Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Невимун

Міжнародна назва: Nevirapine
Виробник: Ципла Лтд, Індія/ CIPLA Ltd, India.
АТ Код: АТС J05A G01
Клінико-фармакологічна група: Противірусні засоби прямої дії. Нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.

Форма випуску: Суспензія оральна

Склад

діюча речовина: невірапін;

5 мл суспензії містить 50 мг невірапіну (у формі напівгідрату);

допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), авіцел, сахарин натрію, полісорбат 80, емульсія симетикону, вода очищена.

Показання

Лікування ВІЛ-1-інфікованих (у комбінації з іншими протиретровірусними засобами).

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних жінок, які не приймають антиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

НЕВІМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих ліків через тяжку форму висипань, а також через висипання, що супроводжувалися симптомами, які свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, спричиненого невірапіном.

Тяжка дисфункція печінки (за класифікацією Чайлд-П’ю клас С) або пацієнтам, які пройшли попереднє лікування з метою нормалізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (ВМН), до стабілізації рівня, коли АСТ/АЛТ були нижче 5 ВМН від верхньої межі норми.

НЕВІМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки .

Рослинні препарати, що містять звіробій (hypericum perforatum), не слід застосовувати під час прийому НЕВІМУНУ через ризик зниження концентрації невірапіну у плазмі крові та зменшення клінічних ефектів невірапіну .

НЕВІМУН протипоказаний у випадку рідкісних спадкових станів, через які можлива непереносимість допоміжної речовини препарату .

Дозування

Терапію має призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції. Тривалість терапії визначає лікар.

Препарат застосовують незалежно від прийому їжі.

Загальна добова доза для пацієнтів всіх вікових груп не має перевищувати 400 мг невірапіну.

При застосуванні суспензії необхідно ретельно збовтати флакон у закритому стані. Дозу препарату слід відміряти мірним шприцом або мірним ковпачком, які потрібно кожен раз промити після застосування для видалення залишків препарату.

Діти віком до 8 років. Рекомендовано приймати 7 мг/кг маси тіла 2 рази на добу.

До початку лікування потрібно пройти 14-денний початковий період у дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу.

Діти віком від 8 до 16 років. Рекомендовано приймати 4 мг/кг маси тіла 2 рази на день. До початку лікування потрібно пройти 14-денний початковий період у дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на день.

Таблиця 1 розрахунку необхідного об’єму препарату у рекомендованій дозі залежно від маси тіла дитини:

 

Діапазон маси тіла (кг) для пацієнтів віком < 8 років при дозуванні 7 мг/кг Діапазон маси тіла (кг) для пацієнтів віком 8 років при дозуванні 4 мг/кг Об'єм, (мл)
1,79 - 5,36 3,13 - 9,38 2,5
5,36 - 8,93 9,38 - 15,63 5
8,93 - 12,5 15,63 - 21,88 7,5
12,5 - 16,07 21,88 - 28,12 10
16,07 - 19,64 28,12 - 34,37 12,5
19,64 - 23,21 34,37 - 40,62 15
23,21 - 26,79 40,62 - 46,88 17,5
понад 26,79 понад 46,88 20

Препарат можна також призначати з урахуванням поверхні тіла дитини. Тоді рекомендована доза, незалежно від віку дитини, становитиме 150 мг/м2 поверхні тіла дитини 2 рази на день. До початку лікування потрібно пройти 14-денний початковий період у дозі 150 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на день.

Площу поверхні тіла (далі – ППТ) можна визначити за допомогою формули Мостелера:

Таблиця 2 розрахунку необхідного об’єму препарату у рекомендованій дозі залежно від площі поверхні тіла:

 

Площа поверхні тіла (м2) Об’єм препарату (мл)
0,08 - 0,25 2,5
0,25 - 0,42 5
0,42 - 0,58 7,5
0,58 - 0,75 10
0,75 - 0,92 12,5
0,92 - 1,08 15
1,08 - 1,25 17,5
Понад 1,25 20

Дорослі та діти віком старше 16 років. Рекомендовано приймати по 20 мл (200 мг) 2 рази на день. До початку лікування необхідно пройти 14-денний початковий період у дозі 20 мл (200 мг) 1 раз на день.

Пацієнтам віком старше 16 років і підліткам з масою тіла > 50 кг або з площею поверхні тіла > 1,25 м2 рекомендовано призначати невірапін у формі таблеток.

Для профілактики ВІЛ-інфекції у новонароджених дітей. Препарат призначають матерям, інфікованим ВІЛ-1, одноразово, якомога швидше після початку пологів, у дозі 200 мг невірапіну у комплексі з іншими антиретровірусними препаратами. Новонародженій дитині невірапін призначають у дозі 2 мг/кг маси тіла одноразово одразу після народження.

Побічні дії

Дорослі: крім висипань і відхилень у лабораторних показниках функції печінки, найпоширенішими побічними ефектами, пов’язаними з терапією НЕВІМУНОМ , що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, гарячка, головний біль, блювання, діарея, біль у животі та міальгія. Зрідка терапія НЕВІМУНОМ може спричинити анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання у пацієнтів, які отримували терапію, до схеми якої входить НЕВІМУН.

Найсерйознішими побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, тяжка форма гепатиту або тяжка печінкова недостатність і синдром гіперчутливості, що характеризується висипом, який супроводжується як загальними симптомами, такими як гарячка, артралгія, міалгія і лімфоаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду.

Повідомлялося про наступні побічні реакції, що, можливо, пов’язані із застосуванням НЕВІМУНУ. Зазначена частота грунтується на даних клінічних випробувань.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції лікарського засобу:

понад 10 % – дуже часті; 1 - 10 % – часті; 0,1 - 1 % – нечасті; 0,01 - 0,1 % – поодинокі; менше 0,01 % – рідкісні.

З боку системи крові та лімфатичної системи: поодинокі – гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: часті – алергічні реакції; нечасті – синдром гіперчутливості (див. інформацію нижче), анафілаксія.

З боку нервової системи: часті – головний біль.

З боку травного тракту: часті – нудота; нечасті – блювання, біль у животі; поодинокі – діарея.

З боку гепатобіліарної системи: часті – гепатит (1,2 %), відхилення у лабораторних показниках функції печінки (див. інформацію нижче); нечасті – жовтяниця; поодинокі – печінкова недостатність/фулмінантний гепатит (див. інформацію нижче).

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часті – висипання (9 %); нечасті – синдром Стівенса-Джонсона (0,3 %), кропив’янка; поодинокі – токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасті – біль у м’язах (міалгія); поодинокі – біль у суглобах (артралгія).

Загальні розлади і порушення в місці введення: нечасті – втома, гарячка.

З боку шкіри: найтиповішим клінічним проявом токсичності НЕВІМУНУ є висипання. Тяжкі або шкірні реакції, які загрожують життю, виникають з частотою приблизно у 2 %. До них належать синдром Стівенса-Джонсона (приблизно у 0,3 %) або рідше – токсичний епідермальний некроліз, який виникає тільки протягом перших 6 тижнів терапії. Висипання бувають або самостійними, або як складова синдрому гіперчутливості, що характеризується висипом, загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Повідомлялося про летальні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та синдрому гіперчутливості.

Висипання зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі і кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив’янку). Переважна більшість випадків висипу будь-якої тяжкості трапляється протягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансферазу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансферази. Є повідомлення про випадки захворювання на жовтяницю. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки захворювання на гепатит, тяжку і життєво небезпечну гепатотоксичність та фатальний фулмінантний гепатит. Ризик розвитку гепатиту серед пацієнтів, які приймали НЕВІМУН протягом року, був у два рази вищим порівняно з плацебо. Підвищені показники АСТ або АЛТ і/або позитивна серологічна реакція на гепатит В або С асоціювалися з більшим ризиком розвитку печінкових побічних явищ в обох групах – НЕВІМУНУ і в контрольній групі. Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії НЕВІМУНОМ був менше 2 % серед пацієнтів із негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку побічних явищ з боку печінки є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Проте ризик залишається і після цього періоду, тому протягом усього періоду лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснювати пильний нагляд за станом пацієнта . Клінічні прояви гепатиту можуть бути ізольованими або поєднуватися з висипом і/або іншими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами лабораторних показників функції печінки див. розділ «Особливості застосування».

Діти. Побічні дії, пов’язані з НЕВІМУНОМ, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що й у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка найчастіше спостерігається у дітей. У постмаркетингових спостереженнях анемія частіше виникала серед дітей. Повідомлялося про поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некрозу у дітей.

Профілактика вертикальної передачі. Ні у матерів, ні у дітей не виникало серйозних випадків висипань або печінкових побічних реакцій, які мали б відношення до НЕВІМУНУ.

Комплексна протиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована протиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія).

При застосуванні НЕВІМУНУ у комбінації з іншими протиретровірусними препаратами повідомлялося також про наступні реакції: панкреатит, периферична невралгія, тромбоцитопенія.

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної протиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною протиретровірусною терапією.

Передозування

Антидот при передозуванні НЕВІМУНУ невідомий. Повідомлялося про випадки передозування НЕВІМУНУ у межах від 800 до 6000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігалися набряки, вузлова еритема, втома, гарячка, головний біль, безсоння, нудота, інфільтрати у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому НЕВІМУНУ всі явища зникали.

Лікарська взаємодія

Доведено, що НЕВІМУН є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може спричиняти зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених ліків, які значною мірою метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Отже, може виникнути потреба у корекції дози.

На абсорбцію невірапіну не впливає прийом їжі, антациди чи лікарські препарати, які створені за допомогою алкалінового буферного препарату.

Більша частина інформації про взаємодію представлена у відсотковій зміні (геометрично середня) з інтервалом 95 % прогнозування (95 % PI).

 

Препарати за терапевтичною сферою Взаємодія Рекомендації стосовно супутнього прийому
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Антиретровірусні препарати
NRTI (Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази)
Диданозин 100-150 мг BID (двічі на добу) (NVP 200 мг QD (через день) × 14 днів; 200 мг BID × 14 днів) Диданозин AUC « Диданозин Cmax « Диданозин Cmin § Коригувати дозу непотрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з диданозином
Ламівудин 150 мг BID (NVP 200мг BID) Жодних змін кліренсу та об’єму розподілу ламівудину, що вказує на відсутність індукційного ефекту невірапіну на кліренс ламівудину Коригувати дозу непотрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з ламівудином
Ставудин: 30/40 мг BID, (NVP 200 мг QD × 14 днів; 200 мг BID × 14 днів) Ставудин AUC « Ставудин Cmax « Ставудин Cmin § Невірапін: порівняно з історичним контролем виявляється, що рівні не змінені Коригувати дозу непотрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ зі ставудином
Тенофовір (NVP 200 мг QD) Рівні тенофовіру залишаються незмінними. Тенофовір не має впливу на рівні NVP Коригувати дозу непотрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з тенофовіром
Залцитабін 0,125 - 0,25 мг TID (3 рази на день) (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Залцитабін AUC « Залцитабін Cmax « Залцитабін Cmin § Коригувати дозу непотрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ із залцитабіном
Зидовудин 100 - 200 мг TID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Зидовудин AUC ¯24 (¯69 to ­83) Зидовудин Cmax ¯26 (¯84 to ­254) Об’єднані дані вказують на те, що зидовудин не мав впливу на фармакокінетику невірапіну Коригувати дозу непотрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ із зидовудином
NNRTI (Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази)
Ефавіренц 600 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 400 мг QD x 14 днів) Ефавіренц AUC ¯28 (¯34 to ¯14)a Ефавіренц Cmax ¯12 (¯23 to ­1) a Ефавіренц Cmin ¯32 (¯35 to ¯19) a Такий супутній прийом не рекомендується, оскільки паралельний прийом ефавіренцу та НЕВІМУНУ міг би призвести до підвищеного ризику появи побічних ефектів . Більш того, такий супутній прийом не покращує ефективність самого NNRTI. НЕВІМУН у комбінації з ефавіренцом чинить сильну антагоністичну дію проти ВІЛ-1 in vitro
PI (інгібітор протеази)
Атазанавір/ритонавір 300/100 мг QD 400/100 мг QD (NVP 200 мг BID) Атазанавір 300/100мг: Атазанавір AUC ¯42 (¯52 - ¯29)a Атазанавір Cmax ¯28 (¯40 - ¯ 14) a Атазанавір Cmin ¯72 (¯80 - ¯60) a Атазанавір 400/100мг Атазанавір AUC ¯19 (¯35 - ­2) ) a Атазанавір Cmax « Атазанавір Cmin ¯59 (¯73 - ¯40) a (у порівнянні з 300/100мг без NVP) Невірапін AUC ­25 (­17 - ­34) a Невірапін Cmax ­17 (­9 - ­25) a Невірапін Cmin ­32 (­22 - ­43) a При супутньому прийомі з НЕВІМУНОМ атазанавір слід застосовувати по 400 мг, з супутнім прийомом низької дози ритонавіру 100 мг
Дарунавір/ритонавір 400/100 мг BID (NVP 200 мг BID) Дарунавір AUC « Дарунавір Cmin « Невірапін AUC ­27 Невірапін Cmin ­47 Дарунавір/ритонавір збільшує концентрації невірапіну у плазмі крові в результаті пригнічення CYP3A4. Оскільки ця різниця не вважається клінічно важливою, комбінацію дарунавіру з 100 мг ритонавіру та НЕВІМУНОМ можна застосовувати без коригування дози
Фосампренавір 1400 мг BID (NVP 200 мг BID) Ампренавір AUC ¯33 (¯45 - ¯20) a Ампренавір Cmax ¯25 (¯37 - ¯11) a Ампренавір Cmin ¯35 (¯51 - ¯15) a Невірапін AUC : ­29 (­19 - ­40) a Невірапін Cmax : ­25 (­14 - ­37) a Невірапін Cmin : ­34 (­21 - ­49) a НЕВІМУН не слід вводити супутньо з фосампренавіром, якщо паралельно не застосовується ритонавір
Фосампренавір/ ритонавір 700/100 мг BID (NVP 200 мг BID) Ампренавір AUC: не сильно вплинув Ампренавір Cmax не сильно вплинув Ампренавір Cmin ¯19 (¯32 - ¯5) a Невірапін AUC ­14 (­5 - ­24) a Невірапін Cmax ­13 (­3 - ­24) a Невірапін Cmin ­22 (­10 - ­35) a Коригувати дозу непотрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з 700/100 мг фосампренавіром/ ритонавіром BID
Індинавір 800 мг через кожні 8 годин. (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Індинавір AUC ¯31 (¯64 - ­30) Індинавір Cmax ¯15 (¯53 - ­55) Індинавір Cmin ¯44 (¯77 - ­39) Не було виявлено жодної клінічно важливої зміни за рівнями невірапіну в плазмі крові Не було зроблено певних клініч-них висновків щодо потенцій-ного впливу супутнього прийому НЕВІМУНУ та індинавіру. Слід вирішити питання про збільшен-ня дози індинавіру до 1000 мг через кожні 8 годин, якщо індинавір вводиться з НЕВІМУНОМ 200 мг BID; однак на цей момент немає даних для того, щоб встановити: буде короткострокова чи довгострокова противірусна активність індинавіру 1000 мг через кожні 8 годин разом із НЕВІМУНОМ 200 мг BID відрізнятись від індинавіру 800 мг через кожні 8 годин разом із НЕВІМУНОМ 200 мг BID. На даний момент індинавір, як правило, застосовують супутньо з RTV. Існують обмежені клінічні дані про взаємодію НЕВІМУНУ з індинавіром/ритонавіром
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг BID (NVP 200 мг BID) У ВІЛ-позитивних дорослих: Лопінавір AUC ¯27 Лопінавір Cmax ¯19 Лопінавір Cmin ¯46 Хоча клінічне значення цього спостереження повністю не встановлено, рекомендується збільшення дози лопінавіру/ритонавіру до 533/133 мг (4 капсули) двічі на добу під час прийому їжі у комбінації з НЕВІМУНОМ
Лопінавір/ритонавір 300/75 мг/м2 BID (NVP 7 мг/кг чи 4мг/кг QD x 2 тижні; BID x 1 тиждень) Пацієнти діти: Результати з фармакокінетичного дослідження відповідали спостереженням у дорослих: Лопінавір AUC ¯22 (¯44 - ­9)a Лопінавір Cmax ¯14 (¯36 - ­16)a Лопінавір Cmin ¯55 (¯75 - ¯18)a Щодо дітей, то слід вирішити питання про збільшення дози лопінавіру/ритонавіру до 300/75мг/м2 двічі на добу під час прийому їжі при супутньому прийомі НЕВІМУНУ, особливо для пацієнтів, у яких підозрюють знижену чутливість до лопінавіру/ритонавіру
Нелфінавір 750 мг TID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Нелфінавір: жодних клінічно важливих змін за фармакокінетичними параметрами після додавання невірапіну Загальна експозиція до нелфінавіру плюс метаболіт AG1402e: AUC ¯20 (¯72 - ­128) Cmax ¯12 (¯61 - ­100) Cmin ¯35 in (¯90 - ­316) Невірапін: у порівнянні з історичним контролем виявилось, що рівні не змінені Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з нелфінавіром
Ритонавір 600 мг BID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Супутній прийом не призводить до клінічно важливої зміни за рівнями ритонавіру чи невірапіну в плазмі крові Ритонавір AUC« Ритонавір Cmax « Ритонавір Cmin « Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з ритонавіром
Саквінавір 600 мг TID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 21 день) Саквінавір AUC ¯38 (¯47 - ¯11) a Саквінавір Cmax ¯32 (¯44 - ¯6) a Саквінавір Cmin § НЕВІМУН не слід застосовувати супутньо з саквінавіром, якщо паралельно не вводиться ритонавір
Саквінавір/ритонавір Доступні обмежені дані про супутній прийом саквінавіру, м’яких гельових капсул, з ритонавіром, що не вказує на будь-яку клінічно значиму взаємодію між саквінавіром разом з ритонавіром та невірапіном Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з саквінавіром, який приймається паралельно з ритонавіром
Типранавір/ ритонавір 500/200 мг BID (NVP 200 мг BID) Не проводилося спеціального дослідження лікарської взаємодії. Обмежені дані, отримані з Фази IIa дослідження за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, показали клінічно незначуще зниження на 20 % TPV Cmin Не очікується значущої взаємодії між невірапіном та типранавіром при супутньому прийомі з низькою дозою ритонавіру Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з ритонавіром
Вхідні інгібітори
Енфувіртид Не очікується клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між енфувіртидом та супутнім прийомом лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментів CYP450 Не очікується взаємодії завдяки метаболічному шляху енфувіртиду. Тому коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з енфувіртидом
Маравірок 300 мг однократна доза (Невірапін 200 мг BID) Маравірок AUC « Маравірок Cmax ­ порівняно з історичним контролем Концентрації невірапіну не вимірювались, не очікується жодного ефекту Порівняння з експозиціями в історичному контролі вказує на те, що маравірок 300 мг двічі на день та НЕВІМУН можна приймати супутньо без коригування дози
Інгібітори інтеграли
Ралтегравір Немає жодних клінічних даних Не очікується взаємодії завдяки метаболічному шляху ралтегравіру. Тому коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з ралтегравіром
Антибіотики
Кларитроміцин 500 мг BID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Кларитроміцин AUC ¯31 (¯57 - ­9) Кларитроміцин Cmin ¯56 (¯92 - ­126) Метаболіт 14-OH Кларитроміцин AUC ­42 (¯41 - ­242) Метаболіт 14-OH Кларитроміцин Cmax ­47 (¯39 - ­255) Невірапін AUC ­26 Невірапін Cmax ­24 Невірапін Cmin ­28 Порівняно з історичним контролем Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з кларитроміцином. До того ж рекомендується ретельний моніторинг відхилень з боку функції печінки. Слід прийняти рішення щодо альтернативної терапії щодо кларитроміцину при лікуванні пацієнта з процесом, викликаним мікобактерією avium комплекс, або avium-інтрацелюлярною бактерією, оскільки в цьому випадку активний метаболіт не є ефективним
Рифабутин 150 чи 300 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Рифабутин AUC ­17 (¯53 - ­191) Рифабутин Cmax ­28 (¯44 - ­195) Метаболіт 25-O-дезацетилрифабутин AUC ­24% (¯83 - ­787) Метаболіт 25-O-дезацетилрифабутин Cmax ­29% (¯67 - ­400) Було повідомлено про клінічно незначуще збільшення кліренсу невірапіну (на 9 %) порівняно з історичними фармакокінетичними даними Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі НЕВІМУНУ з рифабутином. Через високу суб’єктивну варіабельність у деяких пацієнтів може бути значне підвищення експозиції до рифабутину та підвищений ризик токсичності через рифабутин. Тому слід з обережністю застосовувати супутній прийом
Рифампіцин 600 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Рифампіцин Cmax та AUC: жодної значної зміни Невірапін AUC ¯58 Невірапін Cmax ¯50 Невірапін Cmin ¯68 порівняно з історичними даними НЕВІМУН та рифампіцин не слід приймати у комбінації. Існують обмежені клінічні дані про коригування дози НЕВІМУНУ при супутньому прийомі з рифампіцином . Лікарі, яким необхідно лікувати пацієнтів, супутньо інфікованих туберкульозом та які проходять терапію, що містить НЕВІМУН, можуть прийняти рішення про застосування рифабутину замість НЕВІМУНУ
Протигрибкові препарати
Флюконазол 200 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Флюконазол AUC « Флюконазол Cmax « Флюконазол Cmin « Експозиція невірапіну: ­100 % порівняно з історичними даними, коли вводився тільки невірапін Через ризик підвищення експозиції до НЕВІМУНУ слід бути обережним при супутньому прийомі лікарських засобів та слід ретельно перевіряти пацієнтів
Ітраконазол 200 мг QD (NVP 200 мг QD) Ітраконазол AUC ¯61 Ітраконазол Cmax ¯38 Ітраконазол Cmin ¯87 Не було клінічно значущих змін за фармакокінетичними параметрами після додавання невірапіну Слід вирішити питання про коригування дози ітраконазолу при супутньому прийомі цих двох препаратів
Кетоконазол 400 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) Кетоконазол AUC ¯72 (¯95 - ­101) Кетоконазол Cmax ¯44 (¯86 - ­158) Рівні невірапіну у плазмі крові: ­15 - 28 % порівняно з історичним контролем Кетоконазол та НЕВІМУН не можна приймати паралельно
АНТАЦИДИ
Циметидин Невірапін Cmin ­ 7 Обмежені дані вказують на те, що не потрібно коригувати дозу при супутньому прийомі циметидину та НЕВІМУНУ
АНТИТРОМБОТИЧНІ ПРЕПАРАТИ
Варфарин Взаємодія між невірапіном та антитромботичним препаратом варфарином є складною, з потенціалом як до подовження, так і до зменшення часу коагуляції при супутньому прийомі Сумарний ефект взаємодії може змінюватись протягом перших тижнів супутнього прийому або після припинення прийому НЕВІМУНУ, тому необхідно ретельно контролювати рівні антикоагуляції
КОНТРАЦЕПТИЧНІ ЗАСОБИ
Депо-медроксипрогестерону ацетат (DMPA) 150 мг кожні 3 місяці (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) DMPA AUC « DMPA Cmax « DMPA Cmin « Невірапін AUC ­20 Невірапін Cmax ­20 Немає необхідності у коригуванні дози при супутньому прийомі DMPA та НЕВІМУНУ. Супутній прийом НЕВІМУНУ не вплинув на ефекти DMPA щодо пригнічення овуляції
Етинілу естрадіол (EE) 0,035 мг та Норетиндрон (NET) 1 мг (однократна доза) (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів) EE AUC ¯20 (¯57 - ­52) EE Cmax « EE Cmin § NET AUC ¯19 (¯50 - ­30) NET Cmax ¯16 (¯49 - ­37) NET Cmin § Пероральні гормональні контрацептиви не слід застосовувати як єдиний метод контрацепції жінкам, які приймають НЕВІМУН . Не були встановлені відповідні дози для гормональних контрацептивів (пероральних або інших форм застосування), крім DMPA, у комбінації з НЕВІМУНОМ стосовно безпечності та ефективності
ЗЛОВЖИВАННЯ НАРКОТИКАМИ
Метадон індивідуального дозування (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID ≥ 7 днів) Метадон AUC ¯65 (¯82 - ¯32) Метадон Cmax ¯50 (¯67 - ¯25) Повідомлялося про синдром відміни у пацієнтів, які супутньо приймали НЕВІМУН та метадон. Пацієнтам на підтримуючій терапії метадоном, які розпочинають прийом НЕВІМУНУ, необхідно проводити контроль на предмет появи синдрому відміни, та слід відповідним чином провести коригування дози метадону
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Звіробій Рівні невіра піну у сироватці крові можуть бути знижені завдяки супутньому прийому рослинного препарату «звіробій» (Hypericum perforatum) Це відбувається через стимулювання звіробоєм ферментів метаболізму препарату та/або транспортних білків Рослинні препарати, що містять звіробій, не комбінують з НЕВІМУНОМ. Якщо пацієнт вже приймає звіробій, то слід перевірити рівні невірапіну та можливого вірусу і припинити прийом звіробою. Рівні невірапіну можуть збільшитись після припинення прийому звіробою. Може виникнути потреба у коригуванні дози НЕВІМУНУ. Ефект стимулювання може тривати ще щонайменше 2 тижні після припинення лікування звіробоєм

§ = Cmin нижче рівня визначення

↑ = Збільшення, ↓ = Зменшення, « = Жодного ефекту

a дані представлені як геометрично середні з інтервалом 90 % прогнозування (90 % PI).

Інша інформація: утворення невірапінгідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну і триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібують утворення невірапінгідроксильних метаболітів.

Невірапін може зменшувати концентрації метадону у плазмі крові, підсилюючи його метаболізм печінкою. При наявності невірапіну показники стабільної концентрації метадону в крові знижувалися на 42 % у точці Cmax і на 60 % щодо тривалості дії метадону (AUC). Повідомлялося, що у пацієнтів, які одночасно отримували НЕВІМУН і метадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. За пацієнтами, які розпочинають лікування невірапіном, приймаючи метадон, треба наглядати з приводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв'язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу a, b, g і d). У клінічних дослідженнях невірапін асоціювався з підвищенням рівня холестерину ЛПВЩ та загальним покращанням співвідношення рівня загального холестерину до холестерину ЛПВЩ, вважається, що у загальній популяції це асоціюється з меншим ризиком серцево-судинних явищ. Однак за відсутності спеціальних досліджень з НЕВІМУНОМ щодо зміни ризику серцево-судинних явищ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічний вплив цих спостережень залишається невідомим. Вибір протиретровірусних препаратів має керуватися у першу чергу їхньою противірусною ефективністю. Противірусна активність невірапіну in vitro була виміряна у різноманітних лініях клітин, включаючи мононуклеарні клітини периферичної крові, макрофаги, похідні моноцитів, та лімфобластоїдні клітинні лінії. У недавніх дослідженнях із використанням лімфоцитів крові спинного мозку людини та 293 клітин нирки людського ембріона EC50 значення (концентрація 50 % пригнічення) мали діапазон 14-302 нМ відносно лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1. Невірапін пригнічував противірусну активність in vitro проти ізолятів групи M ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, F, G та H та циркулюючих рекомбінантних форм (CRF), CRF01\_AE, CRF02\_AG та CRF12\_BF (середнє EC50 значення 63 нM). Невірапін не мав противірусної активності in vitro проти ізолятів з групи O ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Невірапін у комбінації з ефавіренцем чинив сильну антагоністичну проти ВІЛ-1 дію in vitro та доповнював антагоністичну дію ритонавіру, інгібітора протеази або енфувіртиду, інгібітора фузії. Невірапін мав додаткову синергічну проти ВІЛ-1 активність у комбінації з інгібіторами протеази: ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром та NRTI (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази): абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином. Проти ВІЛ-1 активності невірапіну протидіяв анти-HBV (вірус гепатиту В) препарат адефовір та анти-HCV (вірус гепатиту С) препарат рибавірин in vitro. При виборі нових протиретровірусних препаратів, які будуть призначати у комбінації з невірапіном, слід враховувати вірогідність перехресної резистентності. При припиненні курсу лікування протиретровірусними препаратами, до якого входить невірапін, слід брати до уваги довгу тривалість напівжиття невірапіну; при одночасному припиненні прийому протиретровірусних препаратів, тривалість напівжиття яких коротша за невірапін, низькі концентрації невірапіну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня або більше і як наслідок – може розвинутися резистентність.

Фармакокінетика

Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90 %) після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила 93 % (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невірапіну у плазмі крові 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невірапіну у межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невірапіну – 4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу. Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад, диданозину) на всмоктування невірапіну не впливають. Невірапін легко проникає крізь плаценту і грудне молоко. Невірапін приблизно на 60 % зв'язується з білками плазми крові в діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну у спинномозковій рідині людини становила 45 % від його концентрації у плазмі крові. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв'язується з білками плазми крові. Невірапін біотрансформується через окислювальний метаболізм за участі цитохрому P450 до кількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізм невірапіну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно із сечею (81,3 %) , а незначна частина – з фекаліями (10,1 %). Понад 80 % препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише < 3 % загальної дози виводиться у незмінному стані. Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. У міру продовження лікування при дозі 200 - 400 мг/добу протягом 2 - 4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5 - 2-разовим збільшенням видимого кліренсу невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення періоду напівжиття невірапіну у плазмі крові від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25 - 30 годин після багаторазових доз 200 - 400 мг/добу. У межах багатонаціонального дослідження 2NN було проведено фармакокінетичне субдослідження популяції з 1077 пацієнтів, яке включало 391 жінку. Пацієнти жінки показали на 13,8 % менший кліренс невірапіну, ніж чоловіки. Ця різниця не вважалась клінічно важливою. Оскільки ні маса тіла, ні індекс маси тіла (BMI) не мали впливу на кліренс невірапіну, вплив статі не можна пояснити розміром тіла. Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18 - 68 років) або раси. Ниркова дисфункція. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці невірапіну. Однак в осіб із термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) невірапіну на 43,5%. Так само мало місце накопичення у плазмі крові метаболітів гідроксиневірапіну. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс невірапіну можна було б підсилити терапію невірапіном додатковою його дозою 200 мг після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну ³ 20 мл/хв не потребують корекції дози невірапіну. Порушення функції печінки: було проведено дослідження стабільного дозування, в якому порівнювали 46 пацієнтів з легким (n = 17: Бал за Ішак 1 - 2), помірним (n = 20; Бал за Ішак 3 - 4) або тяжким (n = 9; Бал за Ішак 5 - 6, за Чайлд-П’ю A за 8 пунктами, не підходить для 1 бала за Чайлд-П’ю) фіброзом печінки, як вимірювання порушення функції печінки. Пацієнти приймали протиретровірусну терапію, до якої входили невірапін 200 мг двічі на добу протягом щонайменше 6 тижнів до взяття фармакокінетичного зразка із середньою тривалістю терапії 3,4 року. У цьому дослідженні не була змінена фармакокінетична диспозиція багатократного дозування невірапіну та п’яти окислених метаболітів. Однак приблизно 15 % цих пацієнтів з фіброзом печінки мали найменші концентрації невірапіну понад 9000 нг/мл (що вдвічі перевищує середню найменшу концентрацію). Пацієнтів із порушенням функції печінки слід ретельно перевіряти на наявність токсичності, викликаної препаратом. У фармакокінетичному дослідженні однократної 200 мг дози невірапіну за участю ВІЛ-негативних пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (Чайлд-П’ю A, n=6; Чайлд-П’ю B, n=4) спостерігалося значне збільшення AUC невірапіну в одного пацієнта з Чайлд-П’ю B з асцитом, вказуючи на те, що пацієнти з погіршенням функції печінки та асцитом можуть мати ризик накопичення невірапіну в системному кровообігу. Оскільки невірапін індукує власний метаболізм при багатократному дозуванні, то це дослідження однократної дози може не відображати вплив порушення функції печінки на фармакокінетику багатократного дозування . Фармакокінетика у дітей. Дані про фармакокінетику невірапіну були отримані з двох крупних джерел: 48-тижневого педіатричного дослідження у Південній Африці за участю 123 ВІЛ-1-позитивних пацієнтів віком від 3 місяців до 16 років, які ніколи не приймали протиретровірусні препарати та об’єднаний аналіз п’яти протоколів групи педіатричних клінічних досліджень зі СНІДу (PACTG), в яких порівнювали 495 пацієнтів віком від 14 днів до 19 років. Результати 48-тижневого аналізу південно-африканського дослідження підтвердили, що у групах прийому 4/7 мг/кг та 150 мг/м2 невірапіну відзначали добру переносимість та ефективність у лікуванні дітей, які ніколи не приймали протиретровірусні препарати. Спостерігалося помітне покращання у відсотку CD4+ клітин на 48-ий тиждень для обох груп дозування. Також обидва режими дозування були ефективними щодо зменшення вірусного навантаження. У цьому 48-тижневому дослідженні в жодній групі дозування не спостерігалось неочікуваних побічних явищ. Фармакокінетичні дані у 33 пацієнтів (віковий діапазон 0,77 - 13,7 року) у групі інтенсивного взяття зразків продемонстрували, що після перорального прийому кліренс невірапіну збільшувався зі зростанням віку таким чином, що відповідає збільшенню площі поверхні тіла. Дозування невірапіну 150 мг/м2 BID (після двотижневого застосування при 150 мг/м2 QD) спричинило геометрично середні чи середні найменші концентрації невірапіну 4 - 6мкг/мл (дані у дорослих). Крім того, найменші концентрації невірапіну, які спостерігалися, були аналогічними для двох методів. Об’єднаний аналіз п’яти протоколів групи педіатричних клінічних досліджень зі СНІДу (PACTG), в яких порівнювали 245, 356, 366, 377 та 403 пацієнтів, дозволив провести оцінку дітей віком до 3 місяців (n = 17), залучених до цих досліджень PACTG. Концентрація невірапіну у плазмі крові була в діапазоні, який спостерігався у дорослих, а також в іншої дитячої популяції, але відрізнялася більшою мірою серед дітей, особливо двомісячних.

Фізико-хімічні властивості

однорідна суспензія білого або майже білого кольору.

Запобіжні заходи

(детальну інформацію див. у розділі «

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

Особливості застосування

початкового періоду у дозі 200 мг 1 раз на день.

Корекція дозування при захворюваннях нирок. Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, для компенсації впливу необхідно прийняти додаткову дозу 200 мг невірапіну після кожного сеансу діалізу.

В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв не потребують корекції дози.

Корекція дозування при ураженнях печінки. НЕВІМУН не слід призначати пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки (за класифікацією Чайлд-П’ю клас С). Пацієнти з незначною та помірною дисфункцією печінки не потребують корекції дози.

Корекція дозування для хворих літнього віку. При призначенні препарату людям літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків зниження функції серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та застосування інших лікарських засобів.

Пацієнтам, які перервали лікування препаратом більш ніж на 7 днів, слід поновлювати терапію з 14-денного початкового періоду у рекомендованій дозі 1 раз на день.

Використання мірного шприца

 

1. Зняти кришку 2. Вставити канюлю до упору у флакон
3. Вставити шприц у кришечку канюлі 4. Набрати необхідний об’єм суспензії (призначений лікарем) у шприц, запобігаючи потраплянню повітря

5. Після кожного використання необхідно промити шприц водою.

Використання препарату дітьми

Препарат рекомендовано застосовувати для профілактики ВІЛ-інфекції у новонароджених дітей .

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням невірапіну, які спостерігались у дітей, подібні до тих, що спостерігаються у дорослих. Виняток становить гранулоцитопенія, яка частіше спостерігається у дітей.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Значне число даних щодо вагітних жінок (584 експозиції – І триместр та 1044 – ІІ - ІІІ триместри, згідно з Реєстром випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним станом на 31 липня 2007 р.) не вказує на жодну аномалію чи фето/неонатальну токсичність.

За необхідності можна розглянути питання про застосування НЕВІМУНУ під час вагітності.

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних від ВІЛ-інфекції не проводилося.

У Реєстрі випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним, що містить спостереження від січня 1989 р., немає повідомлень про вроджені дефекти, пов’язані із застосуванням НЕВІМУНУ. На цей момент недостатньо популяції, яка застосовувала препарати, відповідно до Реєстру, та була перевірена для того, щоб виявити підвищення ризику появи вроджених порушень. Проте, що стосується НЕВІМУНУ, була перевірена достатня кількість експозицій протягом першого триместру, щоб виявити підвищення ризику всіх вроджених дефектів щонайменше у 2 рази. Ці дані мають надати деяку впевненість при проведенні консультацій з пацієнтами.

НЕВІМУН слід застосовувати у період вагітності, якщо потенційна користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Відповідно до рекомендації, ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, навіть якщо матері одержують НЕВІМУН.

Упаковка

По 100 мл у прозорому флаконі бурштинового кольору із поліетилентерефталату з алюмінієвою кришкою, що нагвинчується, з нанесеним логотипом Cipla і мірним стаканчиком на 10 мл, на якому нанесені ділильні риски, які відповідають 2,5 мл, 5,0 мл та 10,0 мл. По одному флакону і комплекту, що містить поліпропіленовий шприц об'ємом 2 мл для перорального дозування та поліетиленовий переходний пристрій (канюлю) в картонній пачці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

3 роки.

Суспензія придатна до застосування протягом 1 місяця після першого розкриття флакона.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.