Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Оксалиплатин Ебеве

Міжнародна назва: Oxaliplatin
Виробник: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.
АТ Код: АТХ L01Х А03
Клінико-фармакологічна група: Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.
Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій

Склад

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, вода для ін’єкцій.

Показання

Застосовується в комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою для:

  • ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія С за класифікацією Дьюка), після повної резекції первинної пухлини;
  • лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання

  • Гіперчутливість до оксаліплатину в анамнезі або до допоміжних речовин.
  • Пригнічення функції кісткового мозку до початку першого курсу терапії (кількість нейтрофілів < 2 х 109/л та/або кількість тромбоцитів < 100 х 109/л).
  • Період годування груддю.
  • Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії.
  • Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Дозування

Оксаліплатин завжди слід вводити перед фторпіримідинами (5-фторурацил).

Дози для дорослих

Рекомендована доза оксаліплатину для ад’ювантної терапії становить 85 мг/м2 площі поверхні тіла, у формі внутрішньовенної інфузії, з інтервалом 2 тижні, курсом з 12 циклів (загальна тривалість лікування – 6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину в терапії метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м2 площі поверхні тіла, у формі внутрішньовенної інфузії, з інтервалом 2 тижні.

Дози коригують залежно від переносимості терапії.

Оксаліплатин вводять у вигляді 2- або 6-годинної внутрішньовенної інфузії, по 250 або 500 мл, розведених у 5 % (50 мг/мл) розчині глюкози, до концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; концентрація 0,7 мг/мл є найбільшою для застосування в клінічній практиці при введенні оксаліплатину дозою 85 мг/м2 площі поверхні тіла.

Оксаліплатин, як правило, застосовується в комбінованій терапії з 5-фторурацилом, який вводиться у формі тривалої інфузії. При використанні режиму введення з 2-тижневими інтервалами 5-фторурацил вводиться у формі болюсних або тривалих інфузій. При введенні оксаліплатину попередня гіпергідратація пацієнта не потрібна.

Дози для хворих з порушеннями функції нирок

Побічні дії

При комбінованій терапії оксаліплатином і 5-фторурацилом/фоліновою кислотою найчастіше відзначаються побічні ефекти з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання і запалення слизових оболонок), з боку системи кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і з боку нервової системи (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом частота і тяжкість небажаних побічних ефектів при комбінованій терапії оксаліплатином і 5-фторурацилом/фоліновою кислотою вище, ніж при терапії лише 5-фторурацилом/фоліновою кислотою. Частота побічних явищ, вказаних нижче, визначена за наступними принципами: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).

З боку системи кровотворення

Дуже часті – анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія; часті – фебрильна нейтропенія/нейтропенічний сепсис (нейтропенія 3-4 ступеня з документованими інфекціями, включаючи летальні випадки); нечасті – сепсис; поодинокі – гемолітична анемія, імуноалергічна тромбоцитопенія.

З боку травного тракту

Дуже часті – діарея, нудота, блювання, стоматит/запалення слизових оболонок, абдомінальний біль, запор, анорексія, порушення смаку; часті – диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроінтестинальна кровотеча, кровотеча з прямої кишки; нечасті – непрохідність кишечнику, обструкція кишечнику; поодинокі – коліт (зокрема коліт і діарея, спричинені Clostridium difficile), панкреатит.

З боку психіки

Часті – депресія, безсоння; нечасті – нервозність.

З боку центральної і периферичної нервової системи

Дуже часті – периферична сенсорна нейропатія, головний біль, сенсорні порушення, дисгевзія; часті – запаморочення, моторний неврит, менінгізм; поодинокі – синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (PRES) і симптом Лермітта, дизартрія; частота невідома – втрата глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта.

Метаболічні розлади

Дуже часті – анорексія, гіпокаліємія, гіпернатріємія, гіперглікемія; часті – дегідратація; нечасті – метаболічний ацидоз.

З боку м'язово-кісткової системи

Дуже часті – біль у спині; часті – артралгія, скелетний біль.

З боку судинної системи

Дуже часті – носова кровотеча; часті – кровотечі, гіперемія, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт глибоких вен, емболія легеневої артерії.

З боку імунної системи

Дуже часті – інфекції.

З боку дихальної системи

Дуже часті – задишка, кашель, носові кровотечі; часті – риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, гикавка; поодинокі – інтерстиціальна хвороба легенів, іноді летальна, фіброз легенів.

З боку шкіри та її придатків

Дуже часті – дерматологічні реакції, алопеція; часті – ексфоліація шкіри (синдром лущення шкіри на долонях і стопах), еритематозні висипання, шкірні висипання, підвищена пітливість, зміна нігтів.

З боку органа слуху

Нечасті – ототоксичні ефекти, глухота.

З боку органа зору

Часті – кон'юнктивіт, порушення зору; поодинокі – транзиторне зниження гостроти зору, порушення поля зору; тимчасова втрата зору, що проходить після припинення лікування, неврит зорового нерва.

З боку сечовидільної системи

Часті – дизурія, гематурія, болісні та часті сечовипускання.

Системні порушення

Дуже часті – реакції в місцях ін'єкцій (біль, запалення). Пропасниця внаслідок інфекцій (з фебрильною нейтропенією або без неї) або спричинена імунологічним механізмом, втома, алергічні реакції, іноді летальні (зокрема шкірні висипання, кропив'янка, кон'юнктивіт, риніт) та анафілактичні реакції (зокрема бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок), астенія, біль, збільшення маси тіла (при ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику); часті – біль у грудях, зниження маси тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку).

Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену.

Лабораторні показники

Дуже часті – підвищення в крові рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, відхилення рівня глюкози, підвищення рівня лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, підвищення активності печінкових ферментів АЛТ і ACT, відхилення рівня натрію; часті – підвищення рівня креатиніну.

Порушення з боку нервової системи

Дозолімітуючим фактором при лікуванні оксаліплатином є нейротоксичність. Розвивається сенсорна периферична нейропатія, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок із судомами або без них, що часто спричиняються холодом. Ці симптоми відзначаються майже у 95 % пацієнтів. Тривалість цих симптомів, які зазвичай регресують між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількості курсів.

Поява болю та/або функціональних порушень, залежно від тривалості симптомів, є показанням до корекції доз або навіть відміни препарату.

Функціональні порушення, зокрема утруднення виконання точних рухів, є можливим наслідком сенсорних порушень. Ризик появи стійких симптомів становить приблизно 10 % при кумулятивній дозі 850 мг/м2 поверхні тіла (10 курсів) і приблизно 20 % – при кумулятивній дозі 1020 мг/м2 поверхні тіла (12 курсів).

У більшості випадків неврологічні симптоми регресують або повністю зникають після припинення лікування. Через 6 місяців після закінчення ад'ювантної терапії раку товстого кишечнику у 87 % пацієнтів неврологічні симптоми не спостерігалися або були слабкими. Через 3 роки приблизно у 3 % пацієнтів були наявні стійкі локалізовані парестезії середньої тяжкості (2,3 %) або парестезії, які заважали функціональній діяльності (0,5 %). Повідомлялося про розвиток гострих нейросенсорних симптомів, які з'являлися протягом декількох годин після введення оксаліплатину, часто – під впливом холоду. Вони можуть включати транзиторну парестезію, дизестезію і гіпестезію або гострий синдром ларингофарингеальної дизестезії. Цей синдром, частота якого становить 1-2 %, характеризується суб'єктивним відчуттям дисфагії або диспное без об'єктивних клінічних ознак респіраторного дистресу (без ціанозу або гіпоксії), або лагингоспазмом, або бронхоспазмом (без стридорозного дихання). Також можливі спазм жувальних м'язів, дизестезія язика, дизартрія і відчуття тиску в грудній клітці. Хоча в таких випадках застосовували антигістамінні і бронхорозширювальні препарати, симптоми швидко минають навіть без усякого втручання. Збільшення тривалості інфузії допомагає зменшити частоту проявів цього синдрому. Інколи спостерігались і інші симптоми, а саме: спазм щелепних м’язів / м’язові спазми / скорочення м’язів / мимовільне сіпання м’язів / міоклонус, порушення координації рухів / порушення ходи / атаксія / порушення рівноваги, відчуття стискання в горлі або грудях / тиску / дискомфорту / болю.

Також можливі явища, пов’язані з порушенням функцій черепних нервів, або як ізольовані явища, а саме: птоз, диплопія, афонія / дистонія / охриплість, яка іноді описується як параліч голосових зв’язок, дізестезії язика або дизартрії, які іноді називають афазією, невралгія трійчастого нерва / болі у обличчі або очах, зниження гостроти зору, порушення поля зору.

На тлі терапії із застосуванням оксаліплатину також спостерігались і інші симптоми неврологічних порушень, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта. Є повідомлення про ізольовані випадки невриту очного нерва.

Постмаркетинговий досвід застосування препарату, частота явищ невідома:

Конвульсії.

Розлади з боку імунної системи.

 
Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні Лікування метастазів Ад’ювантна терапія
Всі ступені тяжкості Ступінь 3 Ступінь 4 Всі ступені тяжкості Ступінь 3 Ступінь 4
Алергічні реакції/алергії 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6

Порушення з боку травної системи

Частота за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості

 
Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК, по 85 мг/м2, через кожні 2 тижні Метастатичне захворювання Ад’ювантна терапія
усіх ступенів 3 ступеня 4 ступеня усіх ступенів 3 ступеня 4 ступеня
Нудота 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3
Діарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Блювання 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Мукозит/стоматит 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1

Показане застосування для профілактики або лікування сильнодіючих протиблювотних засобів.

Зневоднення, паралітична непрохідність кишечнику, непрохідність кишечнику, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз та ушкодження нирок можуть бути наслідками діареї/блювання високого ступеня тяжкості, особливо у випадках застосування оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом.

Інфекції та інвазії

Частота побічних реакцій серед пацієнтів (%)

 
Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 Кожні 2 тижні Лікування метастазів Усі ступені Ад’ювантна терапія Усі ступені
Сепсис (включаючи сепсис та нейтропенічний сепсис) 1,5 1,7

Дані постмаркетингових досліджень з невідомою частотою виникнення

Септичний шок, включаючи летальні наслідки.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Рідкісні (1/10 000):

Синдром синусоїдальної печінкової обструкції, відомий також як вено-оклюзивне захворювання печінки або патологічні прояви такого порушення печінки, в тому числі печінкова пурпура, регенеративна гіперплазія лімфатичних вузлів, перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення активності печінкових трансаміназ.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи

Рідкісні (1/10 000):

Гострий некроз канальців. Гострий інтерстиційний нефрит та гостра ниркова недостатність.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння

Дані постмаркетингових досліджень з невідомою частотою виникнення

Ларингоспазм.

Порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи

Частота за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості

 
Оксаліплатин та 5- ФУ/ФК, по 85 мг/м2, через кожні 2 тижні Метастатичне захворювання Ад’ювантна терапія
усіх ступенів 3 ступеня 4 ступеня усіх ступенів 3 ступеня 4 ступеня
Анемія 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Нейтропенія 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Тромбоцитопенія 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Гарячкова нейтропенія 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Нейтропенічний сепсис 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Частота явищ у період постмаркетингового застосування препарату невідома. Гемолітичний уремічний синдром.

Передозування

Специфічний антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати більш тяжких побічних ефектів. Необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Лікування інших проявів інтоксикації симптоматичне.

Фізико-хімічні властивості

прозорий, від безбарвного до світло-жовтого кольору розчин.

Несумісність.

  • Оксаліплатин не можна вводити разом з лужними лікарськими засобами (зокрема 5-фторурацилом, трометамолом і препаратами фолінової кислоти, які містять трометамол).
  • Оксаліплатин не можна розчиняти в розчині натрію хлориду або розводити розчином натрію хлориду.
  • Оксаліплатин не можна змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку/флаконі або одній інфузійній лінії (інструкції щодо одночасного введення фолінової кислоти наведені в розділі «Спосіб застосування та дози»).

Оксаліплатин не можна вводити за допомогою інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, що містять алюміній.

Особливості застосування

Дози для хворих з порушеннями функції печінки

Дія оксаліплатину на хворих з тяжкими порушеннями функції печінки досліджена недостатньо.

Не відзначено збільшення гострої токсичності при лікуванні оксаліплатином пацієнтів з відхиленнями результатів функціональних печінкових тестів перед початком терапії, тому в таких випадках коригувати дози зазвичай немає потреби.

Дози для літніх пацієнтів

Не відзначено збільшення частоти тяжких токсичних ефектів у пацієнтів віком від 65 років при монотерапії оксаліплатином або комбінованій терапії оксаліплатином у поєднанні з 5-фторурацилом, тому коригувати дози в таких випадках немає потреби.

Спосіб застосування

  • Оксаліплатин не можна вводити за допомогою інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, що містять алюміній.
  • Концентрат оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл не можна вводити нерозведеним.
  • Оксаліплатин не можна розчиняти в розчині натрію хлориду або розводити розчином натрію хлориду.
  • Оксаліплатин не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку/флаконі або вводити одночасно через одну інфузійну лінію (особливо 5-фторурацил, лужні лікарські засоби, трометамол і препарати фолінової кислоти, які містять трометамол).
  • Оксаліплатин можна вводити одночасно з фоліновою кислотою через Y-подібний трійник, розміщений безпосередньо перед місцем ін'єкції. Оксаліплатин і фолінову кислоту забороняється змішувати в одному інфузійному мішку/флаконі. Фолінова кислота повинна бути розведена 5 % розчином глюкози.
  • Після введення оксаліплатину інфузійну лінію і вену промивають 5 % розчином глюкози.

Приготування розчину для інфузій

Перед застосуванням оксаліплатин підлягає розведенню. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузій слід використовувати лише 5 % розчин глюкози.

Потрібну кількість концентрату оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл розводять 250-500 мл 5 % розчину глюкози. Концентрація розчину для інфузій повинна бути не меншою за 0,2 мг/мл. Приготовлений розчин перевіряють візуально. Можна використовувати лише прозорий розчин без механічних включень.

Використання препарату дітьми

Безпека й ефективність лікування оксаліплатином досліджувалися лише на дорослих пацієнтах, специфічна інформація щодо лікування дітей відсутня. Препарат призначений для застосування тільки у дорослих.

Особливості застосування.

Лікування оксаліплатином повинно здійснюватися лише в спеціалізованих онкологічних відділеннях під наглядом досвідчених лікарів-онкологів.

Порушення функції нирок

Враховуючи обмежену інформацію щодо лікування оксаліплатином хворих з порушеннями функції нирок середньої тяжкості, призначати препарат в таких випадках можна лише після ретельного зважування користі і ризику. При лікуванні оксаліплатином хворих з дисфункцією нирок необхідний регулярний контроль функції нирок і коригування доз залежно від токсичних ефектів.

Реакції підвищеної чутливості

Пацієнти з алергічними реакціями на сполуки платини в анамнезі повинні перебувати під пильним наглядом. У разі анафілактичної/анафілактоїдної реакції на оксаліплатин інфузію препарату слід негайно припинити і призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне призначення оксаліплатину в таких випадках протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми

Необхідно пильно контролювати нейротоксичну дію оксаліплатину, особливо у разі комбінованого застосування з іншими нейротоксичними препаратами. Неврологічні обстеження необхідно проводити перед кожною інфузією оксаліплатину і потім періодично.

Якщо під час або протягом декількох годин після двогодинної інфузії оксаліплатину в пацієнта розвивається ларингофарингеальна дизестезія, тривалість наступної інфузії препарату повинна становити 6 годин.

Периферична нейропатія

При появі симптомів нейротоксичної дії (парестезія, дизестезія) наступні дози оксаліплатину необхідно знижувати залежно від тривалості і тяжкості симптомів:

  • Якщо симптоми спостерігаються більше 7 днів і турбують пацієнта, наступну дозу оксаліплатину знижують з 85 до 65 мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75 мг/м2 поверхні тіла (при ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику).
  • Якщо парестезія без функціональних порушень спостерігається до початку наступного курсу терапії, наступну дозу оксаліплатину знижують з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75 мг/м2 поверхні тіла (при ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику).
  • Якщо парестезія з функціональними порушеннями спостерігається до початку наступного курсу терапії, оксаліплатин необхідно відмінити.
  • У разі зникнення симптомів нейротоксичної дії після відміни препарату можна розглянути доцільність відновлення терапії.

Пацієнтів необхідно інформувати про те, що симптоми периферичної сенсорної нейропатії можуть зберігатися після закінчення лікування оксаліплатином (локалізовані парестезії середньої тяжкості або парестезії, які заважають функціональній діяльності, можуть проявлятися до трьох років після закінчення ад'ювантної терапії оксаліплатином).

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами . Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни

Профілактичне та/або терапевтичне застосування антиеметиків може допомогти послабити шлунково-кишкові токсичні ефекти (нудоту і блювання). Тяжка діарея/блювання можуть спричинити дегідратацію, паралітичну непрохідність кишечнику, обструкцію шлунково-кишкового тракту, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз і порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину і 5-фторурацилу.

У разі гематологічних токсичних ефектів (кількість нейтрофілів < 1,5 х 109/л та/або кількість тромбоцитів < 50 х 109/л) наступний курс терапії оксаліплатином відстрочують до відновлення гематологічних показників. До початку лікування і перед кожним курсом терапії необхідно проводити повний аналіз крові з диференціацією лейкоцитів.

Якщо у пацієнта розвивається запалення слизових оболонок/стоматит з нейтропенією або без неї, наступний курс лікування відстрочується до зменшення тяжкості запалення слизових оболонок/стоматиту до ступеня 1 або нижче та/або збільшення кількості нейтрофілів до 1,5 х 109/л.

Окрім ефектів, що відзначаються на фоні проведення одночасної хіміотерапії, можуть додатково спостерігатися мієлосупресивні ефекти. Пацієнти з тяжкою та стійкою мієлосупресією знаходяться в групі високого ризику розвитку інфекційних ускладнень. Сепсис, нейтропенічний сепсис та септичний шок спостерігалися у пацієнтів, які приймали оксаліплатин, включаючи летальні випадки . При виникненні цих симптомів застосування оксаліплатину слід припинити.

Пацієнти повинні бути поінформовані про ризик виникнення діареї/блювання, запалення слизових оболонок/стоматиту та нейтропенії і про необхідність негайно звертатися до лікаря при появі відповідних симптомів.

Якщо оксаліплатин застосовується у поєднанні з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), дози 5-фторурацилу коригують залежно від токсичних ефектів за звичайною схемою.

У разі діареї IV ступеня, нейтропенії III-IV ступеня (кількість нейтрофілів < 1,0 х 109/л) або тромбоцитопенії III-IV ступеня (кількість тромбоцитів < 50 х 109/л) дози оксаліплатину знижують з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75 мг/м2 поверхні тіла (при ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику), а також знижують дози 5-фторурацилу.

Легеневі прояви

У разі нез'ясованих симптомів з боку дихальної системи (таких як непродуктивний кашель, задишка, крепітація або інфільтрати на рентгенограмі легенів) оксаліплатин необхідно відмінити до проведення пульмонологічного обстеження з метою виключення інтерстиціальної хвороби легенів.

Фертильність

У ході доклінічних досліджень спостерігався генотоксичний вплив оксаліплатину. В зв’язку з цим пацієнтам чоловічої статі, яким проводиться терапія із застосуванням оксаліплатину, слід радити користуватись протизаплідними засобами в період проведення терапії та, принаймні, 6 місяців після її завершення, а також звернутись за послугами з консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричинити безпліддя, в тому числі і незворотне.

Жінкам слід уникати вагітності в період проведення терапії із застосуванням оксаліплатину (жінки повинні користуватись ефективними протизаплідними засобами).

Імуносупресивний вплив/підвищена схильність до інфекцій: введення живих або послаблених вакцин пацієнтам, імунна система яких порушена введенням хіміотерапевтичних препаратів, у тому числі оксаліплатину, може призвести до розвитку серйозних або смертельних інфекційних захворювань. У період проведення терапії із застосуванням оксаліплатину щеплення із введенням живих вакцин проводити не слід. Можливе введення мертвих або інактивованих вакцин, однак реакція на такі вакцини може бути слабшою.

Порушення з боку системи крові

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота розвитку невідома). Застосування оксаліплатину слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, а також при раптовому падінні рівня гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищеним рівнем білірубіну, креатиніну, азоту сечовини крові та ЛДГ у сироватці крові. Ниркова недостатність може зберігатися і після припинення застосування препарату, у цьому випадку слід провести гемодіаліз.

Печінкові прояви

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів, або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Інструкції персоналу

Враховуючи токсичність оксаліплатину, рекомендуються нижченаведені запобіжні заходи:

  • Персонал повинен мати відповідну кваліфікацію і бути поінформованим щодо техніки роботи з препаратом.
  • При маніпуляціях з препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками.
  • Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.
  • При роботі з препаратом персонал повинен користуватися захисним одягом: халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками.
  • Для маніпуляцій з препаратом необхідно виділити спеціальне місце, де заборонено курити, їсти та пити. Робочі поверхні повинні бути закриті одноразовими аркушами абсорбуючого паперу із захисним плівковим покриттям зі зворотного боку.
  • Залишки препарату, всі речі та матеріали, які використовувалися при розчиненні, розведенні і введенні розчинів оксаліплатину, а також при прибиранні (включаючи рукавички), повинні складатися у спеціальні контейнери або мішки для токсичних відходів і знищуватися відповідно зі стандартною лікарняною процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин згідно з діючими нормативними актами щодо знищення небезпечних відходів.
  • Необхідно з обережністю прибирати блювоту та екскрети пацієнтів.
  • При випадковому потраплянні концентрату або розчинів оксаліплатину на шкіру або слизові оболонки їх слід негайно промити великою кількістю води.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив оксаліплатину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не досліджувався, однак потенційно можливі побічні ефекти (такі як запаморочення, нудота, блювання, неврологічні симптоми, порушення зору) можуть певною мірою впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, про що необхідно попереджати пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одноразове введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 поверхні тіла безпосередньо перед введенням 5-фторурацилу не впливає на експозицію 5-фторурацилу.

Дослідження in vitro не виявили значного витіснення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми крові, при комбінованому застосуванні з такими препаратами, як еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел і натрію вальпроат.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Антинеопластичний агент оксаліплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-діаміноциклогексан) платина]) належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс із 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) і оксалатною групою. Оксаліплатин є енантіомером.

Оксаліплатин чинить цитотоксичну дію in vitro і протипухлинну дію in vivo щодо широкого спектра тест-систем, зокрема моделей колоректального раку людини. Була продемонстрована активність оксаліплатину in vitro та in vivo щодо різних моделей раку, резистентних до цисплатину.

При комбінованому застосуванні оксаліплатину і 5-фторурацилу in vitro та in vivo спостерігається синергічний цитотоксичний ефект.

Механізм дії оксаліплатину остаточно не з'ясований, однак дослідження показали, що водні деривати, які утворюються при біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК і спричинюють формування міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК, внаслідок чого порушується синтез ДНК і спостерігаються цитотоксичний і протипухлинний ефекти.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не досліджувалася. Фармакокінетичні показники (ПФК) для ультрафільтрованої платини (суміші всіх незв'язаних, активних і неактивних сполук платини) після двогодинних інфузій оксаліплатину в дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кожні 3 тижні (1-5 курсів) або в дозі 85 мг/м2 поверхні тіла кожні 2 тижні (1-3 курси) наведені у таблиці нижче.

 

Доза Сmax (мкг/мл) ПФК0-48 (мкг год/мл) ПФК (мкг год/мл) t ½ α (год) t ½ ß (год) t ½ γ (год) Vss (л) CL (л/год)
85 мг/м2
Середні показники 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
Стандартне відхилення 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 мг/м2
Середні показники 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
Стандартне відхилення 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07

У кінці двогодинної інфузії 15 % введеної платини перебуває в системному кровообігу, а 85 % швидко розподіляється у тканинах або виводиться із сечею. Внаслідок необоротного зв'язування з еритроцитами і альбуміном плазми періоди напіввиведення платини в цих сполуках близькі до часу природного оновлення еритроцитів і альбуміну плазми крові. При введенні оксаліплатину кожні 2 тижні у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла або кожні 3 тижні у дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кумуляції платини в ультрафільтраті плазми крові не спостерігається, а рівноважний стан досягається вже після першого курсу терапії. Інтер- та інтрасуб'єктна варіабельність фармакокінетичних показників загалом невелика.

Біотрансформація in vitro вважається результатом безферментної деградації. Немає ознак цитохром Р450 опосередкованого метаболізму діаміноциклогексанового кільця.

В організмі людини оксаліплатин інтенсивно біотрансформується. Після закінчення двогодинної інфузії препарату незмінений оксаліплатин вже не виявляється в ультрафільтраті плазми крові. В системному кровообігу були ідентифіковані декілька цитотоксичних продуктів біотрансформації оксаліплатину, зокрема монохлор-, дихлор- і діакво-DACH сполуки платини. Пізніше також виявляються неактивні кон'югати платини. Платина екскретується переважно із сечею (за 5 діб 54 % дози виводиться із сечею і < 3 % - з фекаліями). Більшість платини виводиться протягом 48 годин після введення препарату. У хворих з порушеннями функції нирок кліренс платини значно нижчий, ніж у пацієнтів без таких порушень (9,95 ± 1,91 л/год порівняно з 17,6 ± 2,18 л/год). Окрім того, у них статистично значимо нижчий об'єм розподілу (241 ± 36,1 л порівняно з 330 ± 40,9 л). Кліренс платини у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок не досліджувався.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Безпечність застосування оксаліплатину в період вагітності не досліджувалася. Доклінічні дані свідчать про те, що оксаліплатин в терапевтичних дозах може чинити ембріолетальну та/або тератогенну дію на плід, тому препарат не рекомендується застосовувати в період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Призначення препарату можливе тільки після ретельного зважування користі і ризику, а також після інформування пацієнтки про ризик для плода і за умови її згоди. Належні протизаплідні засоби слід застосовувати в період проведення терапії і після її завершення, протягом 4 місяців жінкам та протягом 6 місяців чоловікам. Оксаліплатин може спричинити безпліддя.

Екскреція оксаліплатину у жіноче молоко не вивчалася, тому в період лікування оксаліплатином годування груддю необхідно припинити.

Упаковка

Флакон, укупорений пробкою та алюмінієвим обжимним ковпачком, що містить 10 мл або 20 мл, або 40 мл концентрату для розчину для інфузій в картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Для лікарського засобу (концентрат для розчину для інфузій).

Зберігати при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Розведений розчин для інфузій.

Зберігати не більше 24 годин в холодильнику при температурі від +2 ºC до +8 ºC.