Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Таксотер

Міжнародна назва: Docetaxel
Виробник: Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ, Німеччина.
АТ Код: АТХ L01C D02
Клінико-фармакологічна група: Антинеопластичні засоби.
Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій

Склад

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний − 20 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80, етанол безводний.

Показання

Рак молочної залози. Таксотер® у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

  • операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;
  • операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Таксотер® у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Таксотер® як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Таксотер® у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Таксотер® у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легень. Таксотер® призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної хіміотерапії.

Таксотер® у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залозиТаксотер® у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка. Таксотер® у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї. Таксотер® у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм3. Тяжкі порушення функції печінки .

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначають в комбінації з доцетакселом.

Побічні дії

Зведені дані профілю безпеки препарату для всіх показань. Дані про побічні реакції, які було розцінено як імовірно пов’язані із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень за участю таких пацієнтів:

  • 1312 та 121 пацієнт, які отримували доцетаксел у формі монотерапії у дозах 100 мг/м² та 75 мг/м² відповідно;
  • 258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;
  • 406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;
  • 92 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом;
  • 255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;
  • 332 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведені клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);
  • 1276 пацієнтів (744 і 532 пацієнти у дослідженнях TAX 316 та GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);
  • 300 пацієнтів з аденокарциномою шлунка (221 пацієнт з частини дослідження у рамках III фази і 79 пацієнтів з частини дослідження у рамках II фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);
  • 174 та 251 пацієнт з раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).

Ці реакції були описані з використанням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь вираженості 3 = G3; ступінь вираженості 3-4 = G3/4; ступінь вираженості 4 = G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500 клітин/мм3) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31 %) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23 %).

Найбільш часті (≥5 %) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, для яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.

Розлади з боку імунної системи. Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми .

Розлади з боку нервової системи. Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату . Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Спостерігалися зворотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу . Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції. Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості .

Таблиця 2. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату Таксотер® як монотерапії у дозі 100 мг/м²

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7 %; у тому числі сепсис і пневмонія, летальні – у 1,7 % випадків) Інфекції, асоційовані з нейтропенією G4 (G3/4: 4,6 %)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 76,4 %); анемія (G3/4: 8.9 %); фебрильна нейтропенія Тромбоцитопенія (G4: 0,2 %)
Розлади з боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 5,3 %)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Розлади з боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 4,1 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4 %); дисгевзія (тяжка: 0,07 %)
Розлади з боку серця Аритмія (G3/4: 0,7 %) Серцева недостатність
Розлади з боку судин Артеріальна гіпотензія; артеріальна гіпертензія; геморагічні ускладнення
Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Задишка (тяжка: 2,7 %)
Розлади з боку травної системи Стоматит (G3/4: 5,3 %); діарея (G3/4: 4 %); нудота (G3/4: 4 %); блювання (G3/4: 3 %) Запори (тяжкі: 0,2 %); біль у животі (тяжкий: 1 %); шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3 %) Езофагіт (тяжкий: 0,4 %)
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 5,9 %); ураження нігтів (тяжкі: 2,6 %)
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка: 1,4 %) Артралгія
Загальні порушення та місцеві реакції Затримка рідини в організмі (тяжка: 6,5 %); астенія (тяжка: 11,2 %); біль Місцеві реакції після введення препарату; некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,4 %)
Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (<5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<4 %); G3/4 підвищений рівень АСТ (<3 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (<2 %)

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату Таксотер® 100 мг/м2 у якості монотерапії.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

Розлади з боку нервової системи. Відомі дані щодо оборотності ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції. Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м2, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів спостерігався пізніше у пацієнтів, що отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м2), порівняно із пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Таблиця 3. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату Таксотер® як монотерапії у дозі 75 мг/м²

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5 %)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 54,2 %); анемія (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопенія (G4: 1,7 %) Фебрильна нейтропенія
Розлади з боку імунної системи Реакції гіперчутливості (тяжких не було)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Розлади з боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,8 %) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 2,5 %)
Розлади з боку серця Аритмія (тяжких не було)
Розлади з боку судин Артеріальна гіпотензія
Розлади з боку травної системи Нудота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); блювання (G3/4: 0,8 %); діарея (G3/4: 1,7 %) Запори
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 0,8 %) Ураження нігтів (тяжкі: 0,8 %)
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 12,4 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8 %); біль
Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (<2 %)

Таблиця 4. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 75 мг/м2 в комбінації з доксорубіцином

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 7,8 %)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 91,7 %); анемія (G3/4: 9,4 %); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0,8 %)
Розлади з боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2 %)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Розлади з боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4 %) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %)
Розлади з боку серця Серцева недостатність; аритмія (тяжких не було)
Розлади з боку судин Артеріальна гіпотензія
Розлади з боку травної системи Нудота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); діарея (G3/4: 6,2 %); блювання (G3/4: 5 %); запори
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4 %); шкірні реакції (тяжких не було)
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 8,1 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2 %); біль Місцеві реакції після введення препарату
Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (<2,5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<2,5 %) G3/4 Підвищений рівень АСТ (<1 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (<1 %)

Таблиця 5. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явищ а Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7 %)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 51,5 %); анемія (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопенія (G4: 0,5 %) Фебрильна нейтропенія
Розлади з боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 2,5 %)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Розлади з боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 3,7 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2 %)
Розлади з боку серця Аритмія (G3/4: 0,7 %) Серцева недостатність
Розлади з боку судин Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0,7 %)
Розлади з боку травної системи Нудота (G3/4: 9,6 %); блювання (G3/4: 7,6 %); діарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %) Запори
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,7 %); шкірні реакції (G3/4: 0,2 %)
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка: 0,5 %)
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 9,9 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,7 %); гарячка (G3/4: 1,2 %) Місцеві реакції після введення препарату; біль
Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (2,1 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (1,3 %) G3/4 Підвищений рівень АСТ (0,5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (0,3 %)

Таблиця 6. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32 %); фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Розлади з боку психіки Безсоння
Розлади з боку нервової системи Парестезія; головний біль; дисгевзія; гіпестезія
Розлади з боку серця Серцева недостатність
Розлади з боку судин Лімфоедема
Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка; кашель; ринорея
Розлади з боку травної системи Нудота; діарея; блювання; запори; стоматит; диспепсія; біль у животі
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; еритема; висипання; ураження нігтів
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія; артралгія; біль у кінцівках; кістковий біль; біль у спині
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія; периферичні набряки; гарячка; підвищена втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб Летаргія
Результати досліджень Збільшення маси тіла

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Дуже часті: гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня проти 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % – ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, що приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % проти 17 % порівняно з пацієнтами, що знаходяться на монотерапії доцетакселом).

Розлади з боку серця. Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, що приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, що знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, тоді як у групі, якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

Таблиця 7. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецітабіном

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: <1 %)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 63 %); анемія (G3/4: 10%) Тромбоцитопенія (G3/4: 3 %)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 1 %); зниження апетиту Зневоднення (G3/4: 2 %)
Розлади з боку нервової системи Дисгевзія (G3/4: <1 %); парестезія (G3/4: <1 %) Запаморочення; головний біль (G3/4: <1 %); периферична нейропатія
Розлади з боку органів зору Лакримація
Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2 %) Задишка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: <1 %); носові кровотечі (G3/4: <1 %)
Розлади з боку травної системи Стоматит (G3/4: 18 %); діарея (G3/4: 14 %); нудота (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4 %); запори (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 2 %); диспепсія Біль у верхніх відділах живота; сухість у роті
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Долонно-подошовний синдром (G3/4: 24 %); алопеція (G3/4: 6 %); ураження нігтів (G3/4: 2 %) Дерматит; еритематозні висипання (G3/4: <1 %); зміна кольору нігтів; оніхолізис (G3/4: 1 %)
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 2 %); артралгія (G3/4: 1 %) Біль у кінцівках (G3/4: <1 %); біль у спині (G3/4: 1 %)
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (G3/4: 3 %); гарячка (G3/4: 1 %); підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3/4: 5 %); периферичні набряки (G3/4: 1 %) Летаргія; біль
Результати досліджень Зменшення маси тіла; підвищений рівень білірубіну крові (G3/4: 9 %)

Таблиця 8. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком передміхурової залози при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 3,3 %)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32 %); анемія (G3/4: 4,9 %) Тромбоцитопенія (G3/4: 0,6 %); фебрильна нейтропенія
Розлади з боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6 %)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 0,6 %)
Розлади з боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %); дисгевзія (G3/4: 0 %) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %)
Розлади з боку органів зору Лакримація (G3/4: 0,6 %)
Розлади з боку серця Погіршення функції лівого шлуночка (G3/4: 0,3 %)
Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Носові кровотечі (G3/4: 0 %); задишка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %)
Розлади з боку травної системи Нудота (G3/4: 2,4 %); діарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингіт (G3/4: 0,9 %); блювання (G3/4: 1,2 %)
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжких не було) Висипання зі злущуванням (G3/4: 0,3 %)
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Артралгія (G3/4: 0,3 %); міалгія (G3/4: 0,3 %)
Загальні порушення та місцеві реакції Підвищена втомлюваність (G3/4: 3,9 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,6 %)

Таблиця 9. Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження

TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805) – зведені дані

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 2,4 %); нейтропенічні інфекції (G3/4: 2,6 %);
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 3 %); нейтропенія (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 1,6 %); фебрильна нейтропенія (G3/4: НЗ)
Розлади з боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6 %)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 1,5 %)
Розлади з боку нервової системи Дисгевзія (G3/4: 0,6 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: <0,1 %); Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %); нейрокортикальні розлади (G3/4: 0,3 %); мозочкові розлади (G3/4: 0,1 %) Синкопе (G3/4: 0 %); прояви нейротоксичності (G3/4: 0%); сонливість (G3/4: 0 %)
Розлади з боку органів зору Кон’юнктивіт (G3/4: <0,1 %); Лакримація (G3/4: <0,1 %)
Розлади з боку серця Аритмія (G3/4: 0,2 %); застійна серцева недостатність
Розлади з боку судин Вазодилатація (G3/4: 0,5 %) Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0 %); флебіт (G3/4: 0 %) Лімфоедема (G3/4: 0 %)
Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Кашель (G3/4: 0 %)
Розлади з боку травної системи Нудота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); блювання (G3/4: 4,2 %); діарея (G3/4: 3,4 %); запори (G3/4: 0,5 %) Біль у животі (G3/4: 0,4 %) Коліти/ентерити/ перфорація товстої кишки
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: стійка <0,1 %); шкірні прояви токсичності (G3/4: 0,6 %); ураження нігтів (G3/4: 0,4 %)
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4:0,7 %); артралгія (G3/4: 0,2 %)
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (G3/4: 10 %); гарячка (G3/4: НЗ); периферичні набряки (G3/4: 0,2 %)
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз Аменорея (G3/4: HЗ)
Результати досліджень Збільшення маси тіла (G3/4: 0 %); зменшення маси тіла (G3/4: 0,2 %)

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805).

Розлади з боку нервової системи. У дослідженні за участю пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) із 84 пацієнтів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Розлади з боку серця. У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) в групі застосування схеми TAC і у 17 пацієнтів (2,3 %) в групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність (ЗСН). В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта в кожній з груп, ЗСН була діагностована через більш ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти в групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти в групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із 744 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і 645 із 736 пацієнтів в групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 96 місяців) алопеція залишалася у 29 пацієнтів в групі застосування схеми TAC (3,9 %) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження, була зафіксована у 49 із 532 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і у 35 із 519 пацієнтів в групі застосування схеми FAC.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 77 місяців) алопеція залишалася у 3 пацієнтів в групі застосування схеми TAC (0,6 %) і у 1 пацієнта в групі застосування схеми FAC (0,2 %).

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз. У дослідженні TAX 316 із 202 пацієнток, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася аменорея, у 121 пацієнтки аменорея зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Загальні розлади та реакції у місці введення. У дослідженні TAX 316 з-поміж 119 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми TAC, у 19 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження; з-поміж 23 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми FAC, у 4 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження.

У дослідженні GEICAM 9805 з-поміж 5 пацієнтів з лімфатичним набряком, який спостерігався на момент закінчення хіміотерапії, у 4 пацієнтів лімфатичний набряк зберігався і впродовж періоду подальшого спостереження.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром. Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 4 із 744 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнтів у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC.

За медіани тривалості подальшого спостереження 77 місяців в одного із 532 (0,2 %) пацієнтів, які приймали доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід у ході дослідження GEICAM 9805, виник гострий лейкоз. Немає повідомлень про випадки гострого лейкозу у пацієнтів, які приймали фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід. У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення. У таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції в пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилась після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Таблиця 10. Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC з первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ чи без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

 

Нейтропенічні ускладнення Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ (n = 111) n (%) З первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ (n = 421) n (%)
Нейтропенія (IV ступінь ) 104 (93,7) 135 (32,1)
Фебрильна нейтропенія 28 (25,2) 23 (5,5)
Нейтропенічна інфекція 14 (12,6) 21 (5,0)
Нейтропенічна інфекція (III-IV ступінь) 2 (1,8) 5 (1,2)

Таблиця 11. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та

5-фторурацилом

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Нейтропенічні інфекції; інфекційні захворювання (G3/4: 11,7 %)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 20,9 %); нейтропенія (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 8,8 %); фебрильна нейтропенія
Розлади з боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7 %)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 11,7 %)
Розлади з боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7 %) Запаморочення (G3/4: 2,3 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3 %)
Розлади з боку органів зору Лакримація (G3/4: 0 %)
Розлади з боку органів слуху та рівноваги Погіршення слуху (G3/4: 0 %)
Розлади з боку серця Аритмія (G3/4: 1,0 %)
Розлади з боку травної системи Діарея (G3/4: 19,7 %); нудота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); блювання (G3/4: 14,3 %) Запори (G3/4: 1,0 %); біль у животі (G3/4: 1,0%); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,7%)
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 4,0 %) Висипання зі свербежем (G3/4: 0,7 %); ураження нігтів (G3/4: 0,7 %); посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0 %)
Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 19,0 %); гарячка (G3/4: 2,3 %); затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1 %)

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовували Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, що отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася .

Таблиця 12. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком голови та шиї при застосуванні препарату Таксотер® у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та

5-фторурацилом

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії

(дослідження TAX 323)

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 6,3 %); нейтропенічні інфекції
Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи) Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6 %)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 76,3 %); анемія (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 5,2 %) Фебрильна нейтропенія
Розлади з боку імунної системи Реакції гіперчутливості (тяжких не було)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 0,6 %)
Розлади з боку нервової системи Дисгевзія/паросмія; периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6 %) Запаморочення
Розлади з боку органів зору Лакримація; кон’юнктивіт
Ураження органів слуху та рівноваги Погіршення слуху
Розлади з боку серця Ішемія міокарда (G3/4:1,7 %) Аритмія (G3/4: 0,6 %)
Розлади з боку судин Ураження вен (G3/4: 0,6 %)
Розлади з боку травної системи Нудота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4,0 %); діарея (G3/4: 2,9 %); блювання (G3/4: 0,6 %) Запори; езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,6 %); біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,6 %)
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 10,9 %) Висипання зі свербежем; підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6 %)
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,6 %)
Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 3,4 %); гарячка (G3/4: 0,6 %); затримка рідини в організмі; набряки
Результати досліджень Збільшення маси тіла

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324)

 

Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 3,6 %) Нейтропенічні інфекції
Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи) Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 1,2 %)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 83,5 %); анемія (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопенія (G3/4: 4,0 %); фебрильна нейтропенія
Розлади з боку імунної системи Реакції гіперчутливості
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 12,0 %)
Розлади з боку нервової системи Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %) Запаморочення (G3/4: 2,0 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %)
Розлади з боку органів зору Лакримація Кон’юнктивіт
Розлади з боку органів слуху та рівноваги Погіршення слуху (G3/4: 1,2 %)
Розлади з боку серця Аритмія (G3/4: 2,0 %) Ішемія міокарда
Розлади з боку судин Ураження вен
Розлади з боку травної системи Нудота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); блювання (G3/4: 8,4 %); діарея (G3/4: 6,8 %); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 12,0 %); запори (G3/4: 0,4 %) Диспепсія (G3/4: 0,8 %); біль у животі (G3/4: 1,2 %); шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4 %)
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 4,0 %); висипання зі свербежем Підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,4 %)
Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 4,0 %); гарячка (G3/4: 3,6%); затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2 %); набряки (G3/4: 1,2 %)
Результати досліджень Зменшення маси тіла Збільшення маси тіла

Дані постмаркетингового спостереження.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи). Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

Розлади з боку імунної системи. Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального.

Розлади з боку нервової системи. Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Розлади з боку органів зору. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки лакримації із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ).

Розлади з боку органів слуху та рівноваги. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Розлади з боку серця. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Розлади з боку судин. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Повідомлялося про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

Розлади з боку травної системи. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні розлади. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, що мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів. Повідомлялося про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20% цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомлялося про випадки стійкої алопеції.

Загальні розлади та місцеві реакції. Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Метаболічні та аліментарні розлади. Повідомлялося про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані із дегідратацією, блюванням та пневмонією.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу регуляторними органами є важливою процедурою. Вона дає змогу продовжувати моніторувати співвідношення користь/ризик для цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень інформації про побічні реакції.

Передозування

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Лікарська взаємодія

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а отже можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадін, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих лікарських засобів, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватися частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом), рекомендовано здійснювати ретельний клінічний нагляд та корекцію дози доцетакселу під час лікування потужними інгібіторами CYP 3A4 . У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49 %.

Фармакокінетика доцетакселу на фоні застосування преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Доцетаксел − антинеопластичний препарат, механізм дії якого базується на сприянні об’єднанню тубуліну у стабільні мікротрубочки та інгібуванні їхнього розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів. Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль у реалізації життевих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі. Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин мишей і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не всіх) клітинних ліній, у яких відбувається експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика

Абсорбція Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м2 препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Розподіл. Після застосування дози 100 мг/м2, яку вводили інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м2/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %. Елімінація. За участю трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу 14С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею складала 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді. Особливі групи пацієнтів. Вік та стать. Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів. Печінкова дисфункція. У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥1,5 раза вищі за верхню межу норми (ВМН), разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥2,5 раза вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27% . Затримка рідини в організмі. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає. Комбінована терапія. При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні. Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину). Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до такого при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до такого при монотерапії цисплатином. Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів. Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Фізико-хімічні властивості

: рідина від блідо-жовтого до коричнювато-жовтого кольору.

Упаковка

№ 1: по 1 мл (20 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

№ 1: по 4 мл (80 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

Для упаковки по 1 мл (20 мг) – 2 роки.

Для упаковки по 4 мл (80 мг) – 3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Розчин для інфузій повинен бути використаний протягом наступних 6 годин при температурі нижче 25 °С, включаючи 1 годину інфузії.