Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Ноклот

Міжнародна назва: Clopidogrel
Виробник: Каділа Хелткер Лтд.
АТ Код: АТС В01АС04
Клінико-фармакологічна група: Антитромботичні засоби. Антиагреганти.
Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою

Склад

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, олія рицинова гідрогенізована, макрогол, гідроксипропілметилцелюлоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Показання

Профілактика атеротромбозу та його ускладнень у дорослих:

  • у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування в термін від декількох днів до 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування в термін від 7 днів до 6 місяців після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
  • у хворих із гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST, у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
  • у хворих на гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Протипоказання

Підвищена індивідуальна чутливість до активної речовини препарату або до будь-якого з його компонентів. Тяжка печінкова недостатність. Ризик виникнення гострої кровотечі (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність і період годування груддю.

Дитячий вік до 18 років.

Дозування

Дорослі та хворі літнього віку: Ноклот ® призначають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST - лікування починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують лікування дозою 75 мг 1 раз на добу (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75–325 мг на добу. Рекомендовано не перевищувати дозу АСК 100 мг, оскільки застосування високих доз АСК підвищує ризик кровотечі). Препарат рекомендовано приймати кожен день приблизно в однаковий час.

Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Ефективним є застосування схеми лікування тривалістю до 12 місяців, максимальний ефект відзначається через 3 місяці після початку лікування.

У хворих на гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST препарат призначають по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози у комбінації з АСК, з тромболітиками або без них. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю.

Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений .

Побічні дії

Клінічно значущі побічні реакції, які відзначалися у зв’язку із застосуванням клопідогрелю у пацієнтів упродовж року та довше, описані відповідно до даних клінічних досліджень, проведених для оригінального препарату.

Геморагічні ускладнення (кровотечі): шлунково-кишкова кровотеча, пурпура/синці/гематоми та носова кровотеча, гематурія й крововилив в око (насамперед у кон’юнктиву), внутрішньочерепні крововиливи, кровотеча у місцях пункції.

У пацієнтів, які отримували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі у відсотковому відношенні була приблизно однаковою. Частота тяжких випадків була трохи нижчою для клопідогрелю, ніж для АСК.

Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні клопідогрелю + АСК залежала від дози та збільшувалася при збільшенні дози АСК, як і частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні плацебо + АСК.

Більшість кровотеч відзначалася у перший місяць лікування. Ризик кровотеч (небезпечних для життя, тяжких, незначних інших) знижувався у ході дослідження.

Не спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжкої кровотечі протягом 7 днів після операції щодо коронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш як за 5 днів до операції. У пацієнтів, які продовжували лікування протягом п’яти днів коронарного шунтування, частота події була значно вищою для комбінації клопідогрель + АСК, ніж для комбінації плацебо + АСК.

Спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотечі у групі, що отримувала клопідогрель + АСК порівняно з групою, що отримувала плацебо + АСК. Ця величина була стійкою у підгрупах хворих, що відзначалися за висхідними параметрами і типом фібринолітичного або гепаринового лікування.

Загальна частота виникнення тяжкої нецеребральної кровотечі була низькою і подібною в обох групах.

Побічні реакції, що спостерігалися як під час клінічних досліджень оригінального препарату, так і при застосуванні препаратів клопідогрелю в клінічній практиці представлені посистемно в порядку зниження їх тяжкості: поширені (від ≥ 1/100 до

< 1/10), непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко поширені (від ≥ 1/10000 до

< 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000).

Кров і лімфатична система: непоширені: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко поширені: нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко поширені: тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

Імунна система: дуже рідко поширені: сироваткова хвороба, анафілактичні реакції.

Психічні порушення: дуже рідко поширені: сплутаність свідомості, галюцинації.

Нервова система: непоширені: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним кінцем), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко: зміна смакового сприйняття.

Патологія очей: непоширені: кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

Патологія вуха і лабіринту: рідко поширені: запаморочення.

Судинні розлади: поширені: гематома; дуже рідко поширені: тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: поширені: носова кровотеча; дуже рідко поширені: кровотечі респіраторного тракту (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

Шлунково-кишкові розлади: поширені: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; непоширені: виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко поширені: ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко поширені: шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

Гепатобіліарна система: дуже рідко поширені: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

Шкіра та підшкірна клітковина: поширені: підшкірний крововилив; непоширені: висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко поширені: бульозний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив’янка, екзема, плоский лишай.

Кістково-м’язова система, сполучна та кісткова тканини: дуже рідко поширені: кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артралгія, артрит, міальгія.

Нирки та сечовидільна система: непоширені: гематурія; дуже рідко поширені: гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальний стан і реакції у місці введення: поширені: кровотечі у місці ін’єкцій; дуже рідко поширені: гарячка.

Лабораторні дослідження: непоширені: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Передозування

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. Лікування симптоматичне.

Антидот клопідогрелю невідомий. За необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Лікарська взаємодія

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі .

Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIa. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIa .

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг ацетилсаліцилової кислоти два рази на добу протягом одного дня значно не сприяло збільшенню часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищеним ризиком кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності .

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, клопідогрель не потребував корекції дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічна тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітичних препаратів та гепарину з АСК .

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП, не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при комбінованому застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідно бути обережними при комбінованому застосуванні клопідогрелю з НПЗП .

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, імовірно, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Інгібітори протонного насоса. Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонного насоса, не є однаковими, клінічні дослідження вказують на існування протонного насоса, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як,

наприклад, Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.

Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично незмінною при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогенами.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Дані, отримані в ході досліджень з мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому

Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Результати дослідження показали, що фенітоїн та толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з іншими лікарськими засобами, які звичайно призначаються хворим на атеросклероз, не проводилися. Однак хворі, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, отримували паралельно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими антагоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. З першого дня застосування препарату у повторних добових дозах 75 мг виявляє суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і термін кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування. Результати клінічних досліджень, проведені для оригінального препарату щодо порівняння клопідогрелю з АСК або клопідогрелю і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією, представлені нижче. Інфаркт міокарда, інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій: клопідогрель, порівняно з АСК, значно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій. Аналіз загальної смертності не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем і АСК. Аналіз підгруп з різними захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший терапевтичний вплив препарату був відзначений у пацієнтів з інсультом. Вплив клопідогрелю на пацієнтів з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда був меншим і не відрізнявся від впливу АСК. При цьому сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком понад 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів ≤ 75 років.

Гострий коронарний синдром: застосування клопідогрелю знижувало ризик серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту. За даними інших клінічних досліджень, застосування клопідогрелю знижувало потребу в застосуванні тромболітичної терапії. Результати, одержані у групах пацієнтів з різними характеристиками (наприклад нестабільна стенокардія або ІМ без патологічного зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать тощо), не відрізнялися від результатів всього дослідження. На сприятливий ефект клопідогрелю не впливало отримання інших видів гострої та довготривалої серцево-судинної терапії. Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75 мг – 325 мг один раз на добу). У пацієнтів із гострим ІМ з підвищенням сегмента ST клопідогрель статистично значущо знижував відносний ризик смерті з будь-якої причини і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або смерті. Такий ефект мав місце у пацієнтів різного віку та статі, незалежно від приймання фібринолітиків.

Фармакокінетика

Після повторного перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить принаймні 50 %, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться з сечею. Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карболової кослоти) є неактивним і становить 85 % циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація цього метаболіту в плазмі (приблизно 3 мг/л) після застосування повторних пероральних доз 75 мг) спостерігається приблизно через годину після прийому. Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель із подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється, переважно, ізоферментами цитохрому Р450 2В6 і ЗА4 та меншою мірою – 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт в плазмі крові не виявляється. Кінетика основного циркулюючого метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю. Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв’язуються з білками людської плазми in vitro (98 % і 94 % відповідно). Зв’язування не насичується in vitro у широкому діапазоні концентрацій. Приблизно 50 % препарату виділяється з сечею і приблизно 46 % з калом протягом 120 годин після прийому. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийому. Концентрації основного циркулюючого метаболіту у плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижче у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особами з захворюваннями нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових осіб. Хоча пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25 %), ніж спостерігалося у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

За даними, одержаними в ході клінічних досліджень фармакодинаміки та фармакокінетики під час досліджень з однократними та повторними дозами з залученням як здорових осіб, так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh клас А або В), застосування добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовій дозі, так і у стані рівноваги була у багато разів вище у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту у плазмі, а також дія клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч були приблизно такі самі в обох групах.

Фізико-хімічні властивості

світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з логотипом “Z” з одного боку і гладкі - з іншого.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Особливості застосування

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, нестероїдних протизапальних засобів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, гепарину або інгібіторів глікопротеїну ІІb/IIIa. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосування клопідогрелю + АСК залежить від дози АСК. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч. У випадку планового хірургічного втручання, що не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Клопедогрель подовжує тривалість кровотечі, тому має обережно застосовуватися у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі. Пацієнти, які приймають клопідогрель, повинні інформувати лікаря про прийом препарату перед оперативним втручанням (у тому числі стоматологічним) або якщо лікар призначає новий для пацієнта лікарський засіб.

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно летальним станом, що становить загрозу для життя та потребує негайного лікування, зокрема плазмофорезом.

Через недостатній обсяг даних не рекомендується призначати клопідогрель у гострому періоді ішемічного інсульту (перші 7 днів).

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю хворим з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю.

Пацієнти зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат.

Олія рицинова гідрогенізована, що входить до складу препарату, може спричинити розлад шлунка та діарею.

Використання препарату дітьми

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей і підлітків не встановлена.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Через відсутність клінічних даних застосовувати клопідогрель у період вагітності не рекомендується (застережний захід). Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Упаковка

По 10 таблеток у стрипі. По 1 або 2 стрипи разом з інструкцією для медичного застосування, у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

При температурі не вище 25°С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.


Комментарии: