Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Зелбораф

Міжнародна назва: Vemurafenib
Виробник: Рош С.п.А., Італія
АТ Код: АТХ L01Х Е15
Клінико-фармакологічна група: Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад

діюча речовина: vemurafenib;

1 таблетка містить вемурафенібу 240 мг у вигляді копреципітату вемурафенібу і гіпромелози ацетату сукцинату (у співвідношенні 3:7);

допоміжні речовини:

кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат; оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид червоний (E 172).

Показання

Монотерапія неоперабельної або метастатичної меланоми, в клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.

Протипоказання

Підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату.

Дозування

Лікування вемурафенібом слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів.

Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження .

Рекомендована доза вемурафенібу становить 960 мг (4 таблетки по 240 мг) двічі на добу; добова доза – 1 920 мг. Вемурафеніб можна приймати разом з їжею або без їжі, але слід уникати приймати послідовно обидві денні дози натщесерце .

Таблетки вемурафенібу слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки вемурафенібу не слід розжовувати або розламувати.

Тривалість лікування

Терапію вемурафенібом рекомендується продовжувати до початку прогресування хвороби або появи неприпустимих ознак токсичності (див. таблиці 1 і 2).

Пропущені дози

Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти пізніше для підтримування режиму дозування двічі на добу, однак інтервал між прийомом пропущеної дози і прийомом наступної дози має становити не менше 4 годин. Не слід приймати обидві дози препарату одночасно.

Блювання

При виникненні блювання після прийому вемурафенібу не слід приймати додаткову дозу препарату Зелбораф, однак лікування слід продовжувати за звичайною схемою.

Корекція дози

Якщо з’явилися побічні реакції або подовжився інтервал QTс, може бути потрібним зниження дози препарату, тимчасове припинення лікування та/або остаточне припинення застосування вемурафенібу (див. таблиці 1 і 2).

Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на добу.

При плоскоклітинній карциномі шкіри змінювати дозу препарату або переривати його прийом не рекомендується.

Таблиця 1. Корекція дози відповідно до ступеня тяжкості побічних реакцій

 

Ступінь тяжкості небажаних явищ (СТС-АЕ)* Рекомендована корекція дози вемурафенібу
Ступінь 1 або 2 (переносимі) Продовжувати лікування у дозі 960 мг двічі на добу.
Ступінь 2 (непереносимі) або 3
Перша поява будь-якого небажаного явища 2 або 3 ступеня Перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Відновити лікування у дозі 720 мг двічі на добу (або у дозі 480 мг двічі на добу, якщо доза вже зменшувалася).
Друга поява будь-якого небажаного явища 2 або 3 ступеня або персистування після тимчасового припинення лікування Перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Відновити лікування у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо доза вже зменшувалася до 480 мг двічі на добу).
Третя поява будь-якого небажаного явища 2 або 3 ступеня або персистування після зниження дози вдруге Припинити прийом препарату назавжди.
Ступінь 4
Перша поява будь-якого небажаного явища 4 ступеня Припинити прийом препарату назавжди або перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Поновити лікування у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо доза вже зменшувалася до 480 мг двічі на добу).
Друга поява будь-якого небажаного явища 4 ступеня або персистування будь-якого небажаного явища 4 ступеня після зниження дози вперше Припинити прийом препарату назавжди.

*Інтенсивність клінічних небажаних явищ за Загальною термінологією критеріїв небажаних явищ версії 4,0 (СТС-АЕ).

Залежне від експозиції подовження інтервалу QT спостерігалося у неконтрольованому, відкритому дослідженні фази ІІ у пацієнтів з метастатичною меланомою, які вже раніше отримували лікування. Корекція подовження інтервалу QT може вимагати спеціальних заходів контролю .

Таблиця 2. Корекція дози відповідно до подовження інтервалу QT

 

Значення QTс Рекомендована корекція дози вемурафенібу
Початкове значення інтервалу QTc > 500 мс Лікування не рекомендується.
Збільшення інтервалу QTc відповідає обом значенням: > 500 мс і зміна на > 60 мс у порівнянні зі значенням до лікування Припинити прийом препарату назавжди.
1-й епізод збільшення інтервалу QTc > 500 мс під час лікування і зміна значення у порівнянні зі значенням до лікування залишається < 60 мс Тимчасово перервати лікування до зменшення інтервалу QTc менше 500 мс. Див. заходи моніторингу у розділі «Особливості застосування». Відновити прийом препарату у дозі 720 мг двічі на добу (або у дозі 480 мг двічі на добу, якщо дозу вже зменшували).
2-й епізод збільшення інтервалу QTc > 500 мс під час лікування і зміна значення у порівнянні зі значенням до лікування залишається < 60 мс Тимчасово перервати лікування до зменшення інтервалу QTc менше 500 мс. Див. заходи моніторингу у розділі «Особливості застосування». Відновити прийом препарату у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо дозу вже зменшували до 480 мг двічі на добу).
3-й епізод збільшення інтервалу QTc > 500 мс під час лікування і зміна значення у порівнянні зі значенням до лікування залишається < 60 мс Припинити прийом препарату назавжди.

Спеціальні рекомендації з дозування

Пацієнти літнього віку: пацієнтам віком ≥ 65 років спеціальна корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок: існують обмежені дані щодо застосування препарату в пацієнтів з нирковою недостатністю. Ризик збільшення експозиції у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не може бути виключено. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю .

Порушення функції печінки: існують обмежені дані щодо застосування препарату в пацієнтів з печінковою недостатністю. Оскільки вемурафеніб виводиться через печінку, в пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищена експозиція, тому слід ретельно спостерігати за такими пацієнтами .

Пацієнти неєвропеоїдної раси: безпеку та ефективність не встановлено. Дані відсутні.

Побічні дії

Найбільш частими побічними реакціями (> 30 %), про які повідомлялося при застосуванні вемурафенібу, є артралгія, слабкість, висипи, реакція фоточутливості, нудота, алопеція і свербіж. Дуже часто повідомлялося про плоскоклітинну карциному шкіри, лікування якої як правило було хірургічним.

Для визначення частоти побічних реакцій у пацієнтів з меланомою за класами систем органів згідно термінології Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA, частотою та ступенем тяжкості використовують такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000).

Побічні реакції на препарат були зареєстровані у 468 пацієнтів у двох клінічних дослідженнях: рандомізоване, відкрите дослідження фази ІІІ за участю дорослих пацієнтів з неоперабельною меланомою або меланомою IV стадії і наявністю мутації BRAF V600 та дослідження з однією групою фази ІІ у пацієнтів з меланомою IV стадії та наявністю мутації BRAF V600, у яких щонайменше один курс попередньої системної терапії був неефективним. Крім того, повідомляють про побічні реакції, які були отримані зі звітів з безпеки усіх клінічних досліджень та постмаркетингових джерел. Нижченаведені побічні реакції найчастіше спостерігали у клінічних дослідженнях фази ІІ і ІІІ. Для оцінки токсичності вемурафенібу використовувалися критерії СТСАЕ Національного інституту раку, версія 4.0 (загальні критерії токсичності). У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості.

Інфекції та інвазії: поширені – фолікуліт.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже поширені – плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, папілома шкіри; поширені – базально-клітинна карцинома, нова первинна меланома+; непоширені – плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації*+; рідко поширені – прогресування існуючої хронічної мієломоноцитарної лейкемії (з мутацією NRAS)#.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: непоширені – нейтропенія.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – зниження апетиту.

Порушення з боку нервової системи: дуже поширені – головний біль, порушення смаку; поширені – параліч 7-ї пари черепно-мозкових нервів, запаморочення; непоширені – периферична невропатія.

Порушення з боку органу зору: поширені – увеїт; непоширені – оклюзія вени сітківки.

Порушення з боку судин: непоширені – васкуліт.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – кашель.

Порушення з боку травної системи: дуже поширені – діарея, блювання, нудота, запор; непоширені – панкреатит#.

Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів: непоширені – пошкодження печінки*#.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – реакція фоточутливості, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік; поширені – синдром долонно-підошовної еритродизестезії, панікуліт (у т. ч. вузлова еритема), фолікулярний кератоз; непоширені – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона; рідко поширені – медикаментозний висип з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром)*#.

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини: дуже поширені – артралгія, міалгія, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль, біль у спині; поширені – артрит.

Загальні розлади: дуже поширені – слабкість, гіпертермія, периферичний набряк, астенія.

Дослідження: дуже поширені – підвищення рівня ГГТ; поширені – підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, зниження маси тіла, подовження інтервалу QT; непоширені – підвищення рівня АСТ.

*явища зі звітів з безпеки всіх досліджень

#явища, отримані під час постмаркетингового застосування.

+причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням лікарського засобу вважають щонайменше можливим

Окремі побічні реакції

Підвищення рівня печінкових ферментів. Наведені зміни рівнів печінкових ферментів спостерігали у клінічному дослідженні фази ІІІ стосуються частини пацієнтів, у яких відбулися зміни від початкового рівня до ступеня 3 або 4: дуже поширені – підвищення рівня ГГТ; поширені – підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну; непоширені – підвищення рівня АСТ.

У III фазі клінічних досліджень спостерігали зміни рівнів печінкових ферментів від початкового до 3 або 4 ступенів тяжкості, де рівень ГГТ підвищувався у 11,5% хворих, рівень лужної фосфотази - у 2,9% хворих та рівень білірубіну - у 1,9% хворих.

Не спостерігалося підвищення рівня АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну до 4 ступеня тяжкості.

Пошкодження печінки

На основі критеріїв медикаментозно-індукованих пошкоджень печінки, розроблених міжнародною експертною робочою групою лікарів та науковців, пошкодження печінки було визначено як один з наступних параметрів патологічних змін лабораторних показників:

  • ; ≥ 5 × верхньої межі норми АЛТ
  • ; ≥ 2 × верхньої межі норми лужної фосфатази (якщо немає іншої причини підвищення

рівню лужної фосфотази)

  • ; ≥ 3 × верхньої межі норми АЛТ з одночасним підвищенням концентрації білірубіну > 2 × верхню межу норми

Плоскоклітинна карцинома шкіри

Частота випадків появи плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф в різних дослідженнях, становила близько 20 %. У більшості випадків після аналізу зразків тканин, виконаного в незалежній центральній дерматологічній лабораторії, утворення були класифіковані як кератоакантома або змішана кератоакантома (52 %). Серед новоутворень, класифікованих як «інші» (43 %), переважали доброякісні ураження шкіри (наприклад, звичайна бородавка, актинічний кератоз, доброякісний кератоз, кіста/доброякісна кіста). Плоскоклітинна карцинома шкіри як правило розвивалася на початковому етапі терапії, медіана часу до першої появи становила 7-8 тижнів. Приблизно у 33 % пацієнтів, у яких була діагностована плоскоклітинна карцинома шкіри, спостерігалися рецидиви карциноми, медіана часу до повторної появи плоскоклітинної карциноми шкіри становила 6 тижнів. В описаних випадках лікування плоскоклітинної карциноми шкіри, як правило, було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без корекції дози .

Плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації

У пацієнтів, залучених у клінічні дослідження застосування вемурафенібу, спостерігали випадки плоскоклітинної карциноми, що не були локалізовані на шкірі. Дії щодо цієї патології описані у розділі «Особливості застосування».

Нова первинна меланома

В клінічних дослідженнях повідомлялося про нову первинну меланому. В описаних випадках лікування було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без необхідності у корекції дози. Слід проводити моніторинг на предмет уражень шкіри .

Реакції гіперчутливості

Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, пов’язані із застосуванням вемурафенібу. Серед серйозних реакцій гіперчутливості спостерігалися синдром Стівенса–Джонсона, генералізований висип, озноб, еритема, гіпотензія. При виникненні тяжких реакцій гіперчутливості лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди .

Реакції з боку шкіри

Про тяжкі реакції з боку шкіри повідомлялося у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, включаючи рідкі випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу в пілотному клінічному дослідженні. При виникненні тяжких реакцій з боку шкіри лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди.

Подовження інтервалу QT

Централізований аналіз параметрів ЕКГ, зареєстрованих у ході відкритого неконтрольованого субдослідження інтервалу QT фази II за участю 132 пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф у дозі 960 мг двічі на добу (NP22657), виявив збільшення коригованого інтервалу QT, що залежало від тривалості прийому препарату. Середнє збільшення коригованого інтервалу QT після першого місяця прийому препарату стабільно становило від 12 до 15 мс, найбільш виражене середнє збільшення коригованого інтервалу QT (15,1 мс; верхня межа 95 % довірчого інтервалу: 17,7 мс) спостерігалося протягом перших 6 місяців терапії (n = 90 пацієнтів). У двох пацієнтів (1,5 %) на фоні застосування препарату абсолютне значення коригованого інтервалу QT становило більше 500 мс (ступінь 3 згідно із Загальними критеріями токсичності небажаних явищ), і лише у одного пацієнта (0,8 %) збільшення коригованого інтервалу QT у порівнянні з початковим значенням становило більше 60 мс .

Пацієнти особливих груп

Пацієнти літнього віку

В дослідженні ІІІ фази 94 (28 %) із 336 пацієнтів із нерезектабельною або метастатичною меланомою, які отримували лікування вемурафенібом, були віком ≥ 65 років. Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) мають вищу імовірність розвитку побічних реакцій, у тому числі плоскоклітинної карциноми шкіри, зниження апетиту і кардіальних розладів.

Гендерна різниця

В ході клінічних досліджень вемурафенібу нижчезазначені побічні реакції 3 ступеня тяжкості реєструвалися частіше у жінок: висип, артралгія і фоточутливість.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після затвердження лікарського засобу є важливим. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Спеціалісти охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Передозування

Специфічного антидоту, який можна було б застосовувати у випадках передозування препаратом Зелбораф, немає. У разі появи побічних реакцій необхідно призначити симптоматичне лікування. Дозолімітувальними токсичними ефектами для вемурафенібу є шкірний висип із свербінням та втомлюваність. В клінічних дослідженнях вемурафенібу випадки передозування не були зареєстровані. У випадку підозри на передозування слід припинити застосування вемурафенібу і призначити підтримуючу терапію.

Лікарська взаємодія

Вплив вемурафенібу на субстрати CYP

Пригнічення CYP1A2 спостерігалося при супутньому застосуванні кофеїну в разовій дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Одночасне застосування вемурафенібу підвищує експозицію кофеїну у плазмі крові в середньому у 2,5 рази (максимально – до 10 разів). Вемурафеніб може збільшувати експозицію у плазмі крові речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP1A2, при цьому слід розглянути питання про корекцію дози.

Індукція CYP3A4 спостерігали при супутньому застосуванні мідазоламу в разовій дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Одночасне застосування вемурафенібу знижує експозицію мідазоламу у плазмі крові в середньому на 32 % (максимально – до 80 %). Вемурафеніб може знижувати експозицію у плазмі крові речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP3A4. Виходячи з цієї взаємодії, ефективність протизаплідних таблеток, що метаболізуються CYP3A4 і застосовуються одночасно з вемурафенібом, може зменшуватися. Слід розглянути питання про корекцію дози субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном .

Спостерігалася слабка індукція CYP2В6 іn vitro при концентрації вемурафенібу 10 мкМ. На сьогодні невідомо, чи вемурафеніб в концентрації 100 мкМ в плазмі крові у пацієнтів у рівноважному стані (приблизно 50 мкг/мл) знижує концентрацію в плазмі крові субстратів CYP2В6, таких як бупропіон, при одночасному застосуванні із вемурафенібом.

При супутньому застосуванні разової дози варфарину після багаторазового прийому вемурафенібу протягом 15 днів у деяких пацієнтів відзначалося зростання експозиції варфарину (в середньому на 20 %) . Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні вемурафенібу з варфарином (CYP2C9) пацієнтам з меланомою.

Вемурафеніб пригнічував CYP2C8 іn vitro. Значення цих даних in vivo невідомо, але неможливо виключити ризик клінічно значущих ефектів при одночасному застосуванні субстратів CYP2C8.

У зв’язку з великим періодом напіввиведення вемурафенібу повна інгібуюча дія вемурафенібу на лікарський засіб при супутньому застосуванні може не спостерігатися до 8 дня лікування вемурафенібом. Після відміни терапії вемурафенібом може бути необхідним період вимивання тривалістю 8 днів з метою уникнення взаємодії під час наступного лікування.

Як показали дослідження іn vitro, вемурафеніб являється субстратом CYP3A4, і тому одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 або індукторів може змінити концентрації вемурафенібу. Сильні інгібітори (наприклад, кларитроміцин, індинавір, нелфінавір) та індуктори (наприклад, рифампін, рифапентин, фенобарбітал) CYP3A4 слід застосовувати з обережністю разом з вемурафенібом.

Вплив вемурафенібу на транспортні системи інших речовин

В дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є інгібітором ефлюксних переносників – Р-gp та BCRP. Клінічне значення цього явища невідоме. Не можна виключити, що вемурафеніб може збільшувати експозицію інших лікарських засобів, транспортування яких здійснюється Р-gp (наприклад, аліскірен, колхіцин, дигоксин, еверолімус, фексофенадин) або BCRP (наприклад, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин).

Багато протипухлинних препаратів є субстратами Р-gp та/або BCRP, тому існує теоретичний ризик взаємодії з вемурафенібом.

На сьогодні невідомий потенційний вплив вемурафенібу на інші транспортери.

Вплив лікарських засобів на вемурафеніб при супутньому застосуванні

Результати досліджень іn vitro свідчать, що метаболізм CYP3A4 і глюкуронізація відповідають за метаболізм вемурафенібу. Екскреція з жовчю є ще одним важливим механізмом виведення вемурафенібу. Немає клінічних даних, які демонстрували б вплив сильних індукторів або інгібіторів CYP3A4 та/або активності транспортного білка на експозицію вемурафенібу. Вемурафеніб слід приймати з обережністю у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, глюкуронізації та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, нефазодоном, атазанавіром).

Одночасне застосування із сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/або CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробоєм) може призвести до недостатньої експозиції вемурафенібу. Тому слід уникати одночасного застосування вемурафенібу з сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/або CYP3A4.

В дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є субстратом ефлюксних переносників – Р-gp та BCRP. Вплив індукторів та інгібіторів Р-gp і BCRP на експозицію вемурафенібу невідомий. Не можна виключити, що на фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати лікарські засоби, які вливають на Р-gp (наприклад, верапаміл, циклоспорин, ритонавір, хінідин, ітраконазол) або BCRP (наприклад, циклоспорин, гефітиніб).

На сьогодні невідомо, чи є вемурафеніб субстратом інших транспортних білків.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії Вемурафеніб є низькомолекулярним пероральним інгібітором ферменту серин-треонін кінази, що кодується геномом BRAF. Мутації в гені BRAF, які характеризуються заміною валіну в позиціях амінокислоти 600, що призводить до конститутивної активації білка BRAF, що може сприяти проліферації клітин у відсутності факторів росту, які в нормі необхідні для проліферації. Доклінічні дані, одержані у біохімічних аналізах, свідчать, що вемурафеніб потенційно інгібує BRAF кінази з активаційним кодом 600 мутацій.

Таблиця 4. Кіназна інгібуюча активність вемурафенібу проти різних BRAF кіназ  

Кіназа Очікувана частота мутацій V600 при меланомі Напівмаксимальна інгібуюча концентрація (ІС 50, нмоль)
BRAFV600E 93,2 % 10
BRAFV600K 5,6 % 7
BRAFV600R 1 % 9
BRAFV600D <0,1 % 7
BRAFV600G <0,1 % 8
BRAFV600M <0,1 % 7
BRAFV600A 0 14
BRAFWT Немає даних 39

Ця інгібуюча дія була підтверджена методом ERK фосфорилювання і клітинним антипроліфераційним методом з використанням наявних ліній меланомних клітин, що експресують V600 мутантний BRAF. Результати клітинного антипроліфераційного тесту свідчать, що інгібуюча концентрація 50 проти V600 мутованих клітинних ліній (V600Е, V600R, V600D і V600К мутовані клітинні лінії) варіювала від 0,016 до 1,131 мкМ, в той час як інгібуюча концентрація 50 проти BRAF диких клітинних ліній становила 12,06 і 14,32 мкМ відповідно. Визначення статусу мутації BRAF Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 в клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження. В клінічних дослідженнях ІІ і ІІІ фази визначення наявності мутації BRAF V600 проводилося методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600). Клінічна ефективність Ефективність препарату Зелбораф вивчалася в ході клінічного дослідження III фази (NO25026) у 336 пацієнтів і в ході клінічного дослідження II фази (NP 22657) у 132 пацієнтів. У всіх пацієнтів була діагностована розповсюджена меланома з мутацією генів BRAF V600 (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600). Пацієнти, які раніше не отримували лікування (N025026) 675 пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою та мутацією BRAF V600, які раніше не отримували лікування, були рандомізовані на лікування препаратом Зелбораф (960 мг двічі на добу щоденно) (n=337) або дакарбазином (1000 мг/м2 в 1-й день кожні 3 тижні) (n=338). Комбінованими первинними точками оцінки ефективності в дослідженні були загальне виживання і виживання без прогресування захворювання. Відзначалися статистично та клінічно значущі поліпшення комбінованої первинної кінцевої точки ефективності за загальним виживанням (p<0,0001) та виживанням без прогресування (p<0,0001) (нестратифікований логранговий критерій). Різниця в показниках виживання без прогресування захворювання виявилася значною і становила 5,3 місяці в групі лікування препаратом Зелбораф у порівнянні з 1,6 місяця в групі лікування дакарбазином; співвідношення ризиків 0,26 (p<0,0001). Встановлена сумарна відповідь на терапію становила 48,4 % у порівнянні з 5,5 % в групах лікування препаратом Зелбораф і дакарбазином відповідно. Пацієнти, які не відповіли як мінімум на одну схему попереднього системного лікування (NP 22657) У неконтрольованому, багатоцентровому, міжнародному дослідженні ІІ фази, проведеному за участю 132 пацієнтів з метастатичною меланомою з мутацією генів BRAF V600, які раніше отримали хоча б один курс системного лікування, первинний кінцевій показник відповіді на терапію дорівнював 53 % (підтверджений відсоток відповіді на терапію оцінював незалежний дослідницький комітет) при середньому періоді спостереження 12,9 місяця. Середня тривалість загального виживання становила 15,9 місяця. Частота досягнення загального виживання через 6 місяців становила 77 %, через 12 місяців – 58 %.

Фармакокінетика

Вемурафеніб належить до ІV класу субстанцій за критеріями системи класифікації лікарських засобів (характеризується низькою розчинністю і проникністю). Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювалися методом некомпартментного аналізу в ході дослідження I фази і дослідження III фази (20 пацієнтів, які отримували препарат в дозі 960 мг два рази на добу протягом 15 днів, і 204 пацієнти, у яких був досягнутий рівноважний стан після прийому препарату протягом 22 днів), а також за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу сукупних даних щодо 458 пацієнтів, серед яких 457 були білої раси. Всмоктування Абсолютна біодоступність таблеток вемурафенібу 240 мг невідома. При прийомі вемурафенібу у дозі 960 мг двічі на добу медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить близько 4 годин. Вемурафеніб демонструє високу індивідуальну варіабельність. У дослідженні фази ІІ AUC0-8год і Cmaх у день 1 становили 22,1 ± 12,7 мкг год/мл та 4,1 ± 2,3 мкг/мл. При багаторазовому прийомі вемурафенібу два рази на добу спостерігається накопичення препарату. За результатами некомпартментного аналізу, після при йому вемурафенібу у дозі 960 мг двічі на добу в день 15-й в день 1-й співвідношення варіювало від 15- до 17-кратного щодо AUC і від 13- до 14-кратного щодо Cmax, при цьому в рівноважному стані AUC0-8год і Cmax становили 380,2 ± 143,6 мкг год/мл і 56,7 ± 21,8 мкг/мл відповідно. Їжа (з високим вмістом жирів) підвищує відносну біодоступність одноразової дози вемурафенібу 960 мг. Середнє геометричне відношення між станом після прийому їжі та натщесерце становило для Cmaх і AUC 2,6 та 4,7 разу відповідно. Середнє Тmaх зростало від 4 до 8 годин при прийомі вемурафенібу одноразово разом з їжею. На сьогодні невідомо, чи впливає їжа на експозицію вемурафенібу у рівноважному стані. Прийом вемурафенібу натщесерце може призводити до значно нижчої експозиції у рівноважному стані, ніж одночасний прийом разом з їжею або через короткий проміжок часу після їжі. Очікується, що випадковий прийом вемурафенібу натщесерце має незначний вплив на експозицію у рівноважному стані через високе накопичення вемурафенібу у рівноважному стані. Дані з безпеки та ефективності, одержані у пілотних дослідженнях за участю пацієнтів, які приймали вемурафеніб разом з їжею або без неї. Різниця в експозиції може спостерігатися у зв’язку з відмінностями у шлунково-кишковому вмісті та об’ємі, рН, моториці і часі проходження, а також складі жовчі. У рівноважному стані середня експозиція вемурафенібу в плазмі крові є стабільною протягом 24-годинного інтервалу, про що свідчить середнє співвідношення 1,13 між концентрацією в плазмі крові до і через 2-4 години після прийому ранкової дози. Після перорального прийому константа швидкості всмоктування у популяції пацієнтів з метастатичною меланомою становить, за розрахунками, 0,19 год-1 (з індивідуальною варіабельністю 101 %). Розподіл Об’єм розподілу вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичною меланомою, становить 91 л (з індивідуальною варіабельністю 64,8 %). Препарат характеризується високим ступенем зв’язування з білками плазми крові людини in vitro (більше 99 %). Метаболізм Відносні кількісні співвідношення вемурафенібу і його метаболітів були вивчені в ході клінічного дослідження балансу мас людини з одноразовою дозою міченого ізотопом 14С вемурафенібу, призначеного перорально. CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм вемурафенібу in vitro. Також у людини були ідентифіковані метаболіти кон’югації (глюкуронідація і глікозилювання). Однак у плазмі крові препарат міститься переважно в незміненому вигляді (95 %). Хоча метаболізм і не призводить до появи релевантних кількостей метаболітів у плазмі крові, важливість метаболізму для екскреції не може бути виключена. Виведення Кліренс вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичною меланомою, становить 29,3 л/день (індивідуальна варіабельність становить 31,9 %). Період напіввиведення вемурафенібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, становить 51,6 години (діапазон між 5-м і 95-м перцентилем становить 29,8-119,5 години). В дослідженні балансу мас людини при пероральному прийомі вемурафенібу в середньому 95 % дози відновлювалося протягом 18 днів. Більшість матеріалу, пов’язаного із вемурафенібом (94 %), відновлювалося з фекаліями і менше (1 %) – з сечею. Виділення з жовчю незміненого препарату може бути важливим шляхом виведення препарату. Однак у зв’язку з невідомою абсолютною біодоступністю, значення виведення через печінку і нирки препарату у незміненому вигляді невідоме. Вемурафеніб є субстратом і інгібітором P-gp in vitro. Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп Пацієнти літнього віку: за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік пацієнтів не має статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу. Гендерні відмінності: в ході популяційного фармакокінетичного аналізу було показано, що кліренс препарату, що спостерігали у чоловіків, був більший на 17 %, а об’єм розподілу – на 48 %, ніж у жінок. Незрозуміло, причиною цьому є стать чи розмір тіла. Однак ця різниця є не настільки великою, щоб коригувати дозу залежно від розміру тіла або статі. Пацієнти із порушеннями функції нирок: в ході популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з метастатичною меланомою, було показано, що ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості не впливає на кліренс вемурафенібу (кліренс креатиніну > 40 мл/хв). Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок . Пацієнти із порушеннями функції печінки: виходячи з доклінічних даних та досліджень мас-балансу, у людини вемурафеніб виводиться переважно через печінку. В популяційному фармакокінетичному аналізі з використанням даних клінічних досліджень пацієнтів з метастатичною меланомою збільшення рівня АСТ і АЛТ і загального білірубіну майже до триразового перевищення верхньої межі норми не впливали на кліренс вемурафенібу. Недостатньо даних для визначення ефекту метаболічної або екскреторної печінкової недостатності на фармакокінетику вемурафенібу . Діти: дослідження фармакокінетичних параметрів вемурафенібу у дітей та підлітків не проводились.

Фізико-хімічні властивості

овальні, двоопуклі, від рожево-білого до оранжево-білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням “VEM” на одному боці.

Особливості застосування

Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 в клітинах пухлини з використанням валідованого методу дослідження. Ефективність і безпека вемурафенібу для пацієнтів з пухлинами, які експресують BRAF V600 не-Е та не-К мутації, точно не встановлені . Вемурафеніб не слід застосовувати пацієнтам із злоякісною меланомою з диким типом BRAF.

Реакції гіперчутливості

На фоні прийому препарату Зелбораф зареєстровано серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції . Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати синдром Стівенса–Джонсона, генералізований висип, еритему і артеріальну гіпотензію. При розвитку серйозних реакцій гіперчутливості прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди.

Дерматологічні реакції

В пілотних клінічних дослідженнях повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, що включали рідкі випадки синдрому Стівенса–Джонсона і токсичного епідермального некролізу. При застосуванні препарату Зелбораф повідомляли про випадки медикаментозного висипу з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром) . Для пацієнтів, які перенесли тяжку дерматологічну реакцію, лікування вемурафенібом слід припинити назавжди.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT, пропорційне тривалості застосування препарату, спостерігалося в ході неконтрольованого, відкритого дослідження інтервалу QT ІІ фази, в якому брали участь раніше ліковані пацієнти з метастатичною меланомою . Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу «пірует». Лікування вемурафенібом не рекомендується пацієнтам з некоригованими порушеннями електролітного балансу (у тому числі магнію) і синдромом подовження інтервалу QT, а також пацієнтам, які приймають лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT.

Перед початком прийому препарату, через місяць лікування вемурафенібом і після кожної зміни його дози необхідно робити ЕКГ і дослідження електролітного балансу (у т. ч. магнію). В подальшому реєстрацію ЕКГ і визначення вмісту електролітів необхідно повторювати пацієнтам (зокрема з помірним та тяжким порушенням функції печінки) щомісячно протягом перших 3 місяців, а далі через кожні 3 місяці або частіше при наявності клінічних показань. Якщо коригований інтервал QT становить більше 500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування коригований інтервал QT становить більше 500 мс, слід тимчасово перервати лікування препаратом Зелбораф, усунути електролітні порушення (у тому числі балансу магнію) і досягнути корекції кардіальних факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, застійна серцева недостатність, брадіаритмії). Не слід повторно ініціювати лікування до тих пір, поки інтервал QT не буде менше 500 мс, і повторне лікування слід починати зі зменшеної дози, як описано в таблиці 2. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення коригованого інтервалу QT становить більше 500 мс і відрізняється від початкового значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більше ніж на 60 мс, прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди.

Офтальмологічні реакції

Повідомлялося про серйозні офтальмологічні реакції, у тому числі увеїт, ірит і оклюзію вени сітківки. Слід здійснювати рутинне спостереження пацієнтів на предмет появи офтальмологічних реакцій.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, описано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома . Всім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату та повторювати обстеження під час лікування. При виникненні будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно видалити хірургічним шляхом, направити пацієнта до дерматолога і провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. Контроль стану шкіри пацієнта необхідно проводити щомісяця протягом захворювання та до 6 місяців після лікування плоскоклітинної карциноми шкіри. При виникненні плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендовано продовжувати лікування без корекції дози. Контроль за станом шкіри пацієнта має продовжуватися протягом 6 місяців після припинення прийому препарату Зелбораф або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про те, що при виникненні будь-яких змін на шкірі необхідно повідомити про це лікарю.

Плоскоклітинна карцинома іншої локалізації

В клінічних дослідженнях застосування вемурафенібу пацієнтам з меланомою не були зареєстровані випадки нешкірної плоскоклітинної карциноми. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови і шиї (як мінімум візуальний огляд слизової оболонки порожнини рота і пальпація лімфатичних вузлів) і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати комп’ютерну томографію органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців.

Огляд анальної зони і органів тазу (у жінок) рекомендується до і в кінці лікування вемурафенібом або у разі клінічних показань до проведення обстеження.

Після припинення прийому препарату Зелбораф обстеження з метою виявлення нешкірних плоскоклітинних карцином необхідно проводити протягом до 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід корегувати відповідно стандартів клінічної практики.

Первинна меланома, що виникла знову

В клінічних дослідженнях повідомлялося про первинні меланоми, що виникли знову. Ці випадки лікували хірургічним видаленням, і пацієнти продовжували лікування без корекції дози. Моніторинг патологічних змін шкіри проводять, як це описано вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.

Інші злоякісні новоутворення

Через свій механізм дії вемурафеніб може спричинити прогресування раку, пов’язаного з мутаціями гена RAS . Необхідно ретельно зважити переваги та ризики, перш ніж призначати вемурафеніб пацієнтам з раком, пов’язаним з мутацією гена RAS, у тому числі в анамнезі.

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту у осіб, що проходили терапію вемурафенібом. Нез’ясовний біль у животі необхідно негайно досліджувати (включаючи, вимірювання рівнів сироваткової амілази та ліпази). Необхідно ретельно контролювати пацієнтів після приступу панкреатиту перед повторним початком терапії вемурафенібом.

Пошкодження печінки

На фоні прийому препарату Зелбораф повідомляли про пошкодження печінки, включаючи випадки тяжкого пошкодження печінки . Перед початком прийому препарату необхідно оцінити рівень печінкових ферментів (трансаміназ і лужної фосфатази) і білірубіну, а під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісячно або частіше, якщо є клінічні показання. При виявленні патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату .

Печінкова недостатність

Корекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з печінковою недостатністю. Пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості у зв’язку з метастазами в печінку без гіпербілірубінемії слід контролювати згідно із загальними рекомендаціями. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня експозиція препарату може зростати . У зв’язку з цим рекомендується ретельний контроль, особливо через кілька перших тижнів лікування, оскільки може спостерігатися кумуляція протягом кількох тижнів. Крім того, рекомендується моніторинг ЕКГ щомісяця протягом трьох перших місяців.

Ниркова недостатність

Корекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня . Вемурафеніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, при цьому ретельно стежити за їхнім станом.

Фоточутливість

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф у ході клінічних досліджень, були зареєстровані реакції фоточутливості різного ступеня тяжкості . Всім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф слід уникати перебування на сонці. При перебуванні на відкритому повітрі під час прийому препарату пацієнтам слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисні засоби з УФА/УФВ фільтрами і бальзам для губ (сонцезахисний фактор ≥ 30) для захисту від сонячних опіків.

При реакціях фоточутливості 2 ступеня (непереносимість) і вище рекомендується змінити дозу препарату .

Вплив вемурафенібу на інші лікарські засоби

Вемурафеніб може збільшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2, і зменшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A4, включаючи пероральні контрацептиви. До початку одночасного застосування із вемурафенібом слід розглянути питання про корекцію дози лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2 і CYP3A4, залежно від їх терапевтичного вікна .

Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення, якщо вемурафеніб застосовується одночасно з варфарином.

Вплив інших лікарських засобів на вемурафеніб

На фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати лікарські засоби, які інгібують або впливають на Р-gp (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин) .

Якщо можливо, слід уникати одночасного застосування сильних індукторів Р-gp, глюкуронізації, CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій) . Слід розглянути питання про призначення альтернативного лікування з менш вираженим індукційним потенціалом для збереження ефективності вемурафенібу.

Одночасне застосування з іпілімумабом

У дослідженні фази І повідомляли про безсимптомне підвищення рівня трансаміназ (АЛТ/АСТ > 5 × верхньої межі норми) та білірубіну (загальний білірубін > 3 × верхньої межі норми ) 3-го ступеня при одночасному застосуванні іпілімумабу (3 мг/кг) та вемурафенібу (960 мг двічі на добу або 720 мг двічі на добу). На основі цих попередніх даних одночасне застосування іпілімумабу та вемурфенібу не рекомендується.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування та протягом щонайменше 6 місяців після лікування.

Вемурафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів .

Немає даних щодо застосування вемурафенібу вагітним жінкам.

В ході доклінічних досліджень ознак тератогенності препарату Зелбораф для ембріонів/плодів щурів не виявлено. В дослідженнях на тваринах було виявлено, що вемурафеніб проникає через плаценту. Препарат Зелбораф слід призначати вагітним жінкам, тільки якщо можлива користь для матері перевищує ризик для плода.

Невідомо, чи проникає вемурафеніб у грудне молоко. При застосуванні препарату під час годування груддю не можна виключити ризик несприятливого впливу на новонародженого/немовля. Рішення про припинення годування груддю або припинення прийому препарату Зелбораф має основуватися на результатах оцінки користі від годування груддю для дитини і користі від прийому препарату для матері.

Спеціальні дослідження вемурафенібу щодо впливу на фертильність не проводилися на тваринах. Однак в дослідженнях токсичності багаторазових доз у щурів та собак не були виявлені гістопатологічні зміни в репродуктивних органах.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з машинами і складними механізмами не проводилися. Пацієнтів слід проінформувати про можливість виникнення слабкості або проблем із зором, що можуть обумовити необхідність відмови від керування автотранспортом.

Використання препарату дітьми

Безпека та ефективність вемурафенібу для дітей та підлітків (< 18 років) не досліджувались.

Упаковка

8 таблеток у блістері, 7 блістерів у картонній упаковці.

Категория видачі

За рецептом

Умови та терміни зберігання

3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 оС в оригінальній упаковці в захищеному від вологи місці.