Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Спрайсел

Міжнародна назва: Dasatinib
Виробник: Брістол-Майєрс Сквібб Компані, США.
АТ Код: АТС L01X E06
Клінико-фармакологічна група: Антинеопластичні засоби.
Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад

Діюча речовина: дазатиніб;

1 таблетка містить 20 мг або 50 мг, або 70 мг дазатинібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; гідроксипропілцелюлоза; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; Опадрай білий (титану діоксид (Е 171), гіпромелоза, макрогол 400).

Показання

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) у фазі акселерації або бластній фазі при резистентності або непереносимості попередньої терапії, що включала іматинібу мезилат.

Гострий лімфобластний лейкоз з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+ ГЛЛ), а також лімфобластна форма хронічного мієлолейкозу (ХМЛ) при резистентності або непереносимості попередньої терапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до дазатинібу або інших компонентів препарату; дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).

Дозування

Застосовують дорослим. Лікування повинен проводити лікар, який має досвід у діагностиці та лікуванні хворих на лейкемію.

Початкова доза препарату при ХМЛ у хронічній фазі - 100 мг один раз на добу, перорально вранці або ввечері.

Початкова доза препарату при ХМЛ у фазі акселерації при мієлобластному або лімфобластному кризі та у хворих на Ph+ ГЛЛ рекомендують 140 мг на добу (по 70 мг перорально вранці та ввечері).

Таблетки приймають незалежно від прийому їжі, ковтають цілком, не ламаючи. Необхідна доза формується комбінацією з таблеток 20 мг, 50 мг, 70 мг. Збільшення або зменшення дози обумовлено чутливістю або толерантністю пацієнта до терапії. При тяжких проявах ХМЛ

або Ph+ ГЛЛ доза може бути збільшена до 100 мг 2 рази на добу (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Дозування залежно від рівня нейтропенії та тромбоцитопенії

 

Клінічна форма та початкова доза Критично граничний рівень нейтропенії та тромбоцитопенії Алгоритм дій (по пунктах)
ХМЛ хронічна фаза, початкова доза - 100 мг один раз на добу Нейтрофіли < 0,5 x109/л та/або тромбоцити < 50 x109 1) Припинити лікування, поки не досягнуть рівня:

  • нейтрофіли ≥ 1 x109/л;
  • тромбоцити ≥ 50 x109/л.

2) Подовжити лікування початковою дозою. 3) Якщо рівень тромбоцитів < 25 x109/л та/або рівень нейтрофілів знову знизився до < 0,5 x109/л, то не менше як на 7 діб повернутися до дій, зазначених у пункті 1, після чого продовжити лікування з дози 80 мг один раз на добу, при позитивних показниках - перехід до дій, зазначених у пункті 2, при негативних – знов повернутися до дій пункту 3.
ХМЛ акселерація, бластний криз та Ph+ ГЛЛ, початкова доза- 70 мг два рази на добу Нейтрофіли < 0,5 x109/л та/або тромбоцити < 50 x109 1) З’ясувати, чи не спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку). 2) Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, припинити лікування, доки рівень не досягне:

  • нейтрофілів ≥ 1 x109/л;
  • тромбоцитів ≥ 20 x109/л,

після чого продовжити лікування початковою дозою. 3) Якщо цитопенія з’явилася знову, повторити дії пункту 1 та подовжити лікування з меншої дози - 50 мг два рази на добу, при позитивних показниках перейти до пункту 2 або подовжити лікування у дозі 40 мг два рази на добу. 4) Якщо цитопенія пов’язана з лейкозом, слід підвищити дозу до 100 мг два рази на добу.

Специфічних рекомендацій щодо дозування для літніх осіб немає.

Побічні дії

Побічні явища при застосуванні препарату Спрайсел представлені за частотою як часті (у 1 %– <10 % пацієнтів) і нечасті (у 0,1 %– <1 % пацієнтів).

Загальні розлади: часті – слабкість, інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові), герпетичні інфекції, інфекційний ентероколіт, кон'юнктивіт, сухість очей, дзвін у вухах; нечасті – сепсис (можливо фатальний), синдром розпаду пухлини.

Шкіра і підшкірна клітковина: часті – гіпергідроз, алопеція, сухість шкіри, вугри, кропив'янка, дерматит (включаючи екзему), фотосенсибілізація, погіршення стану нігтів, порушення пігментації; нечасті – шкірні виразки, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, бульозний дерматоз, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Дихальна система: часті – легеневі інфільтрати, пневмонія, астма; нечасті – бронхоспазм, гострий респіраторний дистрес-синдром.

Шлунково-кишковий тракт: часті – диспепсія, нудота, блювання, копростаз, патологія м'яких тканин рота, гастрит, коліт, анальні тріщини; нечасті – езофагіт, виразка верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, асцит, панкреатит дисфагія, гепатит, холецистит, холестаз.

Центральна нервова система: часті – порушення сприйняття смаку, сонливість, непритомність, тремор, судоми, запаморочення; нечасті – амнезія, порушення мозкового кровообігу, скороминуща ішемія головного мозку, синдром оборотної пізньої лейкоенцефалопатії.

Система кровотворення: часті – панцитопенія; нечасті – коагулопатія, червоноклітинна аплазія.

Кістково-м'язова система і сполучна тканина: часті – міозит, м'язова слабкість, м'язова скутість; нечасті – тендиніт, рабдоміоліз.

Лабораторні відхилення: часті – збільшення активності креатинфосфокінази, збільшення рівня тропоніну; нечасті – порушення агрегації тромбоцитів.

Серцево-судинна система: часті – відчуття серцебиття, стенокардія, кардіомегалія, інфаркт міокарда, припливи, артеріальна гіпотензія або гіпертензія; нечасті – перикардит, шлуночкова тахікардія, гострий коронарний синдром, міокардит.

Сечостатева система: часті – гінекомастія, прискорене сечовипускання, ниркова недостатність; нечасті – порушення менструального циклу, протеїнурія.

Кровотечі

Дазатиніб спричиняє тромбоцитопенію у людей і дисфункції тромбоцитів у дослідженнях in vitro. Тяжкі крововиливи в головний мозок, включаючи фатальні, зареєстровані в 1 % пацієнтів, які отримували Спрайсел. Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі відмічені у 7 % пацієнтів, вони зазвичай вимагали тимчасової відміни препарату і гемотрансфузій. Інші тяжкі кровотечі зареєстровані у 4 % пацієнтів. Більшість випадків кровотеч були пов'язані з тяжкою тромбоцитопенією.

Затримка рідини

Спрайсел здатний спричиняти затримку рідини, яка була тяжкою у 9 % пацієнтів: виражений плевральний і перикардіальний випіт спостерігався у 5 % і 1 % пацієнтів відповідно. Виражений асцит і анасарка розвинулися в 1% пацієнтів. У 1% пацієнтів зареєстрований тяжкий набряк легенів. Пацієнтам з ознаками плеврального випоту (задишка, сухий кашель) потрібна рентгенографія грудної клітки. При вираженому плевральному випоті були потрібні оксигенотерапія і торакоцентез. У решті випадків затримка рідини зазвичай усувалася за допомогою підтримуючої терапії із включенням діуретиків або короткого курсу кортикостероїдів.

Передозування

Випадки передозування дазатинібом не відомі, однак повідомлялось, що призначення препарату Спрайсел у дозі 280 мг на добу протягом тижня не супроводжувалось будь-якою симптоматикою.

Спрайсел чинить мієлосупресивну дію, тому при застосуванні препарату слід уважно стежити за станом кісткового мозку.

Лікарська взаємодія

Інгібітори CYP3A4. Інгібітори активності CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин) можуть підвищувати концентрацію дазатинібу в плазмі крові, тому слід уникати їх сумісного застосування з дазатинібом. У разі сумісного застосування дозу препарату Спрайсел слід зменшити на 20-40 мг/добу.

Індуктори CYP3A4. Індуктори CYP3A4 можуть знижувати концентрацію дазатинібу в плазмі, тому від одночасного прийому індукторів CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал) слід утримуватись.

Трава звіробою (Hypericum perforatum) може спричинити зниження концентрації дазатинібу в плазмі крові, тому вона не повинна застосовуватись при лікуванні препаратом Спрайсел.

Антациди. Не слід одночасно застосовувати Спрайсел і антациди. Якщо антациди необхідні, рекомендується приймати їх не менше ніж за 2 години або через 2 години після прийому Спрайселу.

Блокатори Н2-рецепторів та інгібітори протонного насосу: тривале пригнічення секреції соляної кислоти блокаторами Н2-рецепторів та інгібіторами протонного насосу (наприклад, фамотидином і омепразолом) може зменшувати концентрацію дазатинібу. Одночасне застосування цих препаратів і Спрайселу не рекомендується.

Субстрати CYP3A4. Субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном, такі як алфентаніл, астемізол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус і похідні ріжків (ерготамін, дигідроерготамін) слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають Спрайсел.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Дазатиніб у наномолярних концентраціях інгібує такі кінази, як: BCR‑ABL, сімейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 і PDGFRβ. За допомогою моделювання встановлено, що дазатиніб зв'язується з багатьма формами ABL кінази. In vitro дазатиніб виявляв активність у лейкозних клітинних лініях як чутливих, так і резистентних до іматинібу мезилату. Дазатиніб інгібує зростання клітинних ліній хронічного мієлолейкозу та гострого лімфобластного лейкозу з надекспресією BCR-ABL. У доклінічних дослідженнях дазатиніб долав резистентність до іматинібу, пов'язану з мутаціями домену BCR-ABL кінази, активацією альтернативних сигнальних шляхів, що включають SRC-кіназу сімейства (LYN, HCK) і блокують дію гена медикаментозної полірезистентності.

Фармакокінетика

Всмоктування Максимальна концентрація (Cmax) дазатинібу спостерігалася через 0,5–6 годин (Tmax) після прийому внутрішньо. Площа під кривою (AUC) і елімінація пропорційні дозі в діапазоні доз від 15 до 240 мг/добу. Період напіввиведення дазатинібу - 3-5 годин. При прийомі 100 мг дазатинібу через 30 хв після прийому їжі з високим вмістом жиру відмічалось збільшення середньої AUC на 14 %. Вплив їжі не був клінічно значущим. Розподіл Удаваний об'єм розподілу дазатинібу становить 2505 л, що свідчить про значний розподіл у позасудинному просторі. Дазатиніб та його активний метаболіт зв'язувалися in vitro з білками плазми на 96 % і 93 % відповідно, незалежно від концентрації у діапазоні 100-500 нг/мл. Метаболізм Дазатиніб активно метаболізується, головним чином, за допомогою ферменту 3A4 цитохрому P450. CYP3A4 є головним ферментом, що бере участь в утворенні активного метаболіту. Флавін-містка монооксигеназа 3 (FMO-3) і уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза (UGT) також беруть участь в утворенні метаболітів дазатинібу. У мікросомах печінки людини дазатиніб чинив слабку, незалежну від часу дію щодо інгібування CYP3A4. AUС активного метаболіту дазатинібу становить приблизно 5 % AUC самого дазатинібу. Ймовірно, активний метаболіт не відіграє значної ролі у фармакологічній дії дазатинібу. Описані й інші неактивні окислнені метаболіти дазатинібу.

Виведення Препарат виділяється, головним чином, з калом. Після одноразового прийому внутрішньо [14C]-дазатинібу приблизно 4 % і 85 % радіоактивності виводиться із сечею та калом відповідно за 10 днів. Незмінений дазатиніб становить 0,1 % і 19 % дози, що виводиться з сечею і калом відповідно, а решта частини дози представлена метаболітами.

Фізико-хімічні властивості

  • таблетки 20 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з маркуванням «BMS» з одного боку та «527» - з іншого;
  • таблетки 50 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з маркуванням «BMS» з одного боку та «528» - з іншого;
  • таблетки 70 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з маркуванням «BMS» з одного боку та «524» - з іншого.

Особливості застосування

Пригнічення кісткового мозку

При лікуванні препаратом Спрайсел може виникати тяжка (III і IV ступеня за класифікацією NCI CTC) тромбоцитопенія, анемія і нейтропенія. Частіше вони реєструються в пацієнтів у фазі акселерації ХМЛ або Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ. Повний клінічний аналіз крові слід проводити щотижня перші 2 місяці лікування, а потім щомісячно або частіше, за необхідності, виходячи з клінічних проявів. Пригнічення кісткового мозку зазвичай є оборотним і минає при тимчасовій відміні або зниженні дози Спрайселу.

Подовження інтервалу QT

У дослідженнях in vitro показано, що дазатиніб може подовжувати реполяризацію шлуночків серця (інтервал QT). У клінічних дослідженнях у пацієнтів з лейкозом при лікуванні Спрайселом подовження середнього QTс за методом Фрідерика, порівняно з початковими результатами, становило від 3 до 6 мс; верхня межа 95 % довірчого інтервалу для всіх середніх відхилень від початкових значень була < 8 мс. Дазатиніб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з подовженим інтервалом QTc або з ризиком подовження цього інтервалу. Це стосується й пацієнтів з гіпокаліємією і гіпомагніємією, з природженим синдромом подовженого інтервалу QT та осіб, які приймають антиаритмічні та інші препарати, здатні подовжувати інтервал QT, а також високі дози антрацикліну. До призначення Спрайселу слід провести корекцію гіпокаліємії і гіпомагніємії.

Відхилення у лабораторних показниках

Збільшення активності трансаміназ або рівня білірубіну III або IV ступеня, гіпокальціємія і гіпофосфатемія III або IV ступеня спостерігалися частіше у пацієнтів з фазою мієлоїдного або лімфоїдного бластного кризу при ХМЛ або Ph+ ГЛЛ. Зміни рівня трансаміназ або білірубіну зазвичай зникали після зниження дози препарату або перерви в лікуванні. Гіпокальціємія III або IV ступеня під час лікування Спрайселом легко усувається пероральним прийомом препаратів кальцію.

Оскільки дазатиніб метаболізується, головним чином, у печінці, слід з обережністю застосовувати його у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Лактоза

Пацієнтам з непереносимістю лактози слід знати, що добова доза препарату 100 мг містить 135 мг лактози моногідрату, а добова доза 140 мг - 189 мг лактози моногідрату.

Використання препарату дітьми

Безпека та ефективність дазатинібу в пацієнтів віком до 18 років не вивчались, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося.

Тому Спрайсел під час вагітності застосовують тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Дані про проникнення дазатинібу в грудне молоко відсутні, тому під час застосування препарату слід припинити годування груддю.

Упаковка

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг, 50 мг та 70 мг.

По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високого тиску з кришкою. 1 флакон у картонній пачці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати при температурі від 15 до 30 °С.