Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Правафен

Міжнародна назва: Pravastatin and fenofibrate
Виробник: С.М.Б. Технолоджі СА
АТ Код: ATХ C10B A03
Клінико-фармакологічна група: Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами.
Форма випуску: Капсули тверді

Склад

діюча речовина: pravastatin sodium/fenofibrate;

1 капсула містить правастатину натрію 40 мг та фенофібрату 160 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат; лактоза, моногідрат; аскорбілпальмітат; целюлоза мікрокристалічна; повідон К29-32; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат; тальк; триацетин; лаурилмакроголгліцериди; макрогол 20000; гідроксипропілцелюлоза; оболонка капсули: желатин; індигокармін (Е 132); заліза оксид чорний (Е 172); титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172).

Показання

Правафен показаний для лікування дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС), віднесених до групи високого ризику, з дисліпідемією змішаного типу, що характеризується високим рівнем тригліцеридів та низьким рівнем холестерину ЛПВЩ, з достатньо контрольованим рівнем холестерину ЛПНЩ на фоні лікування правастатином у дозуванні 40 мг у вигляді монотерапії.

Протипоказання

  • Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
  • Тяжке порушення функції печінки, в тому числі біліарний цироз або активне захворювання печінки, включаючи стійке підвищення функціональних показників печінки нез’ясованого генезу (в тому числі підвищення трансаміназ сироватки крові) більш як утричі відносно верхньої межі норми (ВМН) .
  • Вік пацієнта до 18 років.
  • Помірне або тяжке порушення функції нирок (за кліренсом креатиніну < 60 мл/хв.).
  • Фоточутливість або фототоксичні реакції на фоні лікування фібратами або кетопрофеном.
  • Хвороби жовчного міхура .
  • Хронічний або гострий панкреатит, окрім гострого панкреатиту, що є вторинним відносно тяжкої гіпертригліцеридемії .
  • Вагітність та годування груддю .
  • Міопатія та/або рабдоміоліз на фоні лікування статинами та/або фібратами в анамнезі або підтверджене підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) більш як у 5 разів від верхньої межі норми (ВМН) на фоні попереднього лікування статинами .

Дозування

До початку лікування Правафеном слід виключити вторинні причини комбінованої дисліпідемії та призначити пацієнтам стандартну дієту з низьким вмістом холестерину і тригліцеридів, якої необхідно дотримуватися під час лікування.

Рекомендована доза становить 1 капсулу, що приймається один раз на добу під час вечері. Оскільки препарат гірше всмоктується з порожнього шлунка, Правафен слід обов’язково приймати під час їди .

Слід продовжувати дотримуватися обмежень харчування, запроваджених до початку лікування.

Моніторинг відповіді на лікування здійснюється шляхом визначення рівнів ліпідів у сироватці крові. Звичайно після початку лікування Правафеном спостерігається швидке зниження рівнів ліпідів сироватки крові, однак лікування слід відмінити, якщо адекватна відповідь не досягається протягом трьох місяців.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Рішення щодо початку лікування Правафеном слід приймати після оцінки функції нирок . Доступні дані щодо безпеки застосування Правафену пацієнтам віком від 75 років обмежені, тому таке застосування вимагає обережності.

Порушення функції нирок

Корекція дозування для пацієнтів з легким порушенням функції нирок не потрібна.

Правафен протипоказаний пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (визначається за кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції печінки

Корекція дозування для пацієнтів з легким порушенням функції печінки не потрібна. Правафен не рекомендується пацієнтам з помірним порушенням функції печінки і протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю .

Діти.

Препарат не застосовують дітям.

Досвід застосування Правафену педіатричним пацієнтам за показанням «змішана дисліпідемія» відсутній .

Побічні дії

Небажані реакції зазвичай були легкими і мали транзиторний характер.

Загальні небажані реакції під час застосування Правафену

Нижче наведено інформацію про клінічні небажані реакції, зареєстровані дослідниками.

Частоту небажаних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

 

Система органів Небажана реакція Частота
З боку імунної системи Реакції гіперчутливості Нечасто
З боку обміну речовин та харчування Погіршення перебігу цукрового діабету, ожиріння Нечасто
З боку психіки Розлади сну, в тому числі безсоння та кошмари Нечасто
З боку нервової системи Запаморочення, головний біль, парестезія Нечасто
З боку серця Посилене серцебиття Нечасто
З боку травної системи Здуття живота, біль у животі, біль у верхніх відділах живота, запор, діарея, сухість у роті, диспепсія, відрижка, метеоризм, нудота, дискомфорт у животі, блювання Часто
З боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення рівнів трансаміназ Часто
Біль у ділянці печінки, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази Нечасто
З боку шкіри та її похідних Свербіж, кропив’янка Нечасто
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини Артралгія, біль у спині, підвищення рівня креатинфосфокінази крові, м’язові спазми, біль у м’язах та кістках, міалгія, біль у кінцівках Нечасто
З боку нирок та сечовивідних шляхів Підвищення рівня креатиніну крові, зниження ниркового кліренсу креатиніну, підвищення ниркового кліренсу креатиніну, ниркова недостатність Нечасто
Загальні розлади Загальна слабкість, підвищена втомлюваність, грипоподібне захворювання Нечасто
Розлади, виявлені за результатами обстеження Підвищення рівня холестерину крові, підвищення рівня тригліцеридів крові, підвищення рівня ліпопротеїдів низької щільності, збільшення маси тіла Нечасто

Опис окремих небажаних реакцій

Скелетні м’язи: виражене та стійке підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) спостерігалося нечасто. У клінічних дослідженнях частота значного підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК ≥ 3 × ВМН, ≤ 5 × ВМН) відзначалася у 1,92 % пацієнтів, які приймали Правафен. Клінічно значуще підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК ≥ 5 × ВМН, ≤ 10 × ВМН) спостерігалось у 0,38 % пацієнтів, які приймали Правафен. Клінічно значуще підвищення (КФК ≥ 10 × ВМН без симптомів з боку м’язів) спостерігалось у 0,06 % пацієнтів, які приймали Правафен .

Реакції з боку печінки: виражене та стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося нечасто. У клінічних дослідженнях частота значного підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 × ВМН, ≤ 5 × ВМН) відзначалось у 0,83 % пацієнтів, які приймали Правафен. Клінічно значуще підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 5 × ВМН) спостерігалось у 0,38 % пацієнтів, які приймали Правафен .

Додаткова інформація про окремі діючі речовини комбінації з фіксованими дозами

Правафен містить правастатин і фенофібрат. Нижче перераховані пов’язані із застосуванням лікарських засобів, які у своєму складі містять правастатин або фенофібрат, інші небажані реакції, що спостерігалися у ході проведення клінічних досліджень та у період післяреєстраційного застосування препарату і потенційно можуть виникати на фоні застосування Правафену. Категорії частоти визначено на основі інформації, наведеної у коротких характеристиках лікарських засобів правастатину і фенофібрату для ЄС.

 

Система органів Небажана реакція (фенофібрат) Небажана реакція (правастатин) Частота
З боку крові та лімфатичної системи Зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів Рідко
З боку нервової системи Підвищена втомлюваність та вертиго Рідко
Периферична полінейропатія Дуже рідко
З боку органів зору Порушення зору (в тому числі затьмарення зору та диплопія) Нечасто
З боку судин Тромбоемболія (тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен)* Нечасто
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння Інтерстиціальна пневмопатія Частота невідома
З боку печінки та жовчовивідних шляхів Холелітіаз Нечасто
Жовтяниця, блискавичний некроз печінки Дуже рідко
Жовтяниця, ускладнення холелітіазу (наприклад холецистит, холангіт, жовчна коліка тощо) Частота невідома
З боку шкіри та її похідних Шкірні висипання, розлади з боку волосистої частини голови/волосся (в тому числі алопеція) Нечасто
Алопеція, реакції фоточутливості Рідко
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини М’язові розлади (наприклад міозит, м’язова слабкість) Нечасто
Рабдоміоліз, що може супроводжуватися гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії; міопатія ; міозит, поліміозит. Окремі випадки розладів з боку сухожилля, що часом ускладнюються розривами Дуже рідко
Рабдоміоліз Частота невідома
З боку нирок та сечовивідних шляхів Порушення сечовипускання (в тому числі дизурія, часте сечовипускання, ніктурія) Нечасто
З боку репродуктивної системи та молочних залоз Статева дисфункція Статева дисфункція Нечасто
Загальні розлади Підвищена втомлюваність Нечасто
Розлади, виявлені за результатами обстеження Підвищення рівня сечовини крові Рідко

*У дослідженні FIELD (дослідженні фенофібрату), рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю 9795 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, спостерігалось статистично значуще збільшення частоти випадків панкреатиту у пацієнтів, які приймали фенофібрат, порівняно з тими, хто приймав плацебо (0,8 % проти 0,5 %; р = 0,031). У тому ж дослідженні було зареєстровано статистично значуще збільшення частоти тромбоемболії легеневої артерії (0,7 % в групі застосування плацебо проти 1,1 % в групі застосування фенофібрату; р = 0,022) та статистично незначуще збільшення частоти тромбозу глибоких вен (1,0 % [48/4900 пацієнтів] в групі застосування плацебо проти 1,4 % [67/4895 пацієнтів] в групі застосування фенофібрату; р = 0,074).

У зв’язку із застосуванням деяких статинів повідомлялося про такі небажані явища:

  • кошмари;
  • погіршення пам’яті;
  • депресія;
  • рідкісні випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо на фоні тривалого лікування ;
  • цукровий діабет: частота залежала від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищення рівня тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Передозування

У випадку передозування слід призначити симптоматичне лікування та підтримувальні заходи.

Правастатин

Випадки передозування, про які повідомлялося, були безсимптомними і не супроводжувалися змінами лабораторних показників. Специфічний антидот невідомий. Якщо підозрюється передозування, призначають симптоматичне лікування та відповідні підтримувальні заходи.

Фенофібрат

Специфічний антидот невідомий. Якщо підозрюється передозування, призначають симптоматичне лікування та відповідні підтримувальні заходи. Фенофібрат не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Лікарська взаємодія

Офіційні дослідження взаємодії Правафену не проводилися; однак одночасне застосування діючих речовин у пацієнтів у клінічних дослідженнях не зумовило жодної непередбачуваної взаємодії. Нижче наводиться наявна інформація стосовно окремих діючих речовин (фенофібрату та правастатину).

Взаємодії правастатину

Колестирамін/колестипол

Одночасне застосування зумовило зниження біодоступності правастатину приблизно на 40-50 %. Клінічно значущого зниження біодоступності чи терапевтичного ефекту після прийому правастатину за годину до або через чотири години після прийому колестираміну чи за годину до прийому колестиполу не спостерігалося.

Циклоспорин

Одночасний прийом правастатину та циклоспорину призводив до зростання системної експозиції правастатину приблизно у 4 рази. У деяких пацієнтів, однак, зростання експозиції правастатину може бути навіть більш вираженим. Рекомендується клінічний та біохімічний моніторинг у пацієнтів, які приймають таку комбінацію лікарських засобів.

Препарати, метаболізм яких відбувається під впливом цитохрому Р450

Правастатин не метаболізується під впливом системи цитохрому Р450 у клінічно значущому обсязі. Тому препарати, метаболізм яких відбувається за участю системи цитохрому Р450, або які є інгібіторами системи цитохрому Р450, можна додавати до стабільних схем лікування правастатином без ризику спричинити істотні зміни плазмової концентрації правастатину, як це спостерігається з іншими статинами. Відсутність суттєвої фармакокінетичної взаємодії було доведено, зокрема, для кількох лікарських засобів, що є субстратами/інгібіторами CYP3A4, наприклад дилтіазему, верапамілу, ітраконазолу, кетоконазолу, інгібіторів протеаз, грейпфрутового соку та інгібіторів CYP2C9 (наприклад флуконазол).

В одному з двох досліджень взаємодії з правастатином та еритроміцином спостерігалося статистично значуще зростання площі під кривою (AUC) (70 %) та Cmax (121 %) правастатину. У подібному дослідженні з кларитроміцином спостерігалося статистично значуще зростання AUC (110 %) та Cmax (127 %). Хоча ці зміни були мінімальними, одночасне застосування правастатину з еритроміцином чи кларитроміцином вимагає обережності.

Фузидова кислота

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Правафен містить фенофібрат і правастатин, що мають різний механізм дії і взаємно доповнюють дію один одного стосовно зниження рівня ліпідів у сироватці крові. Нижче наведено фармакодинамічні/фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин Правафену. Фенофібрат Фенофібрат – похідна фіброєвої кислоти, чия здатність впливати на рівні ліпідів у людини реалізується через активацію рецептора, що активується проліферувальним фактором пероксисом типу альфа (PPARα). Дослідження фенофібрату на фракціях ліпопротеїну показали зниження рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) часто зростає. Рівні тригліцеридів ЛПНЩ та ЛПДНЩ знижуються. Загальний ефект полягає у зменшенні відношення ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності до ліпопротеїнів високої щільності. Гіполіпідемічні властивості фенофібрату, що спостерігаються у клінічній практиці, вивчалися у дослідах in vivo на трансгенних мишах та на культурах людських гепатоцитів і пояснюються активацією рецептора, що активується проліферувальним фактором пероксисом типу α (PPARα). За допомогою цього механізму фенофібрат посилює ліполіз та виведення багатих на тригліцериди часток з плазми крові за рахунок активації ліпази ліпопротеїнів та зменшення утворення апопротеїну С-ІІІ. Активація PPARα також індукує посилення синтезу апопротеїнів А-І, А-ІІ та холестерину ЛПВЩ. Рівень сечової кислоти у плазмі крові також зростає приблизно на 20 % пацієнтів з гіперліпідемією, особливо у пацієнтів із захворюванням IV типу. Фенофібрат чинить урикозуричний ефект, а тому є особливо корисним для таких пацієнтів. Правастатин Правастатин є конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарилкоферменту А (ГМГ-КоА)-редуктази – ферменту, що каталізує ранній етап, що обмежує швидкість біосинтезу холестерину та чинить гіполіпідемічний ефект за рахунок двох механізмів. Першим є оборотне та специфічне конкурентне інгібування ГМГ-КоА-редуктази, що спричиняє помірне пригнічення синтезу внутрішньоклітинного холестерину. Це призводить до збільшення кількості ЛПНЩ-рецепторів на поверхні клітин та посилення рецептор-опосередкованого катаболізму та кліренсу циркулюючого холестерину ЛПНЩ. Другий механізм полягає у пригніченні утворення ЛПНЩ внаслідок інгібування печінкового синтезу холестерину ЛПДНЩ – попередника холестерину ЛПНЩ. Як у здорових людей, так і у пацієнтів з гіперхолестеринемією правастатин знижує такі показники ліпідів: загальний холестерин, холестерин ЛПНЩ, аполіпопротеїн В, холестерин ЛПДНЩ і тригліцериди; натомість рівні холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїн А підвищуються. Правафен Відповідні ефекти правастатину і фенофібрату взаємно доповнюють один одного. Правастатин є більш ефективним для зниження рівнів холестерину ЛПНЩ та загального холестерину, але чинить лише помірний ефект щодо тригліцеридів (ТГ) і холестерину ЛПВЩ, тоді як фенофібрат є ефективним для зниження рівнів ТГ та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ, але менш ефективний щодо холестерину ЛПНЩ. Крім цього, фібратам притаманна здатність змінювати розмір та щільність часток холестерину ЛПНЩ, завдяки чому вони стають менш атерогенними. Доведено, що фібрати і статини у комбінації синергістично посилюють транскрипційну активність рецепторів PPARα. Клінічна ефективність та безпека Було проведено чотири багатоцентрових дослідження Правафену 40 мг/160 мг або правастатину 40 мг, або симвастатину 20 мг: 3 дослідження включали 12-тижневий рандомізований, подвійний сліпий, активно контрольований період з відкритою фазою продовження, а ще одне було 24-тижневим відкритим дослідженням. Усього у цих дослідженнях взяли участь 1637 пацієнтів, в яких не спостерігалося достатньої відповіді на лікування правастатином 40 мг у вигляді монотерапії або симвастатином 20 мг, з країн Європи та США. У базовому європейському багатоцентровому 64-тижневому клінічному дослідженні, що включало 12-тижневий рандомізований, подвійний сліпий, з подвійним маскуванням, у 2 паралельних групах період дослідження, 248 пацієнтів з високим ризиком судинних захворювань та дисліпідемією змішаного типу були рандомізовані до однієї з двох груп лікування: Правафен 40 мг/160 мг або правастатин 40 мг. Рандомізували тільки тих пацієнтів, які не відповідали критерію цільових значень рівнів холестерину ЛПНЩ і ТГ, визначеному у рекомендаціях Групи лікування дорослих Національної освітньої програми з питань гіперхолестеринемії США (NCEP ATP III) (ЛПНЩ > 100 мг/дл і ТГ > 150 мг/дл) після 8 тижнів лікування правастатином 40 мг (1 таблетка 1 раз на добу). Пацієнтів, які приймали Правафен 40 мг/160 мг, порівнювали з тими, хто приймав правастатин 40 мг: Правафен значуще знижував рівні холестерину не-ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ і ТГ, а також значуще підвищував рівні холестерину ЛПВЩ порівняно із правастатином 40 мг (див. таблицю нижче).

Середні зміни у відсотках від вихідного рівня до тижня 12 у пацієнтів, які приймали Правафен 40 мг/160 мг або правастатин 40 мг один раз на добу  

Правафен 40 мг/160 мг Na = 120 Середнє значення (%) ± СПb Правастатин 40 мг Na = 119 Середнє значення (%) ± СПb Правафен проти правастатину, р-значенняс
Холестерин не-ЛПВЩ (мг/дл)
  • 14,1 ± 1,78
  • 6,1 ± 1,79
0,0018
Холестерин ЛПНЩ (мг/дл)
  • 11,7 ± 1,75
  • 5,9 ± 1,76
0,019
Холестерин ЛПВЩ (мг/дл) +6,5 ± 1,12 +2,3 ± 1,13 0,0089
ТГ (мг/дл)
  • 22,6 ± 4,37
  • 2,0 ± 4,39
0,0010
Загальний холестерин (мг/дл)
  • 9,9 ± 1,37
  • 4,4 ± 1,38
0,006
Аполіпопротеїн А1 (г/л) +5,5 ± 0,99 +2,8 ± 0,97 0,058
Аполіпопротеїн В (г/л)
  • 12,6 ± 1,57
  • 3,8 ± 1,53
< 0,0001
Аполіпропротеїн В/Аполіпопротеїн А1
  • 16,3 ± 1,66
  • 6,0 ± 1,61
< 0,0001
Фібриноген (г/л)
  • 8,8 ± 1,80
+1,4 ± 1,75 < 0,0001
Високочутливий С-реактивний білок (мг/л)
  • 1,1 ± 0,61
+0,6 ± 0,70 0,003
а Кількість пацієнтів b Середня зміна у відсотках (найменший квадрат середнього значення ± стандартна похибка) між вихідним значенням, визначеним після 8 тижнів лікування правастатином 40 мг, та значенням після додаткових 12 тижнів лікування Правафеном 40 мг/160 мг або правастатином 40 мг. с Попарне р-значення є значущим, якщо становить < 0,05.

Ефекти Правафену 40 мг/160 мг було підтверджено у подібному багатоцентровому 64-тижневому дослідженні, що включало 12-тижневу рандомізовану, подвійну сліпу фазу, і проводилось у США з метою порівняння Правафену 40 мг/160 мг та фенофібрату 160 мг у вигляді монотерапії і правастатину 40 мг у вигляді монотерапії у пацієнтів з дисліпідемією змішаного типу. Також було встановлено додатковий сприятливий ефект Правафену 40 мг/160 мг стосовно основних показників ліпідів порівняно з монотерапією правастатином 40 мг та фенофібратом 160 мг. Педіатричні пацієнти Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відкликало вимогу представити результати досліджень Правафену в усіх підгрупах педіатричної популяції з порушенням метаболізму ліпопротеїнів та гіперліпідемією інших типів .

Фармакокінетика

Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії після одночасного введення фенофібрату і правастатину не спостерігалося. Всмоктування Згідно з результатами дослідження з одноразовим введенням Правафен є біоеквівалентним комбінації фенофібрату і правастатину. Однак результати дослідження з багаторазовим введенням показали, що препарат не є біоеквівалентним, оскільки його біодоступність після багаторазового прийому на 20 % нижча, ніж біодоступність фенофібрату, що є компонентом комбінації. Це зумовлено вмістом жирів у їжі. Таким чином, застосування Правафену та вільне одночасне застосування монокомпонентних препаратів фенофібрату і правастатину не можна вважати взаємозамінними. Фармакокінетичне дослідження після одноразового прийому Правафену проводили у стані натще та після прийому їжі. Результати цього дослідження показали, що їжа впливає на швидкість та обсяг всмоктування Правафену. Біодоступність фенофіброєвої кислоти після одноразового прийому комбінації фенофібрат/правастатин 160/40 мг нижча у стані натще. Зниження AUCt, AUC і Cmax фенофіброєвої кислоти (точкова оцінка) становило 30,94 %, 10,9 % і 68,71 % відповідно. Біодоступність правастатину вища після одноразового прийому досліджуваного препарату фенофібрат/правастатин 160/40 мг у стані натще, ніж після одноразового прийому препарату після їжі. Зростання AUC, AUCt і Cmax становило 111,88 %, 114,06 % і 115,28 % відповідно. Як і деякі лікарські форми фенофібрату, фіксовану комбінацію рекомендується приймати під час їди, оскільки біодоступність фенофібрату зростає у разі прийому з їжею, а гіполіпідемічна ефективність правастатину за таких умов не змінюється. Правастатин Правастатин приймають перорально в активній формі. Він швидко всмоктується; максимальна концентрація у сироватці крові досягається через 1-1,5 години після прийому. В середньому всмоктується 34 % прийнятої внутрішньо дози з абсолютною біодоступністю 17 %. Присутність їжі у шлунково-кишковому тракті зумовлює зниження біодоступності, але гіпохолестеринемічний ефект правастатину не залежить від присутності чи відсутності їжі. Після всмоктування 66 % правастатину зазнає пресистемного метаболізму у печінці, що є первинною ділянкою його дії та первинною ділянкою синтезу холестерину і кліренсу холестерину ЛПНЩ. В дослідженнях in vitro доведено, що правастатин транспортується у гепатоцити і у значно меншому обсязі захоплюється іншими клітинами. З огляду на значний пресистемний печінковий метаболізм концентрації препарату у плазмі крові мають лише обмежене значення для прогнозування гіполіпідемічного ефекту. Плазмові концентрації пропорційні прийнятим дозам. Фенофібрат Максимальні плазмові концентрації (Cmax) досягаються через 4-5 годин після перорального прийому. Плазмові концентрації стабільні на фоні безперервного лікування в усіх пацієнтів. Всмоктування фенофібрату зростає у разі прийому препарату під час їди. Вплив їжі залежить від вмісту жирів: чим більший вміст жирів, тим вища біодоступність фенофібрату. Розподіл Правастатин Близько 50 % циркулюючого правастатину зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу становить приблизно 0,5 л/кг. Невелика кількість правастатину потрапляє у грудне молоко людини. Фенофібрат Фенофіброєва кислота у значному обсязі зв’язується з альбуміном плазми крові (більш як 99 %). Біотрансформація та виведення Правастатин Метаболізм правастатину за участю цитохрому Р450 є незначним; препарат не вважається субстратом чи інгібітором Р-глікопротеїну, але є субстратом інших білків-транспортерів. Після перорального прийому 20 % початкової дози виводиться із сечею, а 70 % − з калом. Період напіввиведення правастатину з плазми крові становить 1,5-2 години. Після внутрішньовенного введення 47 % дози виводиться шляхом ниркової екскреції, а 53 % ‒ за рахунок біліарної екскреції та біотрансформації. Основним продуктом деградації правастатину є 3-α-гідроксиізомерний метаболіт. Цей метаболіт зумовлює від однієї десятої до однієї сорокової частки інгібуючої активності вихідної сполуки по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази. Системний кліренс правастатину становить 0,81 л/год/кг, а нирковий кліренс – 0,38 л/год/кг, що вказує на канальцеву секрецію. Фенофібрат Незмінений фенофібрат можна виявити у плазмі крові, де основним метаболітом є фенофіброєва кислота. Препарат виводиться переважно з сечею. Практично весь препарат виводиться протягом 6 днів. Фенофібрат виводиться здебільшого у вигляді фенофіброєвої кислоти та її кон’югату з глюкуронідом. У пацієнтів літнього віку уявний загальний плазмовий кліренс фенофіброєвої кислоти не змінюється. Період напіввиведення фенофіброєвої кислоти з плазми крові дорівнює приблизно 20 годинам. Кінетичні дослідження після одноразового введення препарату та тривалого лікування показали відсутність кумуляції препарату. Фенофіброєва кислота не виводиться за допомогою гемодіалізу. Доклінічні дані з безпеки Безпеку одночасного застосування правастатину і фенофібрату оцінювали у дослідженнях на тваринах. Токсикологічні дані, отримані в дослідженнях одночасного застосування правастатину і фенофібрату, відповідають даним, отриманим у дослідженнях із застосуванням правастатину і фенофібрату окремо. Правастатин За результатами традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності після багаторазового введення та репродуктивної токсичності не було виявлено жодних інших ризиків для пацієнтів, крім передбачуваних і зумовлених його фармакологічною дією. Результати досліджень з багаторазовим введенням показали, що правастатин може спричиняти гепатотоксичність різного ступеня та міопатію; у більшості випадків вплив на ці тканини ставав очевидним тільки після введення препарату у дозах, що у 50 чи більше разів перевищують максимальну дозу для людини (виражену у мг/кг). Генетико-токсикологічні дослідження in vitro та in vivo не виявили жодних ознак мутагенного потенціалу препарату. Результати 2-річного дослідження канцерогенності правастатину на мишах показали, що на фоні введення препарату у дозах 250 та 500 мг/кг/добу (> 310 разів від максимальної дози для людини у мг/кг) спостерігається статистично значуще зростання частоти печінковоклітинних карцином у самців та самок, а також аденом легень тільки у самок. Результати 2-річного дослідження канцерогенності на щурах показали, що на фоні введення препарату у дозі 100 мг/кг/добу (у 125 разів вище від максимальної дози для людини у мг/кг) спостерігалося статистично значуще зростання частоти печінковоклітинних карцином тільки у самців. Фенофібрат Довготривалі дослідження токсичності не дали важливої інформації про специфічну токсичність фенофібрату. Дослідження мутагенності фенофібрату показали відсутність мутагенної дії препарату. У тварин після застосування препарату у високих дозах спостерігалися пухлини печінки, що пояснюється проліферацією пероксисом. Ці зміни є специфічними для дрібних гризунів і не спостерігаються у тварин інших видів. Значення для терапевтичного застосування препарату у людини ці дані не мають. У дослідженнях на тваринах не було виявлено жодних істотних тератогенних ефектів. Ембріотоксичні ефекти спостерігалися після застосування препарату у дозах, що спричиняли токсичність у материнських тварин. Після застосування препарату у високих дозах спостерігали подовження періоду гестації та ускладнення пологів. Жодних ознак впливу на фертильність виявлено не було.

Фізико-хімічні властивості

тверді желатинові капсули, розміром 0, з корпусом світло-зеленого кольору та кришечкою оливкового кольору, що містять воскоподібну масу біло-бежевого кольору та таблетку.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Правафен не впливає або незначною мірою впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак, керуючи автомобілем або працюючи з механізмами, слід враховувати можливість виникнення запаморочення та порушення зору, що можуть спостерігатися на фоні лікування.

Особливості застосування

Інші лікарські засоби

У дослідженнях взаємодії не було виявлено статистично значущих відмінностей біодоступності після одночасного прийому правастатину та ацетилсаліцилової кислоти, антацидів (що приймалися за 1 годину до прийому правастатину), нікотинової кислоти чи пробуколу.

Взаємодія фенофібрату

Секвестранти жовчних кислот (іонообмінні смоли)

Іонообмінні смоли часто сповільнюють всмоктування лікарських засобів, тому у разі одночасного застосування фенофібрат слід приймати за 1 годину до прийому іонообмінної смоли або через 4-6 годин після, щоб іонообмінна смола не впливала на всмоктування фенофібрату.

Пероральні антикоагулянти

Фенофібрат посилює ефект пероральних антикоагулянтів і може спричиняти підвищення ризику геморагічних ускладнень. Рекомендується зменшити дозу антикоагулянту приблизно на третину на початку лікування фенофібратом і потім поступово відкоригувати її залежно від значення МНВ (міжнародного нормалізованого відношення). Таким чином, застосовувати цю комбінацію не рекомендується.

Циклоспорин

Повідомляється про кілька випадків тяжкого оборотного порушення функції нирок на фоні одночасного застосування фенофібрату і циклоспорину. Отже, у таких пацієнтів необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок і припинити лікування фенофібратом за наявності виражених змін лабораторних показників.

Вплив їжі

Правафен слід приймати з їжею, оскільки їжа підвищує біодоступність фенофібрату .

В усіх клінічних дослідженнях пацієнтам радили приймати Правафен щодня під час вечері і дотримуватися харчових обмежень, впроваджених до початку терапії. Оскільки поточні дані щодо безпеки та ефективності було отримано в умовах прийому препарату з їжею та за умови дотримання призначеної дієти, рекомендується приймати Правафен з їжею .

Використання вагітними або при годуванні груддю

Вагітність

Правафен

Дані щодо застосування комбінації правастатину і фенофібрату вагітними жінками відсутні. Комбінація не вивчалася у дослідженнях репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Отже, оскільки правастатин протипоказаний (див. нижче) під час вагітності, Правафен також протипоказаний під час вагітності .

Годування груддю

Правафен

Дослідження Правафену на лактуючих самках тварин не проводилися. Отже, беручи до уваги протипоказання до застосування правастатину під час лактації, Правафен протипоказаний під час годування груддю .

Фертильність

У дослідженнях репродуктивної токсичності не спостерігалося впливу на фертильність ні фенофібрату, ні правастатину .

Дані щодо впливу на фертильність комбінації фенофібрату і правастатину відсутні.

Упаковка

По 30 капсул у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці. Не потребує спеціальних умов зберігання.


Отзывы