Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Тенохоп-Е

Міжнародна назва: Tenofovir disoproxil and emtricitabine
Виробник: МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.
АТ Код: АТС J05A R03
Клінико-фармакологічна група: Противірусні лікарські засоби для лікування ВІЛ-інфекцій, комбінації.

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад

діючі речовини: 1 таблетка містить тенофовіру дизопроксилу фумарату 300мг, емтрицитабіну 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry II Blue 30 K505002: лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), триацетин, індигокармін (Е 132).

Показання

Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1 інфікованих дорослих (віком від 18 років).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин чи до будь-якої з допоміжних речовин.

Дозування

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Рекомендована доза препарату становить 1 таблетку, які приймають перорально 1 раз на добу. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату з їжею. Навіть легка їжа покращує всмоктування тенофовіру з комбінованої таблетки .

Пацієнти літнього віку. Немає доступних даних, на основі яких можна давати рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком понад 65 років. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози для дорослих, якщо тільки відсутні докази ниркової недостатності.

Ниркові порушення. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і експозиція до емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів з порушеннях функції нирок. Існують обмежені дані стосовно безпеки та ефективності препарату у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 50 мл/хв), а дані з безпеки при незначній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ще не оцінено. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю можна застосовувати препарат, тільки якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає потенційні ризики. Для пацієнтів з нирковою недостатністю може стати необхідним ретельне спостереження за функцією нирок . Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30 та 49 мл/хв рекомендується коригування інтервалу між прийомами препарату. Це коригування дозування не було підтверджено клінічно, тому цих пацієнтів слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією .

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50‑80 мл/хв). Приймати по 1 таблетці 1 раз на добу .

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30‑49 мл/хв). Рекомендується прийом препарату кожні 48 годин .

Тяжкі ниркові порушення (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Препарат не рекомендується для пацієнтів з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози.

Печінкові порушення. Коригування дози не потрібне. Якщо прийом препарату припиняється у пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та вірусним гепатитом типу B (HBV), слід проводити ретельний моніторинг сттану таких пацієнтів для виявлення ознак загострення гепатиту .

Спосіб застосування

Якщо пацієнти мають труднощі з ковтанням, таблетку можна подрібнити приблизно в 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу прийняти.

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належного прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат із їжею та продовжити дотримуватись звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, необхідно продовжити прийом препарату у звичайному режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще 1 таблетку немає потреби.

Побічні дії

Емтрицитабін

З боку системи крові: нейтропенія, анемія.

З боку імунної системи: алергічні реакції.

Метаболічні порушення: гіперглікемія, гіпертригліцеридемія.

З боку психіки: безсоння, аномальні сновидіння.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку травного тракту: діарея, нудота, підвищений рівень амілази, включаючи підвищений рівень амілази підшлункової залози, підвищений рівень ліпази сироватки, блювання, біль у животі, диспепсія.

З боку гепатобіліарної системи: підвищений рівень аспартату амінотрансферази (АСТ) та/або підвищений рівень аланіну амінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини: везикулобульозне висипання, гнійничкові висипання, макулопапульозні висипання, висипання, свербіж, кропив’янка, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація), ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м’язової системи: підвищений рівень креатинкіназа.

Загальні порушення: біль, астенія.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Метаболічні порушення: гіпофосфатемія, гіпокаліємія, лактат-ацидоз.

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль.

З боку травного тракту: біль у животі, здуття живота, метеоризм, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищений рівень трансаміназ, жирова дегенерація печінки, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини: висипання, ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м’язової системи: гострий некроз скелетних м’язів, м’язова слабкість, остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів), міопатія.

З боку сечовидільної системи: підвищений рівень креатиніну, протеїнурія, ниркова недостатність (гостра та хронічна), гострий некроз канальців, проксимальна ниркова тубулопатія, включаючи синдром Фанконі, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит), нефрогенний нецукровий діабет.

Загальні порушення: астенія.

Несприятливі реакції, зазначені вище, можуть спостерігатися внаслідок проксимальної ниркової тубулопатії: остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Якщо проксимальної ниркової тубулопатії немає, то ці явища не вважаються причинно пов’язаними з лікуванням тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Окрім цього, якщо емтрицитабін застосовувався пацієнтам дитячого віку, частою була анемія та зміна кольору шкіри (підвищена пігментація).

Опис вибраних побічних реакцій

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/вірусу гепатиту типу B або типу C.

Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/вірусом гепатиту типу B або ВІЛ/ вірусом гепатиту типу С, був аналогічним з тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції. Проте в цій популяції пацієнтів підвищення рівня аспартаттрансамінази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) спостерігалися більш часто, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні порушення.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія .

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жирів в організмі у ВІЛ-пацієнтів (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці (бичачий горб) .

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy – CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени .

Остеонекроз.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику – розвинене ВІЛ-захворювання або тривалий вплив комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Частота виникнення зазначеного явища невідома .

Ниркова недостатність.

Оскільки препарат може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок .

Взаємодія з дидоназином.

Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення на 40-60 % дії, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином . Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактат-ацидозом, іноді з летальним наслідком.

Лактат-ацидоз та гепатомегалія тяжкої форми з жировою дегенераією.

Про лактат-ацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Лікування аналогами нуклеозидів потрібно припинити у випадку симптоматичної гепатомегалії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази .

Пацієнти літнього віку.

Дія препарату не вивчалася у пацієнтів віком понад 65 років. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час лікування препаратом пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності .

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають препарат .

Загострення гепатиту після припинення лікування.

Після припинення лікування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з поєднаною інфекцією HBV виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту .

Передозування

Якщо сталося передозування, за пацієнтом потрібно спостерігати для виявлення ознак токсичності , у разі необхідності слід застосовувати стандартне підтримувальне лікування.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру можуть бути виведені за допомогою гемодіалізу. Не відомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Лікарська взаємодія

Оскільки препарат містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що були визначені з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з Тенохоп-Е. Дослідження взаємодії були проведені тільки за участю дорослих.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат приймалися разом, порівняно із введенням кожного лікарського препарату окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що імовірність взаємодій, опосередкованих CYP450, за участі емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами є низькою.

Одночасне застосування не рекомендується: Через схожість з емтрицитабіном, Тенохоп-Е не слід приймати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як ламівудин .

Як фіксовану комбінацію, препарат не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять будь-який з компонентів, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Препарат не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування препарату та диданозину не рекомендується .

Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір у першу чергу виводяться нирками, одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Застосування препарату слід уникати з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів, наприклад з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 .

Інші взаємодії.

Взаємодії між компонентами препарату, інгібіторами протеази та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔», двічі на добу – «b.i.d.», 1 раз на добу – «q.d.»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.

Таблиця 1

Взаємодії між компонентами Тенохопу-Е та іншими лікарськими препаратами

 

Лікарський препарат за напрямками лікування Впливи на зміну середньої процентної концентрації діючої речовини в AUC, Cmax, Cmin з 90% довірчими інтервалами, якщо такі є (механізм) Рекомендація стосовно одночасного застосування з Тенохопом-Е (емтрицитабін 200 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг)
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антиретровірусні
Інгібітори протеази
Атазанавір / Ритонавір / Тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) Атазанавір: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 до ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10) Тенофовір: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція до тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок .
Атазанавір / Ритонавір / Емтрицитабін Взаємодія не досліджена.
Дарунавір / Ритонавір / Тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг q.d. / 100 мг q.d. / 300 мг q.d.) Дарунавір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція до тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок .
Дарунавір / Ритонавір / Емтрицитабін Взаємодія не досліджена.
Лопінавір / Ритонавір / Тенофовіру дизопроксилу фумарат (400 мг q.d. / 100 мг q.d. / 300 мг q.d.) Лопінавір / Ритонавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 32% (↑ 25 до ↑ 38) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 до ↑ 66) Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція до тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок .
Лопінавір / Ритонавір / Емтрицитабін Взаємодія не досліджена.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)
Диданозин / Тенофовіру дизопроксилу фумарат Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином небажаних реакцій . Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактат-ацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату і диданозину з дозуванням 400 мг в день було пов’язане із значним зниженням числа лімфоцитів CD4, можливо, пов’язане із збільшенням внутрішньоклітинної взаємодії фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшена доза 250 мг диданозину, одночасно застосованого з терапією тенофовіру дизопроксилу фумарату була пов’язана з повідомленнями про високі темпи вірусологічної неефективності протягом декількох контрольованих комбінацій для лікування ВІЛ-1-інфекції. Одночасне застосування Тенохопу-Е та диданозину не рекомендується .
Диданозин / Емтрицитабін Взаємодія не досліджена.

Дослідження, проведені з іншими лікарськими препаратами.

Емтрицитабін. In vitro емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з таких лізоформ CYP450 людини: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.

Клінічно значущі взаємодії відсутні, якщо емтрицитабін застосовується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Одночасне застосування ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру), метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/ етинілестрадіолу з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Тенохоп-Е. Одночасне застосування такроліму з препаратом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Емтрицитабін – це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють активність, що є специфічною до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B. Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабін трифосфату та тенофовір дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фософрилюватися при поєднанні у клітинах. Емтрицитабін трифосфат та тенофовір дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК ланцюга. Як емтрицитабін, так і тенофовір дифосфат є слабким інгібітором полімерази ДНК ссавців, і немає свідчень їх мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo. Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали під час комбінованих досліджень з інгібіторами протеази та з нуклеозидними і ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ. Резистентність. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком M184V/I мутацій при емтрицитабіні або K65R мутації з тенофовіром. Не було виявлено інших шляхів резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру, зальцитабіну та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводить до зменшеної чутливості до цих засобів та до ламівудину, емтрицибіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, які мають мутацію K65R, слід уникати тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ВІЛ-1, у яких було виявлено три або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations – TAMs), що включали мутацію зворотної транскриптази M41L або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального прийому емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктуються, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється на тенофовір. Максимальні концентрації емтрицитабіну та тенофовіру спостерігаються в сироватці крові у межах від 0,5 до 3 годин після введення натще. Прийом препарату з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру та збільшення значення AUC та Cmax тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату з їжею. Розподіл. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір розподіляються по всьому організму. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Зв’язування тенофовіру in vitro з білком плазми або з білком сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно, в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл. Біотрансформація. Метаболізм емтрицитабіну є обмеженим. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолової частини з утворенням 3'‑сульфоксид діастереомерів (приблизно 9 % від дози) та кон’югації з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'‑O‑глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ані емтрицитабін, ані тенофовір не інгібували in vitro метаболізм препарату, що опосередковувався будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини, що беруть участь у біотрансформації препарату. Також емтрицитабін не інгібував уридин‑5'‑дифосфоглукуроніл трансферазу - фермент, що відповідає за глюкуронідацію. Виведення. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками при повному визначенні досягнутої дози в сечі (приблизно 86 %) та фекаліях (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну визначалося в сечі як три метаболіти. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками, як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80 % дози виводиться в незміненому стані з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено в приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального введення період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12-18 годин.

Вік. Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводилися. Стать. Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна. Етнічне походження. Немає клінічно важливої фармакокінетичної різниці для емтрицитабіну в зв’язку з етнічною групою. Фармакокінетика тенофовіру не була спеціально вивчена в різних етнічних групах. Діти. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих. Дослідження фармакокінетики тенофовіру у дітей та підлітків (до 18 років) не проводилися. Ниркова недостатність. Існують обмежені дані з фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів з порушеною функцією нирок після одночасного введення окремих препаратів або у складі комбінації. Параметри фармакокінетики головним чином визначалися після введення одноразових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг не інфікованим ВІЛ-пацієнтам з різними ступенями ниркових порушень. Ступінь ниркових порушень визначалася відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення при CrCl = 50‑79 мл/хв; помірні порушення при CrCl = 30-49 мл/хв та тяжкі порушення при CrCl = 10-29 мл/хв). Середня (% CV – коефіцієнт кореляції) експозиція до емтрицитабіну збільшувалася від 12 (25 %) мкг•год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 (6 %) мкг•год/мл, 25 (23 %) мкг•год/мл та 34 (6 %) мкг•год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно. Середня (% CV) експозиція до тенофовіру збільшувалася від 2185 (12 %) мкг•год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064 (30 %) мкг•год/мл, 6009 (42 %) мкг•год/мл та 15 985 (45 %) мкг•год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно. Очікується, що збільшений інтервал дозування препарату у пацієнтів з помірними нирковими порушеннями призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до більших пікових концентрацій у плазмі крові та більш низьких рівнів Cmin. Клінічні наслідки цього невідомі. У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (end‑stage renal disease – ESRD), які потребують гемодіалізу, експозиція до препарату значно збільшувалася протягом 72 годин до 53 (19 %) мкг•год/мл емтрицитабіну та протягом 48 годин до 42 857 (29 %) нг•год/мл тенофовіру. Рекомендується змінити інтервал між прийомами препарату пацієнтам з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв. Препарат не прийнятний для пацієнтів з CrCl < 30 мл/хв або для тих, хто перебуває на гемодіалізі. . Печінкова недостатність. Фармакокінетика препарату у пацієнтів з печінковою недостатнісю не досліджувалася. Проте. малоймовірно, щоб була необхідність у коригуванні дози препарату для пацієнтів з печінковою недостатністю. Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різними ступенями печінкової недостатності. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у здорових осіб та ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Одноразова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася не інфікованим ВІЛ-пацієнтам з різними ступенями порушень функції печінки, що визначалися відповідно до класифікації Child‑Pugh‑Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що у цих пацієнтів немає потреби в коригуванні дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0‑∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл і 2050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно в осіб без печінкових порушень порівняно з 289 (46,0 %) нг/мл та 2310 (43,5 %) нг·год/мл у пацієнтів з помірними печінковими порушеннями та 305 (24,8 %) нг/мл та 2 740 (44,0 %) нг·год/мл у пацієнтів з тяжкими печінковими порушеннями.

Фізико-хімічні властивості

двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-синього кольору, капсулоподібної форми, з написом «L 24» з одного боку, та гладенькі з іншого.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Дослідження впливу препарату на здатність керування автомобілем або роботу з іншими механізмами не проводилися. Проте пацієнти мають бути проінформовані, що під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом повідомлялося про запаморочення.

Особливості застосування

Тенохоп-Е не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин . Препарат не слід призначати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину.

Не рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактат-ацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування 250 мг диданозину, що вводиться разом з терапією тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях.

Потрійна нуклеозидна терапія.

Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу. Існує близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих двох речовин. Тому такі ж проблеми можуть спостерігатися, якщо Тенохоп-Е застосовують з третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують Тенохоп-Е або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.

Передача ВІЛ.

Пацієнтів потрібно інформувати про відсутність доказів того, що антиретровірусне лікування, у тому числі препаратом Тенохоп-Е, запобігає ризику передачі ВІЛ іншим особам шляхом статевого контакту або через кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Ниркові порушення.

Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці .

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну у всіх пацієнтів до початку лікування препаратом та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) кожні чотири тижні протягом першого року, а потім кожні три місяці. Стосовно пацієнтів з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали ниркові явища під час отримання адефовіру дипівоксилу, слід розглянути необхідність проведення більш частого контролю функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), включаючи пацієнтів на гемодіалізі.

Безпека застосування тенофовіру для нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Дані обмежених клінічних досліджень вказують на те, що подовжені інтервали між прийомами не є оптимальними і можуть призводити до підвищеної токсичності і, можливо, невідповідної реакції. Більш того, в невеликому клінічному дослідженні підгрупа пацієнтів з кліренсом креатиніну між 50 та 60 мл/хв, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат в комбінації з емтрицитабіном кожні 24 години, мали в 2-4 рази вищу експозицію до тенофовіру та зазнавали погіршення функції нирок . Тому, потрібна ретельна оцінка співвідношення користі-ризику, якщо препарат застосовується пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, та ретельний контроль функції нирок. Окрім цього, слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією на лікування у пацієнтів, які отримують препарат з подовженими інтервалами між прийомами. Застосування препарату Тенохоп-Е не рекомендується пацієнтам з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози .

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує препарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом одного тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі . Потрібно також розглянути необхідність припинення лікування препаратом пацієнтів із кліренсом креатиніну, зменшеним до < 50 мл/хв, або із рівнем фосфату в сироватці крові, зменшеним до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування Тенохоп-Е з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів . Якщо одночасного застосування препарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Пацієнти із мутаціями штаму ВІЛ-1. Слід уникати застосування препарату пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, із штамами ВІЛ-1, що мають мутацію K65R .

Вплив на кістки.

У ході дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та іфавіренцом у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали незначне зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. Зменшення мінеральної щільності кісток хребта та зміни біомаркерів кістки порівняно з вихідними значеннями були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат до 144 тижнів. Зменшення мінеральної щільності кістки стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігалося підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кістки від норми.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією . Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C.

Пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, зазнають підвищеного ризику тяжких та потенційно летальних несприятливих реакцій з боку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних рекомендацій з лікування ВІЛ стосовно оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типу B (HBV).

У випадку супутньої антивірусної терапії у зв’язку із гепатитом B або C необхідно також звертатися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Безпека та ефективність препарату не була встановлена стосовно лікування хронічного інфікування HBV. У фармакодинамічних дослідженнях емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти HBV . Обмежений клінічний досвід вказує на те, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат виявляють активність проти HBV при застосуванні у антиретровірусній комбінованій терапії для контролю ВІЛ-інфекції.

Припинення лікування препаратом пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом Тенохопу-Е, має бути встановлене пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки.

Безпечність та ефективність препарату не були встановлені у пацієнтів із значними порушеннями функції печінки, що існували раніше. Фармакокінетика препарату у пацієнтів з печінковими порушеннями не досліджувалася. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, для цих пацієнтів немає потреби коригувати дозу. Зважаючи на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну, уявляється малоймовірним, що пацієнти з печінковим порушення будуть потребувати коригування дози препарату .

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, то стосовно таких пацієнтів слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Лактат-ацидоз.

Про лактат-ацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку системи травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні симптоми (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактат-ацидоз має високу летальність і може бути пов’язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лактат-ацидоз спостерігається після кількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити у випадку симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережним при застосуванні аналогів нуклеозиду будь-якому пацієнту (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки та жирової дегенерації печінки (включаючи певні лікарські засоби та алкоголь). Лікування пацієнтів, що мають супутнє інфікування гепатитом C, альфа-інтерфероном та рибавірином, може становити особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід ретельно спостерігати.

Ліподистрофія.

У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Наслідки цих явищ на теперішній час невідомі. Знання про механізми неповні. Було висунуто гіпотезу про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом і інгібіторами протеази та ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії був пов’язаний з окремими факторами, такими як літній вік, і з пов’язаними з препаратом факторами, такими як більша тривалість антиретровірусного лікування, та з пов’язанимими з цим порушеннями метаболізму. Клінічне дослідження має включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід звернути увагу на показники ліпідів сироватки крові натще та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів .

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозиду, отже ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте результати 144‑тижневих клінічних досліджень за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, вказують на те, що ризик ліподистрофії у разі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату був меншим, ніж при прийомі ставудину, якщо він застосовувався разом з ламівудином та ефавіренцом.

Порушення мітохондріальної функції.

Було показано in vitro та in vivo, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду в утробі, навіть ВІЛ-негативні діти, мають пройти подальше клінічне та лабораторне обстеження для виявлення можливого порушення мітохондріальної функції у випадку відповідних ознак або симптомів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації використовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy – CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може спричинити серйозні клінічні стани або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний реніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та, у разі необхідності, призначати лікування.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту B може виникнути загострення гепатиту, пов’язане з синдромом імунної реактивації після початку антиретровірусної терапії.

Остеонекроз.

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), про випадки остеонекрозу найчастіше спостерігалися у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку.

Дія препарату у пацієнтів віком понад 65 років не вивчалася. Пацієнти літнього віку частіше мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів літнього віку препаратом.

Тенохоп-Е містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати цей препарат.

Використання препарату дітьми

Не рекомендується застосовувати Тенохоп-Е пацієнтам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування препарату не встановлені для цієї вікової групи.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Вагітність.

Невелика кількість даних про вагітних (300-1000 наслідків вагітності) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Тому застосування препарату у період вагітності можливе тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені в молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки дії емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому препарат не слід застосовувати у період годування груддю.

Як правило, рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю своїх дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Упаковка

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категория видачі

за рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 оС, в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.


Отзывы