Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Телзир

Міжнародна назва: Fosamprenavir
Виробник: ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада/
АТ Код: АТХ J05АЕ07
Клінико-фармакологічна група: Противірусні препарати для системного застосування. Інгібітори протеази.
Форма випуску: Суспензія оральна

Склад

діюча речовина: фосампренавір;

1 мл суспензії містить фосампренавіру 50 мг (у формі фосампренавіру кальцію);

допоміжні речовини: гіпромелоза, цукралоза, пропіленгліколь, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), полісорбат 80, кальцію хлориду дигідрат, ароматизатор виноградний штучний, ароматизатор м’ятний натуральний, вода очищена.

Показання

Лікування ВІЛ-1-інфекції (разом з низькими дозами ритонавіру у складі комбінованої терапії).

Протипоказання

Гіперчутливість до фосампренавіру, ампренавіру, ритонавіру або до будь-якого іншого компонента, що входить до складу препаратів на основі фосампренавіру та ритонавіру.

Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами цитохрому Р450 ЗА4 (CYP3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити конкурентну інгібіцію метаболізму цих препаратів і створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцеві аритмії (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), артеріальні гіпотензії (при застосуванні, наприклад, альфа-блокатора альфузозину), тривала седативна дія або пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам, кветіапін), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін). Іншими субстратами цитохрому Р450 ЗА4 (CYP3A4) є бепридил, хінідин та терфенадин .

Дозування

Телзір слід призначати тільки разом з низькими дозами ритонавіру, який покращує фармакокінетику ампренавіру, або в комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами. Перед початком лікування Телзіром необхідно обов’язково прочитати інструкцію з медичного застосування лікарського засобу на основі ритонавіру.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфікованих хворих.

Фосампренавір є неактивною лікарською формою ампренавіру, і його не можна призначати одночасно з іншими препаратами, що містять ампренавір.

Усіх пацієнтів потрібно попередити про необхідність неухильного дотримання всіх рекомендацій лікаря стосовно режиму терапії.

Застосування Телзіру 1 раз на добу разом з ритонавіром не рекомендується для лікування хворих, які вже лікувалися інгібіторами протеаз.

Не слід перевищувати рекомендовані дози Телзіру з ритонавіром, що наведені нижче . Рекомендовані дози Телзіру з ритонавіром наведено нижче.

Усі зазначені режими лікування передбачають комбіноване застосування з іншими антиретровірусними препаратами.

Препарат також випускається у формі таблеток.

Препарат застосовують перорально. Перед застосуванням ретельно збовтати протягом 20 секунд.

Дорослі (хворі, які отримують лікування вперше та хворі, які вже лікувалися інгібіторами протеаз)

Для лікування дорослих пацієнтів суспензію слід приймати без їжі та натще. Див. таблицю 2 щодо рекомендацій дозування у дорослих.

Діти, віком від 6 років

Препарат у формі супензії оральної рекомендується для більш точного дозування при застосуванні препарату дітям, коли доза розраховується на основі маси тіла дитини.

Для лікування дітей суспензію слід приймати разом з їжею для запобігання зміни смаку і допомоги та дотриманню режиму застосування. При блюванні, що трапилось у проміжок часу не більше 30 хвилин після застосування суспензії, приймання суспензії слід повторити. Див. таблицю 2 щодо рекомендацій дозування у дорослих. Немає рекомендацій щодо доз при застосуванні дітям, з масою тіла менше 25 кг.

Таблиця 2.

Рекомендовані дози* для дорослих та дітей.

 

Вік Маса тіла Доза Телзіру (2 рази на добу) Доза ритонавіру (2 рази на добу)
Дорослі (>18 років) Таблетки або суспензія оральна 700 мг (1 таблетка або 14 мл суспензії) Суспензію оральну слід приймати без їжі Капсули або розчин 100 мг
Діти (6-17 років) >39 кг Таблетки або суспензія оральна 700 мг (1 таблетка або 14 мл суспензії) Суспензію оральну слід приймати разом з їжею Капсули або розчин 100 мг
33-38 кг суспензія оральна 18 кг/кг (0,36 мг/кг); максимум 700 мг або 14 мг Суспензію оральну слід приймати разом з їжею Капсули або розчин 100 мг
25-32 кг Суспензія оральна 18 кг/кг (0,36 мл/кг) Суспензію оральну слід приймати разом з їжею Розчин 3 мг/кг
<25 кг Немає рекомендацій щодо дозування
Діти (<6 років) Не рекомендується

*Максимальні дози не перевищують рекомендовані дози для лікування дорослих пацієнтів. Дози таблеток, рекомендовані для дорослих у режимі Телзір з ритонавіром 2 рази на добу, можна застосовувати для лікування дітей, якщо їх маса тіла становить не менше 39 кг і вони можуть ковтати цілі таблетки. Ритонавір, капсули, у дозі 100 мг можна застосовувати для лікування дітей разом з пероральним розчином Телзіру, якщо маса тіла дитини становить принаймні 33 кг, і вона здатна проковтнути цілу капсулу.

Пацієнти літнього віку (віком більше 65 років)

Фармакокінетика Телзіру у цієї групи пацієнтів не вивчалась (див. підрозділ «Фармакокінетика»), тому рекомендацій щодо дозування препарату цій віковій групі немає.

Порушення функцій нирок

Немає потреби у коригуванні дози пацієнтам з порушенням функцій нирок.

Порушення функцій печінки

Для лікування дорослих пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (індекс Чайлда-П’ю 5-6) рекомендована доза складає 700 мг фосампренавіру 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру один раз на добу.

Для лікування дорослих пацієнтів з середнім ступенем порушення функції печінки (індекс Чайлда-П’ю 7-9) рекомендована доза складає 450 мг фосампренавіру 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру один раз на добу. Ці скориговані дози отримані шляхом екстраполяції та не вивчалися в клінічних дослідженнях (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Такі дози фосампренавіру неможливо отримати, застосовуючи таблетовану лікарську форму, тому пацієнтам необхідно призначати фосампренавір у формі пероральної суспензії.

Дорослим пацієнтам з тяжким ступенем порушення функції печінки (індекс Чайлда-П’ю 10-15) фосампренавір слід застосовувати з обережністю та призначати знижену дозу фосампренавіру - 300 мг 2 рази на добу – в комбінації з ритонавіром 100 мг один раз на добу. Таку дозу фосампренавіру неможливо отримати, застосовуючи таблетовану лікарську форму, тому пацієнтам необхідно призначати фосампренавір у формі суспензії оральної.

Загалом, навіть за умови коригування доз препаратів для дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки, у деяких хворих можливе зниження або підвищення очікуваної плазмової концентрації ампренавіру та/або ритонавіру, що пов’язано з високою міжіндивідуальною варіабельністю . Тому перед початком та періодично під час лікування слід проводити відповідне лабораторне визначення функціональних печінкових тестів .

Рекомендації щодо дозування препарату для лікування дітей та підлітків з печінковою недостатністю відсутні, оскільки дослідження в цій віковій групі пацієнтів не проводилися.

Діти.

Препарати на основі фосампренавіру не застосовують для лікування дітей віком до 6 років. Безпека та ефективність застосування фосампренавіру у комбінації з ритонавіром у цій віковій категорії не встановлені.

Побічні дії

Резюме профілю безпеки.

Профіль побічних реакцій був однаковим у всіх відповідних клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів: тих, що раніше не отримували антиретровірусну терапію (APV30002, ESS100732), та тих, що вже приймали інгібітори протеази (в дозуванні 2 рази на добу, APV30003). Висновки базуються на даних 864 пацієнтів, які отримували комбінацію фосампренавіру/ритонавіру в рамках цих трьох досліджень.

Під час лікування комбінацією фосампренавіру/ритонавіру найчастішими (у > 5 % дорослих пацієнтів) побічними реакціями були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, діарея, біль у животі та блювання) та головний біль. Більшість побічних реакцій, пов’язаних з лікуванням Телзіром/ритонавіром, були легкої або помірної тяжкості, виникали на початку лікування й рідко обмежували лікування. Для багатьох із цих реакцій залишається нез’ясованим, чи спричинені вони застосуванням комбінації Телзіру/ритонавіру чи супутніх препаратів для лікування ВІЛ чи вони є наслідком самої хвороби. Також були зафіксовані більш серйозні побічні реакції, такі як тяжкі шкірні висипання та підвищення рівня печінкових трансаміназ (див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій»).

Сумарний перелік побічних реакцій (у вигляді таблиці).

Побічні реакції перелічені за системно-органними класами MedDRA та абсолютною частотою виникнення. Частота визначається за такою шкалою: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) або частота невідома.

Категорії частоти для перелічених нижче реакцій ґрунтуються на даних клінічних досліджень та досвіду післяреєстраційного застосування препаратів.

Більшість перелічених побічних ефектів були зафіксовані під час проведення трьох великих клінічних досліджень за участю дорослих пацієнтів, де небажані реакції щонайменше помірного ступеня тяжкості (ІІ ступеня і вище) виникали мінімум у 1 % пацієнтів і лікарі-дослідники повідомляли про них як про явища, пов’язані із застосуванням досліджуваних лікарських засобів.

Таблиця 2.

Передозування

Антидот Телзіру невідомий. Невідомо, чи може бути ампренавір видалений з організму за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу . У разі передозування пацієнтам слід знаходитися під ретельним медичним наглядом для виявлення ознак токсичності та проведення стандартної підтримуючої терапії за необхідності.

Лікарська взаємодія

При застосуванні комбінації фосампренавіру та ритонавіру профіль метаболічної взаємодії ритонавіру може бути домінуючим, оскільки ритонавір є більш потужним інгібітором CYP3A4. Перед початком терапії Телзіром і ритонавіром слід звернутися до повної інструкції для медичного застосування ритонавіру. Ритонавір також інгібує CYP2D6, але в меншому обсязі, ніж CYP3A4. Ритонавір індукує CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 та глюкуронілтрансферазу. Фосампренавір є менш сильним інгібітором CYP3A4, ніж ритонавір.

Крім того, ампренавір, активний метаболіт фосампренавіру, та ритонавір головним чином метаболізуються CYP3A4 в печінці. Тому всі препарати, що метаболізуються тим же шляхом або впливають на активність CYP3A4, можуть змінювати фармакокінетику ампренавіру та ритонавіру. Аналогічним чином фосампренавір в комбінації з ритонавіром може впливати на фармакокінетику інших діючих речовин, метаболізм яких здійснюється тим же шляхом.

Дослідження медикаментозної взаємодії проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

Додатково слід зазначити, що ампренавір – активний метаболіт фосампренавіру – та ритонавір первинно метаболізуються CYP3A4 в печінці. Тому будь-які лікарські засоби, які або проходять тим же метаболічним шляхом, або змінюють активність CYP3A4, можуть змінювати фармакокінетику інших активних речовин, що проходять тим же метаболічним шляхом.

Взаємодія із залученням CYP3A4. Препарати, що метаболізуються тим же самим шляхом або змінюють активність CYP3A4, можуть змінювати фармакокінетику ампренавіру. Аналогічним чином Телзір у комбінації з ритонавіром може впливати на фармакокінетику інших препаратів, метаболізм яких здійснюється таким же шляхом.

Лікарські засоби, наведені нижче, включають препарати, які є субстратами, інгібіторами або індукторами CYP3A4, що можуть взаємодіяти з Телзіром у комбінації з ритонавіром при їх сумісному застосуванні. Цей перелік не є вичерпним. Інколи клінічна значущість цих потенційних взаємодій невідома і не вивчалася. Тому хворим, які лікуються комбінацією Телзіру/ритонавіру з цими препаратами, слід знаходитися під медичним наглядом для виявлення ознак токсичності, пов’язаних із цими препаратами.

Взаємодія із залученням CYP2D6. Ритонавір є інгібітором CYP2D6. Тому Телзір у комбінації з ритонавіром може збільшувати плазмову концентрацію препаратів, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 .

Якщо інакше не зазначено, дослідження проводили при застосуванні рекомендованої дози фосампренавіру/ритонавіру (700/100 мг 2 рази на добу); взаємодію оцінювали у незмінних умовах, у яких пацієнти отримували препарати від 10 до 21 доби (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Взаємодії препаратів

 

Групи лікарських засобів Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%) (можливий механізм) Рекомендації щодо одночасного застосування
Антиретровірусні лікарські засоби
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу Однократна доза Телзіру/ритонавіру - 1400 мг/200 мг) При збільшенні дози ритонавіру до 300 мг однократно Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії. ампренавір: AUC ¯ 13 % Cmin ¯ 36 % Підтримання рівня ампренавіру у плазмі крові Корекція дози не потрібна.
Невірапін 200 мг 2 рази на добу Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії. Корекція дози не потрібна.
Етравірин (Дослідження проводилося за участю 8 пацієнтів) Ампренавір: AUC ­ 69 % Cmin ­ 77 % Cmax ­ 62 % Етравірин: AUC ↔a Cmin a Cmax a  а Порівняння ґрунтується на даних історичного контролю. Може бути потрібне зменшення дози Телзіру (із застосуванням суспензії для перорального застосування).
Нуклеозидні /нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази
Абакавір Ламівудин Зидовудин Дослідження проводили з ампренавіром. Дослідження взаємодії з комбінацією фосампренавіру/ритонавіру не проводилися. Не очікується клінічно значущої взаємодії Корекція дози не потрібна
Диданозин, таблетки для розжовування Дослідження взаємодії не проводилися. Не очікується клінічно значущої взаємодії Корекція дози або ізольоване призначення не потрібні (див. «Антациди»).
Диданозин, шлунково-резистентні капсули Дослідження взаємодії не проводилися. Не очікується клінічно значущої взаємодії Корекція дози не потрібна
Тенофовір 300 мг 1 раз на добу Не очікується клично значущої взаємодії Корекція дози не потрібна
Інгібітори протеази Відповідно до чинних рекомендацій подвійне застосування інгібіторів протеази загалом не рекомендується.
Лопінавір/ ритонавір 400 мг/100 мг 2 рази на добу Лопінавір/ ритонавір 533 мг/133 мг 2 рази на добу (+Телзір 1400 мг 2 рази на добу) Лопінавір: Cmax­ 30% AUC ­ 37% Cmin ­ 52% Ампренавір: Cmax ¯ 58% AUC ¯ 63% Cmin ¯ 65% Лопінавір: Cmax «* AUC «* Cmin «* * у порівнянні з лопінавіром / ритонавіром 400 мг/100 мг 2 рази на добу Ампренавір: Cmax ¯ 13%* AUC ¯ 26%* Cmin ¯ 42 %* * у порівнянні з фосампренавіром / ритонавіром 700 мг/100 мг 2 рази на добу (Змішана індукція/інгібіція CYP3A4, Pgp індукція) Відповідні дози комбінації стосовно безпеки та ефективності ще не встановлені. Одночасне застосування не рекомендується.
Нелфінавір/ампренавір 750 мг 3 рази на добу ( ампренавір 750 мг або 800 мг 3 рази на добу 2 тижні) Ампренавір: Cmax ¯ 14% Ампренавір: Cmin ­ 189% Рекомендації щодо дозування відсутні.
Індинавір Саквінавір Дослідження взаємодії не проводилися. Рекомендації щодо дозування відсутні.
Атазанавір 300 мг 1 раз на добу Атазанавір: Cmax ¯ 24%* Атазанавір: AUC¯ 22%* Атазанавір: Cmin«*  *порівняно з атазанавіром/ритонавіром 300 мг/ 100 мг 1 раз на добу Атазанавір: Cmax « Атазанавір: AUC « Атазанавір: Cmin « Корекція дози не потрібна.
Інгібітори інтегрази
Ралтегравір 400 мг 2 рази на день Натще Ампренавір: Cmax ¯ 14% (-36%; +15%) AUC ¯ 16% (-36%; +8%) Cmin ¯ 19% (-42%; +13%) Ралтегравір: Cmax ¯ 51% (-75%; -3%) AUC ¯ 55% (-76%; -16%) Cmin ¯ 36 % (-57%; -3%) Режим харчування Ампренавір: Cmax ¯ 25% (-41%; -4%) AUC ¯ 25% (-42%; -3%) Cmin ¯ 33% (-50%; -10%) Ралтегравір: Cmax ¯ 56% (-70%; -34%) AUC ¯ 54% (-66%; -37%) Cmin ¯ 54 % (-74%; -18%) Одночасне застосування не рекомендується. Суттєві зниження експозиції та Cmin спостерігали як у ампренавіру так і у ралтегравіру (особливо у режимі харчування), що може призвести до вірологічної неефективності у пацієнтів.
Долутегравір 50 мг 1 раз на добу Долутегравір: Cmax ¯ 24% AUC ¯ 35% Cτ ¯ 49% Ампренавір: Cmax « AUC « Cmin « Згідно з отриманими клінічними даними щодо взаємозв’язку концентрації та терапевтичної відповіді, коригування доз фосампренавіру та долутегравіру не рекомендується. Цю комбінацію препаратів слід з обережністю застосовувати пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази та під час лікування проводити ретельний моніторинг їх стану.
Антагоністи CCR5-рецептора
Маравірок 300 мг 2 рази на добу Маравірок: AUC12 ­ 2,49 Cmax ­ 1,52 C12 ­ 4,74 Ампренавір: AUC12 ¯ 0,65 Cmax ¯ 0,66 C12 ¯ 0,64 Ритонавір: AUC12 ¯ 0,66 Cmax ¯ 0,61 C12 « 0,86 Одночасне застосування не рекомендується. Спостерігалося суттєве зниження Cmin ампренавіру, що може призвести до вірологічної неефективності у пацієнтів.
Лікарські засоби проти вірусу гепатиту С
Телапревір (фармакокінетичні дані з інструкції для медичного застосування телапревіру) Ампренавір ¯ AUC 0,53 (0,49-0,58) Cmax 0,65 (0,59-0,70) Cmin 0,44 (0,40-0,50) Телапревір ¯ AUC 0,68 (0,63-0,72) Cmax 0,67 (0,63-0,71) Cmin 0,70 (0,64-0,77) Механізм не вивчений. Не рекомендується.
Боцепревір Не вивчали. За результатами з досліджень застосування боцепревіру з іншими інгібіторами протеази ВІЛ можна припустити, що сумісне призначення фосампренавіру/ритонавіру з боцепревіром, найімовірніше, призведе до напівтерапевтичних рівнів фосампренавіру та боцепревіру. Не рекомендується.
АНТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ
Аміодарон Вепридил Квінідин Флекаїнід Пропафенон Аміодарон: очікується ­ Вепридил: очікується ­ Квінідин: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром / ритонавіром) Флекаїнід: очікується ­ Пропафенон: очікується ­ (інгібіція CYP2D6 ритонавіром) Протипоказано . Потенційні серйозні та/або реакції, що загрожують життю, такі як серцева аритмія.
Похідні ерготаміну
Дигідроерготамін Ерготамін Ергоновін Метилергоновір Дигідроерготамін: очікується ­ Ергоновін: очікується ­ Ерготамін: очікується ­ Метилергоновір: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром / ритонавіром) Протипоказано . Ризик серйозних та/або загрозливих для життя станів, таких як гостра токсичність ерготаміну, для якої характерні периферичний вазоспазм та ішемія кінцівок та інших тканин.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО впливають на моторику шлунково-кишкового тракту
Цизаприд Цизаприд: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром/ритонавіром) Протипоказано . Ризик серйозних реакцій та/або реакції, що загрожують життю, таких як серцеві аритмії.
АНТИГІСТАМІНИ (АНТАГОНІСТИ H1 РЕЦЕПТОРА ГІСТАМІНУ)
Астемізол Терфенадин Астемізол: очікується ­ Терфенадин: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром/ритонавіром) Протипоказане . Ризик серйозних та/або загрозливих для життя станів, таких як серцеві аритмії.
НЕЙРОЛЕПТИКИ
Пімозид Пімозид: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром/ритонавіром) Протипоказане . Ризик серйозних та/або загрозливих для життя станів, таких як серцеві аритмії.
АНТИПСИХОТИЧНІ ПРЕПАРАТИ
Кветіапін Очікується зростання концентрації кветіапіну, оскільки Телзір інгібує CYP3A. Одночасне застосування Телзіру та кветіапіну протипоказане тому, що може призвести до підвищення пов’язаної з кветіапіном токсичності. Підвищена концентрація кветіапіну в плазмі крові може спричинити кому.
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Антибактеріальні препарати
Кларитроміцин Дослідження проведено з ампренавіром. Дослідження взаємодії з комбінацією фосампренавіру/ритонавіру не проводилися. Кларитроміцин: очікується помірне ­ (інгібіція CYP3A4) Застосовувати з обережністю. При сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром хворим із нирковою недостатністю слід зменшити дозу кларитроміцину.
Еритроміцин Дослідження взаємодії не проводилися. Еритроміцин: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром/ритонавіром) Застосовувати з обережністю.
антимікобактеріальні препарати
Рифабутин 150 мг через добу Рифабутин: Cmax ¯ 14 %* AUC(0-48) «* 25-О-дезацетилрифабутин: Cmax ­ в 6 разів* 25-О-дезацетилрифабутин: AUC(0-48) ­ в 11 разів* *в порівнянні з рифабутином 300 мг 1 раз на добу При порівнянні з історичними даними концентрація ампренавіру залишилася незміненою. (Змішана індукція/інгібування CYP3A4) Підвищення 25-O-десацетилрифабутину (активного метаболіту) може потенційно призвести до підвищення побічних реакцій, які пов’язані з рифабутином, особливо до увеїту. Рекомендовано на 75 % знизити стандартну дозу рифабутину (наприклад, до 150 мг через добу). Подальше зниження дози може бути необхідним .
Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу (ампренавір без ритонавіру) Дослідження взаємодії з комбінацією фосампренавіру/ритонавіру не проводилися. Ампренавір: Cmin ¯ 92 % AUC ¯ 82% Очікується значне ¯ ампренавіру (інгібіція CYP3A4 рифампіцином) Протипоказано . Зниження AUC ампренавіру може призвести до вірологічної неефективності та розвитку резистентності. Під час спроб нормалізувати знижену експозицію підвищенням дози інших інгібіторів протеази з ритонавіром була відмічена висока частота реакцій з боку печінки.
Протигрибкові препарати
Кетоконазол 200 мг 1 раз на добу протягом 4 діб Ітраконазол Дослідження взаємодії лікарських засобів не проводилися. Кетоконазол: Cmax ­ 25% AUC ­ 2,69 Ампренавір: Cmax « AUC « Cmin « Ітраконазол: ­ очікується (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром/ритонавіром) Не рекомендується призначення високих доз кетоконазолу чи ітраконазолу (> 200 мг/добу).
АНТАЦИДИ, АНТАГОНІСТИ H2 РЕЦЕПТОРів ГІСТАМІНУ та інгібітори протонноЇ помпи
Однократна доза 30 мл суспензії антациду (еквівалент 3,6 г алюмінію гідроксиду та  1,8 г магнію гідроксиду) (Однократна доза Телзіру - 1400 мг) Ранітидин Однократна доза - 300 мг (Однократна доза Телзіру - 1400 мг) Есомепразол 20 мг 1 раз на добу Ампренавір: Cmax ¯ 35% AUC ¯ 18% Cmin (C12h) « Ампренавір: Cmax ¯ 51% AUC ¯ 30% Cmin (C12h) « Ампренавір: Cmax « AUC « Cmin (C12h) « (Підвищення рН шлункового соку) Для антацидів, інгібіторів протонної помпи та антагоністів Н2 рецепторів гістаміну корекція дози не потрібна.
ПРОТИСУДОМНІ
Фенітоїн 300 мг 1 раз на добу Фенітоїн: Cmax ¯ 20% AUC ¯ 22% Cmin ¯ 29% (слабка індукція CYP3A4 фосампренавіром та ритонавіром) Ампренавір: Cmax « AUC ­ 20% Cmin ­ 19% Рекомендовано контролювати концентрацію фенітоїну та підвищувати його дозу за необхідності.
Фенобарбітал Карбамазепін Дослідження взаємодії не проводилися. Ампренавір: очікується ¯ (слабка індукція CYP3A4) Застосувати з обережністю .
Лідокаїн (системне введення) Дослідження взаємодії не проводилися. Лідокаїн: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром та ритонавіром) Одночасне застосування не рекомендоване. Можливі серйозні побічні реакції .
Галофантрин Дослідження взаємодії не проводилися. Галофантрин: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром та ритонавіром) Одночасне застосування не рекомендоване. Можливі серйозні побічні реакції, такі як серцеві аритмії .
 ІНГІБІТОРИ ФДЕ5
Силденафіл Варденафіл Тадалафіл Дослідження взаємодії не проводилися. Інгібітори ФДЕ5: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром та ритонавіром) Сумісне застосування не рекомендоване. Можливе підвищення пов’язаних з інгібіторами ФДЕ5 побічних реакцій, включаючи гіпотензію, порушення зору та пріапізм (див. інструкції для медичного застосування інгібіторів ФДЕ5). Пацієнтів слід попередити щодо вказаних вище можливих побічних реакцій при сумісному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 з Телзіром/ритонавіром . Слід зауважити, що сумісне застосування Телзіру з низькою дозою ритонавіру та силденафілу, який застосовують для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, протипоказано .
ІНГАЛЯЦІЙНІ/НАЗАЛЬНІ СТЕРОЇДИ
Флутиказону пропіонат 50 мкг інтраназально 4 рази на добу протягом 7 діб (Ритонавір100 мг, капсули, 2 рази на добу протягом 7 діб) Флутиказону пропіонат: ­ Природні рівні кортизолу: ¯ 86 %. Ефекти високих рівнів системної експозиції флутиказону на рівні ритонавіру у плазмі крові невідомі. Більші ефекти можна очікувати при вдиханні флутиказону пропіонату. (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром та ритонавіром) Системний кортикостероїдний ефект, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз, спостерігався у пацієнтів, які лікувалися ритонавіром і інгаляційним або інтраназальним флутиказоном пропіонатом. Сумісне застосування не рекомендоване, окрім випадків, коли потенційна користь лікування не буде перевищувати ризик системних ефектів кортикостероїдів . Слід звернути увагу на необхідність зниження дози глюкокортикостероїду та ретельного нагляду за місцевими та системними ефектами, або переходу на глюкокортикостероїд, який не належить до субстратів для CYP3A4 (наприклад беклометазон). У разі відміни глюкокортикостероїдів прогресивне зниження дози слід здійснювати протягом тривалого часу .
АНТАГОНІСТИ АЛЬФА 1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ
Альфузозин Ризик підвищених концентрацій альфузозину, що може призвести до гіпотензії. Механізмом взаємодії є інгібіція CYP3A4 фосампренавіром/ритонавіром. Сумісне застосування Телзіру/ритонавіру з альфузозином протипоказане
РоСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Трава звіробою (Hypericum perforatum) Ампренавір: очікується ¯ (індукція CYP3A4 травою звіробою) Рослинні препарати, що містять траву звіробою, не слід застосовувати з Телзіром . Якщо пацієнт вже знаходиться на лікуванні травою звіробою, слід проводити нагляд за рівнями ампренавіру, ритонавіру та РНК ВІЛ та припинити застосування звіробою. Рівні ампренавіру та ритонавіру можуть підвищуватись при відміні звіробою. Стимулюючий ефект може зберігатися протягом щонайменше 2 тижнів після припинення лікування звіробоєм.
Інгібітори ГМГ‑КОА-редуктази
Ловастатин Симвастатин Дослідження взаємодії не проводилися. Ловастатин: очікується ­ Симвастатин: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром та ритонавіром) Протипоказане Підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоА‑редуктази можуть спричинити міопатію, включаючи рабдоміоліз. Рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин, оскільки їх метаболізм не залежить від CYP 3A4, тому взаємодія з інгібіторами протеази не очікується.
Аторвастатин 10 мг 1 раз на добу протягом 4 діб Аторвастатин: Cmax ­ 184% AUC ­ 153% Cmin ­ 73% Ампренавір: Cmax « AUC « Cmin « (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром та ритонавіром) Слід застосовувати дозу аторвастатину, що не перевищує 20 мг/добу, та ретельно наглядати за проявами токсичності аторвастатину. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, і взаємодія з інгібіторами протеази не очікується. Якщо пацієнтам показано лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, рекомендовано застосування правастатину і флувастатину .
Імуносупресанти
Циклоспорин Рапаміцин Такролімус Дослідження взаємодії не проводилися. Циклоспорин: очікується ­ Рапаміцин: очікується ­ Такролімус: очікується ­ (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром та ритонавіром) Рекомендований частіший контроль за терапевтичними концентраціями імуносупресантів до їх стабілізації .
Бензодіазепіни
Мідазолам Дослідження взаємодії не проводилися. Мідазолам: очікується ­ (3-4 кратне для мідазоламу при парентеральному введенні) На основі даних з іншими інгібіторами, очікується, що концентрації протеази у плазмі крові будуть значно вище при пероральному застосуванні мідазоламу. (інгібіція CYP3A4 фосампренавіром та ритонавіром) Телзір/ритонавір не слід застосовувати з пероральним мідазоламом , тоді як потрібна обережність у разі сумісного застосування Телзіру/ритонавіру та парентерального мідазоламу. Якщо Телзір/ритонавір застосовують з парентеральним мідазоламом, це слід робити у відділенні інтенсивної терапії або відповідних відділеннях, які забезпечують ретельний клінічний нагляд та відповідне медичне лікування у разі пригнічення дихання та/або тривалої седації.
ТРИЦИКЛІЧНІ АНТИДЕПРЕСАНТИ
Дезипрамін Нортриптилін Дослідження взаємодії не проводилися. Трициклічні антидепресанти: ­ очікується (слабка інгібіція CYP2D6 ритонавіром) Рекомендований уважний нагляд за терапевтичними та побічними діями трициклічних антидепресантів .
ОПІОЇДНІ ПРЕПАРАТИ
Метадон ≤ 200 мг 1 раз на добу (R-) метадон: Cmax ¯ 21 %. (R-) метадон: AUC ¯ 18 %  (фосампренавір/ритонавір індукують цитохром Р450) Не очікується клінічно суттєвого зниження концентрації (R-) метадону (активного енантіомера). Як запобіжний захід слід контролювати пацієнтів щодо можливої появи синдрому відміни.
ПЕРОРАЛЬНІ АНТИКОАГУЛЯНТИ
Варфарин Інші пероральні антикоагулянти Дослідження взаємодії не проводилися. Можливе ¯ або­ антитромботичної дії. (індукція та/або інгібування CYP2C9 ритонавіром) Рекомендується проводити посилений моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення .
ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол (Бревінор) 0,035 мг/норетистерон 0,5 мг 1 раз на добу Етинілестрадіол: Cmax ¯ 28 % AUC ¯ 37 % Норетистерон: Cmax ¯ 38 % AUC ¯ 34 % Cmin ¯ 26 % (Фосампренавір/ритонавір індукують CYP3A4) Ампренавір: Cmax «* Ампренавір: AUC «* Ампренавір: Cmin «* * в порівнянні з історичними даними Ритонавір: Cmax ­ 63 %* Ритонавір: AUC ­ 45 %* * в порівнянні з історичними даними У деяких суб’єктів спостерігалося клінічно значуще підвищення рівня печінкових трансаміназ. Жінкам репродуктивного віку що здатні завагітніти, рекомендується застосовувати альтернативні негормональні методи контрацепції .
СЕЛЕКТИВНІ ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОГО ЗАХОПЛЕННЯ СЕРОТОНІНУ (СІЗЗС)
Пароксетин 20 мг 1 раз на добу Пароксетин: Cmax ¯ 51 % Пароксетин: AUC ¯ 55 % Ампренавір: Cmax «* Ампренавір: AUC «* Ампренавір: Cmin «* * в порівнянні з історичними даними Механізм не вивчений. Рекомендується титрувати дозу пароксетину згідно з даними клінічної оцінки відповіді організму (переносимість і ефективність) на лікування антидепресантами. У пацієнтів, які отримували стабільну дозу пароксетину та розпочали лікування Телзіром і ритонавіром, слід контролювати відповідь організму на введення антидепресантів.

Деякі взаємодії, що не зазначені у таблиці.

Делавірдин. Немає рекомендацій щодо вибору дози при сумісному застосуванні Телзіру/ритонавіру і делавірдину.

Бензодіазепіни. Може збільшуватися концентрація алпразоламу, хлоразепату, діазепаму і флуразепаму у плазмі крові, що призведе до посилення їх дії.

Блокатори кальцієвих каналів. Може збільшуватися концентрація амлодипіну, дилтіазему, фелодипіну, ізрадипіну, нікардипіну, ніфедипіну, німодипіну, нізолдипіну і верапамілу у плазмі крові, що призведе до посилення їх дії і токсичності.

Дексаметазон. Може індукувати CYP3A4 і зменшувати концентрацію ампренавіру у плазмі крові.

Можуть виникати серйозні, у т.ч. життєво небезпечні, побічні реакції при одночасному застосуванні ампренавіру разом такими препаратами, як аміодарон, хінідин, лідокаїн (при системному застосуванні), трициклічні антидепресанти та варфарин. З метою зменшення ризику таких взаємодій рекомендується проведення моніторингу концентрації цих препаратів (у разі застосування варфарину - контроль міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Фосампренавір є пролікарською речовиною ампренавіру. Це монокальцієва сіль ефіру фосфату ампренавіру, який гідролізується до неорганічного фосфату та активного метаболіту ампренавіру, як тільки він абсорбується через епітелій кишечнику. Антивірусна активність фосампренавіру in vitro спостерігалася через присутність залишкової кількості ампренавіру. Ампренавір є конкурентним інгібітором протеази (ІП) вірусу імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ-1). Ампренавір зв’язується з активною ділянкою протеази ВІЛ-1 та запобігає розщепленню вірусних поліпептидних прекурсорів, в результаті чого утворюються несформовані неінфекційні вірусні частинки. При сумісному застосуванні Телзіру з ритонавіром (у дозах Телзір/ритонавір 700 мг/100 мг 2 рази на добу або 1400 мг/200 мг 1 раз на добу) площа під кривою концентрація/час (AUC) ампренавіру у плазмі крові збільшується приблизно у 2 рази та плазмова концентрація збільшується у 4-6 разів порівняно з величинами, отриманими при прийомі одного Телзіру (у дозі 1400 мг 2 рази на добу). При одночасному застосуванні фосампренавіру 700 мг 2 рази на добу та ритонавіру 100 мг 2 рази на добу підвищується плазмова концентрація ампренавіру (дані дослідження APV30003 за участю пацієнтів, які раніше вже отримували антиретровірусну терапію (АРТ)), при якій спостерігаються середні протеїнзв’язуючі значення Cmin/IC50 та Cmin/IC95 21,7 (1,19-240) та 3,21 (0,26-30,0) відповідно.

Антивірусна активність in vitro. Антивірусну активність ампренавіру in vitro оцінювали у порівнянні з ВІЛ-1 IIIB в гостро та хронічно інфікованих лініях лімфобластів (MT-4, CEM-CCRF, H9) та лімфоцитах периферійної крові. 50 % інгібуючої концентрації (IC50) ампренавіру становило від 0,012 до 0,08 мкМ в гостро інфікованих клітинах та 0,41 мкМ в хронічно інфікованих клітинах (1 мкМ=0,50 мкг/мл). Не встановлений взаємозв’язок між in vitro активністю ампренавіру проти ВІЛ-1 та інгібуванням реплікації ВІЛ-1 у людей.

Резистентність. In vivo. Пацієнти, що раніше не отримували АРТ чи ІП. В ході програм розробки ампренавіру/фосампренавіру були оцінені різні схеми дозування препарату в комбінації з ритонавіром або без нього. Аналіз прикладів вірусологічної неефективності лікування серед різних режимів дозування дав змогу виявити чотири основні механізми розвитку резистентності: V32I+I47V, I50V, I54L/M та I84V. До розвитку резистентності також можуть бути причетні додаткові мутації: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V та I93L. Коли пацієнтам, що раніше не отримували АРТ, призначали затверджені дози фосампренавіру/ритонавіру, як і у разі застосування інших схем лікування ІП та ритонавіром, наведені вище мутації спостерігалися рідко. У 16 з 434 пацієнтів, що раніше не лікувалися АРТ і отримували фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу під час дослідження ESS100732, зафіксована вірусологічна неефективність терапії на 48 тижні з 14 генотипованими ізолятами. Три з 14 ізолятів мали мутації резистентності до протеази. Одна мутація резистентності спостерігалася в кожному з 3 ізолятів: K20K/R, I54I/L та I93I/L відповідно. Серед 81 дитини, що раніше не отримували лікування ІП і отримували фосампренавір/ритонавір, 15 мали визначену протоколом вірусологічну неефективність терапії протягом 48 тижнів під час дослідження APV29005 та 108 тижнів під час дослідження APV20003. У вірусах, ізольованих від 2 пацієнтів, спостерігалися значні мутації протеази, які виникли після початку лікування або були пов’язані з призначенням ампренавіру. Типи резистентності були подібними до тих, що зафіксовані у дорослих пацієнтів. Пацієнти, що раніше отримували ІП. Ампренавір. В дослідженнях серед дорослих пацієнтів, що раніше отримували ІП, PRO30017 (ампренавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу в субдослідженні А і В за участю 80 та 37 пацієнтів відповідно), у суб’єктів з вірусологічною неефективністю лікування було зафіксовано такі мутації: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M та I93L/M. Фосампренавір. Під час досліджень серед дорослих пацієнтів, що раніше отримували ІП, APV30003 та його розширеннях, APV30005 (фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу; n=107), у суб’єктів з вірусологічною неефективністю лікування протягом 96 тижнів було зафіксовано такі мутації: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, та L90M. Під час досліджень APV20003 та APV29005 за участю 77 дітей, що раніше лікувалися ІП і отримували терапію фосампренавіром/ритонавіром, 43 пацієнти мали визначену критеріями протоколу вірусологічну неефективність терапії протягом 48 тижнів під час дослідження APV29005 і 108 тижнів під час дослідження APV20003. У вірусах, ізольованих від 1 пацієнта дослідження APV29005 та 6 пацієнтів дослідження APV20003, спостерігалися значні мутації протеази, які виникли після початку лікування або були пов’язані з призначенням ампренавіру. Профілі мутацій були подібними до тих, що виникали у дорослих пацієнтів, які раніше вже лікувалися ІП та отримували фосампренавір/ритонавір.

Антивірусна активність відповідно до генотипової/фенотипової резистентності. Дослідження генотипової резистентності. Системи генотипової інтерпретації можна використовувати для оцінки активності ампренавіру/ритонавіру або фосампренавіру/ритонавіру у суб’єктів з резистентними до ІП ізолятами. В діючому (на липень 2006 року) алгоритмі ANRS (Агенції з наукових досліджень СНІДу) АС-11 для фосампренавіру/ритонавіру резистентність визначається як наявність мутацій V32I+I47A/V, I50V або щонайменше 4 мутацій з перелічених: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V, L90M; та як явище, що пов’язане з підвищеною фенотиповою резистентністю до фосампренавіру та ритонавіру, а також зі зменшенням ймовірності отримання вірусологічної відповіді (резистентність). З появою додаткових даних висновки стосовно актуальності окремих мутацій чи типів мутацій можуть змінюватись, тому під час аналізу результатів тесту резистентності рекомендується завжди звертатися до діючих систем інтерпретації. Дослідження фенотипової резистентності. Системи фенотипової інтерпретації, що затверджені для клінічного застосування, разом з даними генотипування можна використовувати для оцінки активності ампренавіру/ритонавіру або фосампренавіру/ритонавіру у суб’єктів з резистентними до ІП ізолятами. Компанії з діагностичного тестування резистентності розробили клінічні фенотипові значення меж для фосампренавіру/ритонавіру, які можна застосовувати для інтерпретації результатів тесту резистентності.

Фармакокінетика

Після перорального застосування фосампренавір швидко та майже повністю гідролізується до ампренавіру та неорганічного фосфату, після чого потрапляє у системний кровообіг. Вважається, що перетворення фосампренавіру в ампренавір головним чином відбувається в епітелію кишечнику. Фармакокінетичні властивості ампренавіру після одночасного прийому Телзіру та ритонавіру оцінювали у здорових дорослих добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Суттєвої різниці показників між двома групами не зафіксовано. Після застосування натще Телзіру у таблетках та у формі пероральної суспензії показники плазмової площі під кривою (AUC) ампренавіру були еквівалентними. Після застосування пероральної суспензії рівень Cmax був на 14 % вищим, ніж при застосуванні таблеток. Дітям оральну суспензію слід застосовувати з їжею. Ритонавір гальмує метаболізм ампренавіру шляхом інгібіції CYP3A4, що призводить до збільшення концентрації ампренавіру у плазмі крові. Абсорбція. Після введення однієї дози фосампренавіру максимальна концентрація ампренавіру у плазмі спостерігається ще протягом приблизно 2 годин. Загалом, показники AUC фосампренавіру на 1 % нижчі, ніж AUC ампренавіру. Абсолютна біодоступність фосампренавіру у людини не встановлена. Після застосування багаторазових еквівалентних доз фосампренавіру та ампренавіру спостерігалися порівнянні показники AUC; при цьому значення Cmax фосампренавіру були приблизно на 30 % нижчими, а Cmin - на 28 % вищими. Застосування ритонавіру разом з фосампренавіром підвищує плазмову AUC ампренавіру приблизно в 2 рази, плазмовий показник Ct,ss - в 4-6 разів порівняно з даними, отриманими після застосування тільки фосампренавіру. Після застосування багаторазових пероральних доз фосампренавіру 700 мг з ритонавіром 100 мг 2 рази на добу ампренавір швидко абсорбувався з середнім геометричним значенням (95 % ДІ) максимальної плазмової концентрації ампренавіру в стані рівноваги (Cmax) 6,08 (5,38-6,86) мкг/мл, що досягалася приблизно через 1,5 (0,75-5,0) години після застосування дози (tmax). Середня мінімальна плазмова концентрація ампренавіру в стані рівноваги (Cmin) становила 2,12 (1,77-2,54) мкг/мл, AUC0-tau - (34,5-45,3) г*мкг/мл. Застосування таблеток фосампренавіру після їжі (стандартна їжа з високим вмістом жирів: 967 ккал, 67 г жирів, 33 г білків, 58 г вуглеводів) не впливає на фармакокінетику ампренавіру в плазмі (Cmax, tmax або AUC0-¥) в порівнянні із застосуванням цієї лікарської форми натще. Таблетки Телзіру можна приймати незалежно від вживання їжі. Прийом Телзіру у формі пероральної суспензії разом з дуже жирною їжею зменшує плазмову площу під кривою AUC приблизно на 28 % і Сmax приблизно на 46 % при порівнянні цих показників при прийомі препарату натще. Пероральну суспензію Телзіру дорослим хворим слід приймати без їжі і на пустий шлунок. Для лікування дітей пероральну суспензію Телзіру слід приймати разом з їжею. Тому при дозових рекомендаціях для цієї групи хворих слід зважувати на вплив їжі . Одночасне застосування ампренавіру та грейпфрутового соку не спричинювало клінічно значущих змін фармакокінетики ампренавіру. Розподіл. Видимий об’єм розподілу ампренавіру після прийому Телзіру становить приблизно 430 літрів (6 л/кг для людини з масою тіла 70 кг), що припускає великий об’єм розподілу з вільним проникненням ампренавіру в тканини із системного кровообігу. Цей показник зменшується приблизно на 40 % за умови застосування Телзіру разом з ритонавіром, що, ймовірніше, обумовлено збільшенням біодоступності ампренавіру. В дослідженнях in vitro приблизно 90 % ампренавіру зв’язується з білками: альфа-1-кислотним глікопротеїном (АКГ) і альбуміном з більшим афінітетом до АКГ. Концентрація АКГ під час антиретровірусної терапії зменшується, що знижує загальну концентрацію діючої речовини в плазмі. Втім, кількість незв’язаного ампренавіру, що є активним компонентом, ймовірніше, залишається незміненою. Ампренавір проникає у спинномозкову рідину людини в незначному обсязі. Ампренавір проникає у сперму в концентраціях, нижчих, ніж плазмові. Метаболізм. Після перорального застосування фосампренавір швидко та майже повністю гідролізується до ампренавіру та неорганічного фосфату, оскільки всмоктується через епітелій кишечнику. Метаболізується головним чином у печінці, менше 1 % препарату виділяється з сечею у незміненому вигляді. В основному метаболізм здійснюється через фермент 3A4 системи цитохрому Р450. Ритонавір інгібує метаболізм ампренавіру шляхом пригнічення CYP3A4, що призводить до збільшення плазмової концентрації ампренавіру. Ампренавір також є інгібітором ензиму CYP3A4, але в меншому обсязі порівняно з ритонавіром. Тому препарати-індуктори, інгібітори або субстрати CYP3A4 слід призначати з обережністю у комбінації з Телзіром та ритонавіром . Виведення. Період напіввиведення ампренавіру після застосування Телзіру становить 7,7 години. При одночасному застосуванні Телзіру та ритонавіру період напіввиведення ампренавіру збільшується до 15-23 годин. Головним шляхом елімінації ампренавіру є печінковий метаболізм, менше 1 % препарату виводиться з сечею у незміненому вигляді. Метаболіти в сечі становлять приблизно 14 % від прийнятої дози ампренавіру, у фекаліях – 75 %. Особливі групи пацієнтів. Діти. У клінічному дослідженні фармакокінетики фосампренавіру у дітей 8 суб’єктів віком від 12 до 18 років отримували стандартну дорослу дозу препарату в формі таблеток 700 мг 2 рази на добу (з ритонавіром 100 мг 2 рази на добу). В порівнянні з історичними даними групи дорослих пацієнтів, що отримували фосампренавір/ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу, суб’єкти віком від 12 до 18 років мали на 20 % нижчий показник плазмової AUC0-24 ампренавіру, на 23 % нижчий Cmax і на 20 % зменшений показник Cmin. Діти віком від 6 до 11 років (n=9), що отримували фосампренавір/ритонавір 18/3 мг/кг 2 рази на добу, мали на 26 % вищий показник AUC0-24 та однакові Cmax і Cmin порівняно з історичними даними групи дорослих пацієнтів, що отримували фосампренавір/ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу. APV20002 - це 48-тижневе відкрите дослідження фази ІІ, яке було розроблено для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимості та противірусної активності фосампренавіру в комбінації з ритонавіром та без нього у дітей віком від 4 тижнів до < 2 років. В порівнянні з історичними даними групи дорослих пацієнтів, що отримували фосампренавір/ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу, підгрупа з 5 дітей віком від 6 до < 24 місяців, яким було призначено фосампренавір/ритонавір 45/7 мг/кг 2 рази на добу, продемонструвала, що, незважаючи на приблизно п’ятикратне підвищення дози фосампренавіру/ритонавіру в перерахунку на мг/кг, плазмова AUC0-t ампренавіру була нижчою приблизно на 48 %, Cmax - на 26 %, Сmin - на 29 % у дітей. Відсутні рекомендації щодо режиму дозування для дітей молодшого віку (менше 2 років), тому комбінацію Телзіру з ритонавіром не рекомендується призначати цій групі пацієнтів . Хворі літнього віку. Дослідження фармакокінетики одночасного застосування фосампренавіру та ритонавіру у пацієнтів віком понад 65 років не проводилося. Пацієнти з порушенням функцій нирок. Спеціальні дослідження за участю пацієнтів з порушенням функцій нирок не проводилися. Менше 1 % терапевтичної дози ампренавіру виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс ритонавіру є також незначним, тому очікується мінімальний вплив порушення функції нирок на виведення ампренавіру та ритонавіру. Пацієнти з порушенням функцій печінки. Фосампренавір в організмі людини перетворюється на ампренавір. Виведення ампренавіру та ритонавіру головним чином здійснюється шляхом метаболізму в печінці. Фармакокінетику ампренавіру в плазмі вивчали протягом 14-денного дослідження повторюваних доз за участю інфікованих ВІЛ-1 дорослих суб’єктів з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю, під час якого пацієнти отримували фосампренавір та ритонавір. Отримані дані порівнювали з такими у контрольній групі суб’єктів, які мали нормальну функцію печінки. Для лікування пацієнтів з легким ступенем порушення функцій печінки (індекс Чайлда-П’ю 5-6) фосампренавір слід застосовувати у дозі 700 мг 2 рази на добу зі зменшеною частотою дозування ритонавіру – 100 мг 1 раз на добу, оскільки у таких пацієнтів дещо збільшується концентрація Сmax ампренавіру у плазмі крові (17 %), AUC0-12 у плазмі крові для ампренавіру (22 %) при аналогічних загальних плазмових показниках С12 ампренавіру та збільшенні на приблизно 117 % незв’язаного ампренавіру С12 в плазмі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, які отримують стандартну дозу фосампренавіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу. Для лікування пацієнтів з помірним ступенем порушення функцій печінки (індекс Чайлда-П’ю 7-9) фосампренавір слід застосовувати у зниженій дозі – 450 мг 2 рази на добу – зі зменшеною частотою дозування ритонавіру – 100 мг 1 раз на добу, оскільки у таких пацієнтів передбачається отримання подібних показників плазмових Cmax та AUC(0-12) ампренавіру, але приблизно на 35 % знижених загальних плазмових показників С12 ампренавіру та збільшених приблизно на 67-88 % показників незв’язаного ампренавіру С12 в плазмі крові порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, які отримують стандартну дозу фосампренавіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу. Прогнозовані концентрації ґрунтуються на екстраполяції даних, що були отримані після призначення фосампренавіру 300 мг 2 рази на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу суб’єктам з помірною печінковою недостатністю. При застосуванні Телзіру/ритонавіру у дозі 700 мг/100 мг 1 раз на добу для лікування хворих з помірною печінковою недостатністю досягається нижчий (на 24 %) рівень Сavg ампренавіру у плазмі крові, нижчий (на 65 %) рівень Сτ і приблизно на 42 % нижчий рівень незв’язаного Сτ порівняно з такими у хворих з нормальною функцією печінки, які приймають стандартні дози Телзіру/ритонавіру 700/100 мг двічі на добу. Тому Телзір у формі таблеток при застосуванні хворим із помірним ступенем печінкової недостатності не досягне фармакокінетичних параметрів ампренавіру, порівнянних з такими у хворих із нормальною функцією печінки при лікуванні стандартними дозами Телзіру/ритонавіру. Для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функцій печінки (індекс Чайлда-П’ю 10-13) фосампренавір слід застосовувати у зниженій дозі – 300 мг 2 рази на добу – зі зменшеною частотою дозування ритонавіру – 100 мг 1 раз на добу, оскільки у таких пацієнтів спостерігається зниження на 19 % Cmax ампренавіру в плазмі, на 23 % – AUC0-12 та на 38 % С12, але при цьому показники незв’язаного ампренавіру С12 в плазмі є подібними таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які отримують стандартну дозу фосампренавіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу. Незважаючи на зменшення частоти дозування ритонавіру у пацієнтів з тяжким ступенем недостатності порушення функції печінки спостерігалося на 64 % збільшення Cmax ритонавіру, на 40 % - AUC0-24 та на 38 % – С12 порівняно з такими у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які отримують стандартну дозу фосампренавіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу. Загалом пацієнти з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю добре переносили фосампренавір. Наведені схеми лікування мали побічні ефекти та профілі клінічних лабораторних досліджень, подібні до тих, що спостерігалися в попередніх дослідженнях інфікованих ВІЛ-1 суб’єктів з нормальною функцією печінки. Доклінічні дані з безпеки препарату. Під час довготривалих досліджень канцерогенності фосампренавіру у мишей та щурів (протягом 104 тижнів, миші: 250, 400 та 600 мг/кг/добу; щури: 300, 825 та 2250 мг/кг/добу) експозиція становила у мишей 0,1-0,3 експозиції у людини та у щурів 0,3-0,7 експозиції у людини після застосування 1400 мг фосампренавіру та 200 мг ритонавіру 1 раз на добу. Експозиція у дослідженнях канцерогенності становила у мишей 0,1-0,3 експозиції у людини та у щурів 0,3-0,6 експозиції у людини після застосування 700 мг фосампренавіру та 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Встановлено збільшення кількості гепатоцелюлярних аденом та гепатоцелюлярних карцином при всіх дозах у самців мишей, гепатоцелюлярних аденом та аденом фолікулярних клітин щитоподібної залози при всіх дозах у самців щурів та при дозах 825 та 2250 мг/кг/добу у самиць щурів. Актуальність гепатоцелюлярних даних, отриманих у щурів, для людини не визначена; втім, відсутні дані клінічних досліджень або постреєстраційного застосування, які б свідчили про клінічну значущість цих висновків. Під час досліджень застосування багатократних доз фосампренавіру у щурів отримали подібні результати стосовно індукції печінкових ферментів, що свідчить про схильність щурів, але не людини до новоутворень щитоподібної залози. Вважається, що потенціал до утворення пухлин щитоподібної залози є видоспецифічним. Клінічне значення цих результатів не встановлене. Окрім цього, у самців щурів зафіксовано збільшення гіперплазії інтерстиціальних клітин при досягненні рівнів концентрації препарату, що становлять 1/2 показника у людини (у дозах 825 та 2250 мг/кг/добу). У самиць щурів спостерігали збільшення випадків аденокарцином ендометрія матки при концентрації препарату, що в 1,1 раза вища ніж у людини (при дозі 2250 мг/кг/добу). Частота виявлення патологій ендометрія була дещо більшою в групі паралельного контролю, але знаходилася в межах фонових значень для самиць щурів. Актуальність даних щодо аденокарцином ендометрія матки у щурів для людини не визначена; втім, немає даних клінічних досліджень або постреєстраційного застосування, які б свідчили про відсутність клінічної значущості результатів цих досліджень. Фосампренавір не продемонстрував мутагенних або генотоксичних властивостей в серії стандартних тестів in vitro та in vivo. Ці тести включали дослідження зворотної мутації у бактерій (тест Еймса), лімфоми мишей, мікроядер щурів та хромосомних аберацій в лімфоцитах людини.

Фізико-хімічні властивості

біла або біла з відтінком суспензія з характерним запахом винограду.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилося.

Особливості застосування

Ритонавір також гальмує CYP2D6 in vitro та in vivo, але меншою мірою, ніж CYP3A4. Телзір у комбінації з ритонавіром не слід призначати разом із препаратами, що значною мірою залежать від CYP2D6-метаболізму і збільшений рівень концентрації яких у плазмі крові асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними наслідками, зокрема з флекаїнідом і пропафеноном . Інформацію про інші потенційні взаємодії ритонавіру див. в інструкції для його медичного застосування. .

Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати разом з рифампіцином у зв’язку з очікуваним значним зниженням концентрації ампренавіру у плазмі крові .

Протипоказано одночасно застосовувати Телзір з симвастатином або ловастатином, оскільки підвищені плазмові концентрації симвастатину та ловастатину можуть збільшувати ризик міопатії, у тому числі рабдоміолізу .

Під час лікування Телзіром не можна призначати рослинні лікарські засоби, що містять звіробій (Hypericum perforatum), у зв’язку з ризиком зниженням клінічного ефекту та концентрації ампренавіру у плазмі крові .

Використання вагітними або при годуванні груддю

Вагітність.

Клінічний досвід застосування фосампренавіру вагітним жінкам відсутній. У дослідженнях на тваринах, де системні плазмові концентрації (AUC) ампренавіру були нижчими, ніж терапевтичні концентрації у пацієнтів, які отримують Телзір, спостерігали деякі явища фетотоксичності. Потенційна фетотоксичність Телзіру повністю не вивчена, оскільки в дослідженнях репродуктивної токсичності застосовували низьку експозицію препарату.

Телзір у період вагітності застосовують лише тоді, коли потенційна користь для жінки від застосування препарату переважає можливий ризик для плода.

Період годування груддю.

Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, ВІЛ-інфікованим матерям годувати груддю протипоказано.

Очікується, що ампренавір може виділятися з грудним молоком, що підтверджено даними досліджень на тваринах, хоча не підтверджено в дослідженнях за участю людини.

Упаковка

По 225 мл суспензії у флаконі з поліетилену високої щільності з кришечкою, що попереджає відкривання дітьми. По 1 флакону з дозуючим шприцем та адаптером для шприца у картонній упаковці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Після першого відкриття флакона – 28 днів.

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.