Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Ливиал

Міжнародна назва: Tibolone
Виробник: За повним циклом:
АТ Код: АТХ G03C X01
Клінико-фармакологічна група: Гормони статевих залоз і препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Естрогени.
Форма випуску: Таблетки

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить 2,5 мг тиболону;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний; магнію стеарат; аскорбілпальмітат; лактоза, моногідрат.

Показання

Лікування симптомів дефіциту естрогену у жінок у постменопаузі, якщо менопауза настала більш ніж 1 рік тому.

Запобігання остеопорозу в постменопаузі у жінок з високим ризиком майбутніх переломів при непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для запобігання остеопорозу.

Рішення про призначення тиболону має базуватись на оцінці індивідуальних чинників ризику; для пацієнтів віком від 60 років слід брати до уваги ризик виникнення інсульту.

Протипоказання

  • Відома гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
  • Вагітність та годування груддю.
  • Підозра на рак молочної залози, його наявність в даний час або в анамнезі (препарат Лівіал® підвищував ризик рецидиву раку молочної залози в плацебо-контрольованому дослідженні).
  • Підозрювані або наявні естрогенозалежні пухлини (наприклад рак ендометрія).
  • Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
  • Нелікована гіперплазія ендометрія.
  • Венозна тромбоемболія в анамнезі або в даний час (тромбоз глибоких вен, емболія легеневих судин).
  • Відомі тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит білка C, білка S або антитромбіну, див. розділ «

Дозування

Рекомендована доза становить 1 таблетку на добу. Необхідності в корекції дози для пацієнток літнього віку немає. Таблетки необхідно приймати, запиваючи невеликою кількістю води або іншими напоями, бажано в один і той же час дня. Для початку та продовження лікування при симптомах постменопаузи необхідно застосовувати найменшу ефективну дозу впродовж найкоротшого періоду часу. При лікуванні препаратом Лівіал® не слід окремо застосовувати прогестагени.

Початок застосування препарату Лівіал®.

Жінкам із природною менопаузою рекомендується починати лікування препаратом Лівіал® не раніше як через 12 місяців після останньої природної кровотечі. В разі менопаузи, що настала після хірургічного втручання, лікування препаратом Лівіал® можна розпочинати негайно.

Перед початком прийому препарату Лівіал® причину будь-якої нерегулярної/позапланової вагінальної кровотечі, як при застосуванні гормонозамісної терапії (ГЗТ), так і без неї, потрібно визначити для виключення злоякісного новоутворення.

Перехід з послідовного або безперервного застосування комбінованого лікарського препарату ГЗТ.

При переході з послідовного режиму застосування ГЗТ застосування препарату Лівіал® слід починати наступного дня після завершення попереднього режиму. Якщо перехід відбувається з безперервного режиму застосування комбінованого препарату ГЗТ, то лікування препаратом Лівіал® можна розпочинати у будь-який час.

Пропущена доза.

Пропущену дозу необхідно прийняти відразу ж, як тільки пацієнт про неї згадає, якщо затримка становить не більше 12 годин. Якщо затримка у прийомі становить більше ніж 12 годин, наступну дозу приймають у звичайний для цього час. Пропуск дози може збільшити вірогідність проривної кровотечі або кров'янистих виділень.

Побічні дії

Нижчезаначені побічні реакції зареєстровано у ході 21 плацебо-контрольованого дослідження (включаючи LIFT - дослідження), що проводилися за участю 4079 жінок, які отримували терапевтичні дози препарату Лівіал® (1,25 або 2,5 мг), та 3476 жінок, які отримували плацебо. Тривалість лікування під час у цих досліджень становила від 2 місяців до 4,5 років. Таблиця 2 містить інформацію про побічні реакції, що виникали під час лікування препаратом Лівіал® статистично значно частіше, ніж при прийомі плацебо.

Таблиця 2

 

Системи органів Часто >1 %,<10 % Нечасто >0,1 %,<1 %
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Біль у нижній частині живота
Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини Патологічний ріст волосся Акне
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз Вагінальні виділення, потовщення ендометрія, постменопаузальна кровотеча, болючість молочних залоз, свербіж статевих органів, вагінальний кандидоз, вагінальна кровотеча, біль у ділянці таза, дисплазія шийки матки, виділення зі статевих органів, вульвовагініт Відчуття дискомфорту в молочних залозах, грибкова інфекція, вагінальний мікоз, біль у сосках  
Обстеження Збільшення маси тіла, патологічні результати мазка з шийки матки*  

* У більшості випадків це доброякісні зміни. Частота патології шийки матки (цервікальна карцинома) не збільшувалась під час застосування препарату Лівіал® порівняно з такою при застосуванні плацебо.

Після виходу препарату на ринок також спостерігалися такі побічні реакції: запаморочення, висипання, свербіж, себорейний дерматоз, головний біль, мігрень, порушення зору (включаючи нечіткість зору), розлади шлунково-кишкового тракту, депресія, набряки, вплив на скелетно-м’язову систему, наприклад артралгія, міалгія, зміни показників функцій печінки.

Ризик раку молочної залози.

Повідомлялося про підвищення в 2 рази ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенну терапію протягом більше 5 років.

Підвищений ризик у тих, хто отримує моноестрогенну терапію або тиболон, є значно нижчим, ніж ризик у осіб, які приймають естроген-прогестагенні комбінації.

Рівень ризику залежить від тривалості застосування.

У таблиці 3 представлені результати найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).

Таблиця 3

Дослідження мільйона жінок (MWS) – Приблизно підрахований додатковий ризик раку молочної залози після 5 років лікування

 

Віковий діапазон (роки) Додаткові випадки на 1000 осіб, які не застосовували ГЗТ за 5-річний період Коефіцієнт ризику та 95 % довірчий інтервал # Додаткові випадки на 1000 осіб, які застосовують ГЗТ більше 5 років (95 % довірчий інтервал)
Тільки естрогенна ГЗТ
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Естроген-прогестагенні комбінації
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
Тиболон
50-65 9-12 1,3 3 (0-6)
#Загальний коефіцієнт ризику. Коефіцієнт ризику не є постійною величиною, але збільшується зі збільшенням тривалості застосування.

Ризик розвитку раку ендометрія.

Ризик розвитку раку ендометрія є приблизно у 5 із 1000 жінок із маткою, які не застосовують ГЗТ або тиболон. У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження LIFT за участю жінок (середній вік 68 років), яких не обстежували стосовно патології ендометрія (як і в клінічній практиці), спостерігався найвищий ризик розвитку раку ендометрія. Під час цього дослідження не було діагностовано жодного випадку раку ендометрія у групі плацебо (n=1,773) через 2,9 року порівняно з 4 випадками раку ендометрія у групі прийому препарату Лівіал® (n=1,746). Це відповідає 0,8 додаткових випадків розвитку раку ендометрія на кожну 1000 жінок, які застосовували препарат Лівіал® впродовж одного року в цьому дослідженні.

Ризик ішемічного інсульту.

Відносний ризик ішемічного інсульту не залежить від віку або тривалості застосування препарату, але оскільки вихідний ризик сильно залежить від віку, загальний ризик ішемічного інсульту у жінок, які застосовують ГЗТ або тиболон, підвищується з віком.

2,9-річне рандомізоване контрольоване дослідження показало підвищення в 2,2 рази ризику розвитку інсульту у жінок (середній вік - 68 років), які приймали Лівіал® у дозі 1,25 мг (28/2249), порівняно з таким при прийомі плацебо (13/2257). У більшості (80 %) випадків інсульт був ішемічним.

Вихідний ризик розвитку інсульту сильно залежить від віку. Таким чином, приблизна вихідна частота захворювання через 5 років буде становити 3 випадки на 1000 жінок у віці 50-59 років та 11 випадків на 1000 жінок у віці 60-69 років.

Для жінок, які приймають Лівіал® упродовж 5 років, очікується, що кількість додаткових випадків інсульту становитиме приблизно 4 на 1000 жінок у віці 50-59 років та 13 на 1000 жінок у віці 60-69 років.

Інші побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні лише естрогену та естроген-прогестагенної терапії.

  • Довготривале застосування моноестрогенної та комбінованої естроген-прогестагенної ГЗТ асоціюється з дещо підвищеним ризиком раку яєчників. У дослідженні мільйона жінок 5-річне застосування ГЗТ призводило до 1 додаткового випадку на 2500 осіб. Це дослідження продемонструвало, що відносний ризик раку яєчників при прийомі тиболону був подібним до ризику при застосуванні інших типів ГЗТ.
  • ГЗТ асоціюється з підвищеним в 1,3-3 рази відносним ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), а саме тромбозу глибоких вен або емболії судин легень. Поява такого явища є більш ймовірною в перший рік застосування ГЗТ. У таблиці 4 представлені результати досліджень WHI:

Таблиця 4

Дослідження WHI – Додатковий ризик ВТЕ за 5 років застосування

 

Віковий діапазон (роки) Частота на 1000 жінок в групі плацебо за 5 років Коефіцієнт ризику та 95 % довірчий інтервал Додаткові випадки на 1000 осіб, які застосовують ГЗТ
Тільки пероральна естрогенна ГЗТ *
50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10)
Пероральні естроген-прогестагенні комбінації
50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13)

*Дослідження за участю жінок без матки.

Ризик ішемічної хвороби серця дещо збільшується у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенну ГЗТ у віці понад 60 років. Немає жодного доказу, який вказував би на те, що ризик інфаркту міокарду при прийомі тиболону відрізняється від ризику при прийомі інших препаратів ГЗТ.

Також спостерігалися такі побічні реакції: захворювання жовчного міхура; порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: хлоазма, мультиформна еритема, нодозна еритема, судинна пурпура.

Можлива деменція у віці понад 65 років.

Передозування

Гостра токсичність тиболону у тварин дуже низька. Тому не очікується виникнення симптомів токсичності, навіть при прийомі декількох таблеток одночасно. При гострому передозуванні у жінки може виникнути нудота, блювання та вагінальна кровотеча. Специфічного антидоту не існує. За необхідності слід проводити симптоматичну терапію.

Лікарська взаємодія

Оскільки Лівіал® може підвищувати фібринолітичну активність крові, це може посилювати ефект антикоагулянтів. Такий ефект спостерігався при застосуванні варфарину. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Лівіал® та антикоагулянтів, особливо на початку та при припиненні лікування. При необхідності слід скоригувати дозу варфарину.

Існує обмежена інформація про фармакокінетичну взаємодію з тиболоном. Дослідження in vivo продемонструвало, що одночасне застосування з тиболоном помірно впливає на фармакокінетику P450 цитохрому 3A4 субстрату мідазоламу. На підставі цього можна очікувати взаємодії лікарського засобу з іншими Cyp3a4 субстратами.

Такі речовини, що стимулюють CYP3A4, як барбітурати, карбамазепін, гідантоїни та рифампіцин, можуть посилювати метаболізм тиболону та, таким чином впливати на його терапевтичний ефект.

Рослинні препарати, що містять звіробій (Hypericum Perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів та прогестагенів через CYP3A4. З клінічної точки зору, підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може призвести до зниження ефекту та до змін профілю маткової кровотечі.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Після перорального прийому тиболон швидко метаболізується в 3 компоненти, що впливають на фармакодинаміку препарату. Два метаболіти (3α-OH-тиболон та 3β-OH-тиболон) виконують естрогеноподібну роль, тоді як третій метаболіт (∆4-ізомер тиболону) виконує прогестагено- і андрогеноподібну роль. Лівіал® заміщує втрату при зниженні продукції естрогену у жінок та у період постемнопаузи та полегшує симптоми, спричинені менопаузи. Препарат запобігає розвитку остеопорозу, спричиненого менопаузою або оваріектомією. Інформація отримана в ході клінічних досліджень препарату Лівіал®. § Полегшення симптомів, пов'язаних з дефіцитом естрогену. Полегшення симптомів менопаузи зазвичай відбувається протягом перших тижнів лікування. § Вплив на ендометрій і характер кровотечі. Повідомлялося про гіперплазію і рак ендометрія у пацієнток, які отримували лікування тиболоном.
  • Повідомлялося про аменорею, що виникла у 88 % жінок, які застосовували тиболон у дозі 2,5 мг, після 12 місяців лікування. Проривна кровотеча і/або кров'яні виділення відмічались у 32,6 % жінок під час перших 3 місяців лікування і у 11,6 % жінок через 11-12 місяців застосування препарату.
§ Запобігання остеопорозу. Дефіцит естрогену при менопаузі асоціюється з підвищеним кістковим метаболізмом і зниженням кісткової маси. Захист є ефективним доки, поки продовжується лікування. Після припинення гормонозамісної терапії (ГЗТ) кісткова маса зменшувалася зі швидкістю, подібною відповідному показнику у жінок, які не отримують лікування. У дослідженні LIFT при застосуванні тиболону протягом 3 років зменшилася кількість жінок (середній вік 68 років) з новими вертебральними переломами, порівняно з плацебо, (ITT: коефіцієнт нерівності при застосуванні тиболону щодо плацебо 0,57; 95 % ДІ [0,42, 0,78]). Через 2 роки лікування препаратом Лівіал® (2,5 мг) підвищення мінеральної щільності кісток (МЩК) поперекового відділу становило 2,6 ± 3,8 %. Відсоток жінок, у яких зберігалася або збільшувалася МЩК у поперековій зоні під час лікування становив 76 %. Друге дослідження підтвердило ці результати. Лівіал® (2,5 мг) також впливає на МЩК тазостегнового суглоба. В одному дослідженні підвищення МЩК у шийці стегнової кістки через 2 роки становило 0,7 ± 3,9 % і 1,7 ± 3,0 % у всьому тазостегновому суглобі. Кількість жінок, у яких зберігалася або підвищувалася МЩК у тазостегновому суглобі під час лікування, становив 72,5 %. Друге дослідження показало, що підвищення МЩК у шийці стегнової кістки через 2 роки становило 1,3 ± 5,1 % і 2,9 ± 3,4 % у всьому тазостегновому суглобі. Відсоток жінок, у яких зберігалася або підвищувалася МЩК у тазостегновому суглобі під час лікування, становив 84,7 %. § Вплив на молочні залози. У ході клінічних дослідженнь у жінок, які застосовували Лівіал®, мамографічна щільність порівняно з такою при застосуванні плацебо не збільшувалася.

Фармакокінетика

Після перорального застосування тиболон швидко та значною мірою абсорбується. У зв’язку зі швидким метаболізмом рівень тиболону в плазмі крові дуже низький. Рівні ∆4-ізомера тиболону в плазмі крові також невисокі. Таким чином, деякі фармакокінетичні параметри неможливо визначити. Пікові рівні в плазмі крові 3α-OH- та 3β-OH-метаболітів високі, але кумуляції не відбувається. Таблиця 1 Фармакокінетичні показники препарату Лівіал ® (2,5 мг)  
тиболон 3α-OH метаболіт 3β-OH метаболіт ∆4-ізомер
ОД БД ОД БД ОД БД ОД БД
Cmax (нг/мл) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43
Cсередня
-
1,88
-
-
Tmax (год) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65
T1/2 (год)
- 5,78 7,71 5,87
-
Cmin (нг/мл)
-
0,23
-
-
AUC0-24 (нг/мл·год)
- 53,23 44,73 16,23 9,20
-
ОД = одноразова доза; БД = багаторазова доза

Виведення тиболону головним чином відбувається у формі кон’югованих (переважно сульфатованих) метаболітів. Частина прийнятого препарату виділяється з сечею, але більшість – з фекаліями. Прийом їжі не впливає значним чином на абсорбцію препарату. Фармакокінетичні показники тиболону та його метаболітів не залежать від функції нирок.

Фізико-хімічні властивості

круглі, плоскі, зі скошеними краями таблетки білого кольору, з одного боку з написом «ORGANON*», з іншого – «МК» над «2».

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Особливості застосування

  • Артеріальні тромбоемболічні захворювання в анамнезі (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт або транзиторне ішемічне порушення мозкового кровообігу).
  • Гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, до нормалізації показників печінкових проб.
  • Порфірія.
  • Використання препарату дітьми

    Інформація щодо застосування препарату у дітей відсутня.

    Використання вагітними або при годуванні груддю

    Препарат Лівіал® протипоказаний для застосування в період вагітності. Якщо вагітність настає в період застосування препарату Лівіал®, лікування слід негайно припинити. Немає даних клінічних досліджень стосовно застосування препарату Лівіал® у період вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну систему. Потенційний ризик для людини невідомий.

    Препарат Лівіал® протипоказаний у період годування груддю.

    Упаковка

    По 28 таблеток у блістері з маркуванням на українській мові; по 1 блістеру разом з інструкцією для медичного застосування в картонній коробці з маркуванням на українській мові.

    Категория видачі

    За рецептом.

    Умови та терміни зберігання

    2 роки.

    Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

    Зберігати в недоступному для дітей місці.


    Отзывы