Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Линпарза

Міжнародна назва: Olaparib
Виробник: АстраЗенека ЮК Лімітед / AstraZeneca UK Limited.
АТ Код: АТХ L01XX46
Клінико-фармакологічна група: Інші протипухлинні лікарські засоби.
Форма випуску: Капсули тверді

Склад

діюча речовина: олапариб;

1 капсула тверда містить: 50 мг олапарибу;

допоміжні речовини: лаурилмакрогол-32 гліцериди, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), геланова камедь (Е 418), калію ацетат, шелак, заліза оксид чорний (Е 172).

Показання

Лінпарзу призначають як монотерапію для підтримувального лікування дорослих пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивним серозним епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності із мутацією гена BRCA (гермінативною та/або соматичною), у яких вдалося досягти повної або часткової відповіді на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.

Годування груддю в період лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози .

Дозування

Фармакокінетика.

При застосуванні олапарибу у капсулах у дозі 400 мг двічі на добу уявний плазмовий кліренс становить ~8,6 л/год, уявний об’єм розподілу ~167 л, а термінальний період напіввиведення – 11,9 години.

Всмоктування

Після перорального застосування олапарибу у формі капсул препарат швидко всмоктується; максимальні концентрації у плазмі крові звичайно досягаються через 1-3 години після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженої акумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ~3-4 доби.

Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (tmax подовжується на 2 години) і незначним чином збільшує ступінь всмоктування олапарибу (AUC зростає приблизно на 20%). Тому Лінпарзу рекомендується приймати щонайменше через одну годину після їди та утримуватися від їжі протягом 2 годин після прийому препарату .

Розподіл

Зв’язування олапарибу із білками плазми крові in vitro при плазмових концентраціях, що досягаються після прийому дози 400 мг двічі на добу, становить ~82%.

Біотрансформація

In vitro було показано, що за метаболізм олапарибу відповідає переважно CYP3A4.

Після перорального застосування 14C-олапарибу пацієнтам більша частина циркулюючої у плазмі радіоактивної мітки припадала на незмінений олапариб (70%), який також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15% та 6% від дози відповідно). Олапариб зазнає значного метаболізму. Основну його частину складають реакції окиснення, ряд продуктів яких в подальшому зазнає глюкуронідної або сульфатної кон’югації. У плазмі, сечі та калі було виявлено до 20, 37 та 20 метаболітів відповідно, більшість із них становила < 1% введеної дози. Основними циркулюючими у крові компонентами були гідроксициклопропілова сполука із розімкнутим кільцем та два продукти моноокиснення (~10% кожен), один із яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6% та 5% від радіоактивності, виведеної відповідно із сечею та калом).

In vitro олапариб слабко пригнічував або не чинив жодного інгібуючого впливу на CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат чинитиме клінічно значущий, залежний від часу пригнічувальний вплив на будь-який із ферментів P450.

Дані досліджень іn vitro також вказують на те, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не інгібує OATP1B3, OAT1 або MRP2.

Виведення

Після прийому разової дози 14C-олапарибу ~86% радіоактивної мітки виводилось протягом 7-денного періоду збору даних, ~44% із сечею і ~42% із калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Вплив порушення функції нирок на експозицію олапарибу не досліджували. Олапариб можна застосовувати пацієнтам із легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну > 50 мл/хв). Дані щодо застосування препарату пацієнтам із помірними (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) або тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені .

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печінки на експозицію олапарибу не досліджували. Олапариб не рекомендується застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки (рівень білірубіну у сироватці крові яких у > 1,5 разу перевищує верхню межу норми).

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування препарату пацієнтам віком 75 років та старше обмежені. Популяційний аналіз наявних даних не виявив зв’язку між концентраціями олапарибу у плазмі крові та віком пацієнта.

Маса тіла

Немає даних щодо застосування препарату пацієнтам із надмірно великою (ІМТ > 30 кг/м2) або надто малою (ІМТ < 18 кг/м2) масою тіла. Популяційний аналіз наявних даних не виявив ознак того, що маса тіла пацієнта впливає на концентрації олапарибу у плазмі крові.

Раса

Наявних даних недостатньо, щоб оцінити потенційний вплив раси пацієнта на фармакокінетику олапарибу, оскільки клінічний досвід складається переважно із застосування препарату пацієнтам європеоїдної раси (94% пацієнтів у популяційному аналізі були європеоїдної раси). Згідно з обмеженими наявними даними, істотної різниці у фармакокінетиці олапарибу у пацієнтів японського та європеоїдного походження не спостерігалося.

Діти

Досліджень фармакокінетики олапарибу у дітей не проводили.

Доклінічні дані з безпеки

Генотоксичність

Олапариб не виявляв мутагенних властивостей, проте чинив кластогенну дію у клітинах ссавців in vitro. При пероральному введенні щурам олапариб індукував утворення мікроядер у кістковому мозку. Така кластогенна активність узгоджується із відомими фармакологічними властивостями олапарибу та свідчить про можливість генотоксичної дії у людини.

Токсичність при багаторазовому застосуванні

У дослідженнях токсичності препарату при його багаторазовому пероральному застосуванні щурам та собакам протягом періоду до 6 місяців добові дози олапарибу переносилися добре. Основним органом-мішенню у тварин обох видів був кістковий мозок, токсичний вплив на який супроводжувався змінами периферичних гематологічних показників. Ці зміни виникали при експозиціях препарату нижчих за ті, що спостерігаються у клінічних умовах, і переважно минали впродовж 4 тижнів після припинення застосування препарату. Дослідження ех vivo із використанням клітин кісткового мозку людини також підтвердили, що олапариб чинить цитотоксичну дію на клітини кісткового мозку людини.

Токсичний вплив на репродуктивну функцію

У дослідженні фертильності самиць при застосуванні препарату щурам до імплантації ембріонів, незважаючи на подовження періоду еструсу у деяких тварин, впливу на здатність до спарювання та частоту вагітності не спостерігалося. Однак ембріофетальна виживаність була дещо знижена.

У дослідженнях ембріофетального розвитку на прикладі щурів при застосуванні олапарибу у дозах, що не чинили значного токсичного впливу на материнський організм, спостерігалося зменшення ембріофетальної виживаності, зменшення маси плода та виникнення вад розвитку, в тому числі значних вад розвитку очей (наприклад, анофтальмії, мікрофтальмії), вад розвитку хребта/ребер, внутрішніх органів і скелета.

Канцерогенність

Досліджень канцерогенності олапарибу не проводили.

Побічні дії

На фоні монотерапії олапарибом зазвичай спостерігалися легкі або помірно тяжкі небажані реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали припинення застосування препарату. Найбільш частими побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях на фоні монотерапії олапарибом (≥ 10% пацієнтів), були нудота, блювання, діарея, диспепсія, втома, головний біль, дисгевзія, зниження апетиту, запаморочення, анемія, нейтропенія, лімфопенія, збільшення середнього об’єму еритроцитів та підвищення рівня креатиніну.

Табличний перелік небажаних реакцій

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані в рамках клінічних досліджень на фоні монотерапії Лінпарзою. Частота реакцій вказана за класифікацією Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS III); реакції перелічені за класами систем органів MedDRA у термінах, яким надається перевага. За частотою небажані реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000). У цьому розділі наведені лише дані завершених досліджень, для яких відома експозиція пацієнтів.

Таблиця 3.

 

Класи систем органів за MedDRA Частота реакцій будь-якого ступеня тяжкості за CTCAE Частота реакцій ступеня тяжкості 3 та вище за CTCAE
Порушення метаболізму та розлади харчування Дуже часто Зниження апетиту Нечасто Зниження апетиту
З боку нервової системи Дуже часто Головний біль, запаморочення, дисгевзія Нечасто Запаморочення, головний біль
З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота, блювання, діарея, диспепсія Часто Біль у верхніх відділах живота, стоматит Часто Нудота, блювання, діарея Нечасто Біль у верхніх відділах живота, стоматит
Загальні розлади та стан місця введення Дуже часто Втома (в тому числі астенія) Часто Втома (в тому числі астенія)
Результати лабораторних досліджень Дуже часто Анемія (зниження рівня гемоглобіну)a, b, нейтропенія (зниження абсолютної кількості нейтрофілів)a, b, лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів)a, b, підвищення рівня креатиніну у кровіa, d, збільшення середнього об’єму еритроцитівa, c Часто Тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів) a, b Дуже часто Анемія (зниження рівня гемоглобіну)a, b, лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів) a,b Часто Нейтропенія (зниження абсолютної кількості нейтрофілів)a, b, тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів) a, b Нечасто Підвищення рівня креатиніну у крові a ,d

a Відображає частоту результатів лабораторних аналізів, що свідчили про відхилення від норми, а не повідомлень про небажані явища.

b Зниження рівня гемоглобіну, абсолютної кількості нейтрофілів, тромбоцитів, лімфоцитів відповідали ступеню тяжкості 2 або більше за CTCAE.

c Підвищення середнього об’єму еритроцитів від вихідного значення до рівня, що перевищував верхню межу норми. Після припинення лікування показники поверталися до норми без жодних явних клінічних наслідків.

d У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні медіана підвищення показника становила до 23% (зміна у відсотках порівняно із вихідним значенням), підвищення лишалося стабільним у часі і після припинення лікування значення поверталися до вихідного рівня без явних клінічних наслідків. У 90% пацієнтів вихідні показники відповідали ступеню тяжкості 0 за СТСАЕ, у 10% ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ.

Опис окремих небажаних реакцій

Прояви токсичної дії з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні олапарибу спостерігаються часто, вони зазвичай нетяжкі (ступеня 1 або 2 за СТСАЕ), нерегулярні, і їх можна скорегувати перервавши застосування препарату, знизивши його дозу та/або призначивши супутні лікарські засоби (наприклад, протиблювотні). Профілактичне застосування протиблювотних засобів не потрібне.

Анемія та інші прояви гематологічної токсичності зазвичай нетяжкі (ступеня 1 або 2 за СТСАЕ), однак були повідомлення про випадки ступеня тяжкості 3 та вище. На вихідному етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування, які можуть вимагати переривання терапії, зниження дози препарату та/або застосування додаткових лікарських засобів.

Діти

Досліджень за участю пацієнтів дитячого віку не проводили.

Інші особливі групи пацієнтів

Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) та неєвропеоїдної раси обмежені.

Передозування

Спеціального лікування на випадок передозування Лінпарзою не існує, симптоми передозування не встановлені. У випадку передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів та розпочати симптоматичне лікування.

Лікарська взаємодія

Належні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились.

Фармакодинамічні взаємодії

Дані клінічних досліджень із застосування олапарибу у комбінації з іншими протипухлинними засобами, включаючи ті, що пошкоджують ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичної дії. Доза Лінпарзи, рекомендована для монотерапії, не підходить для застосування у комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами.

Досліджень комбінації олапарибу із вакцинами або імунодепресантами не проводили. Тому слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні таких лікарських засобів із олапарибом і уважно спостерігати за пацієнтами.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на олапариб

За метаболічний кліренс олапарибу відповідають переважно ізоферменти CYP3A4/5.

Клінічних досліджень із оцінки впливу відомих інгібіторів та індукторів CYP3A не проводили, тому рекомендується уникати застосування потужних інгібіторів (наприклад, ітраконазолу, телітроміцину, кларитроміцину, посилених інгібіторів протеази, індинавіру, саквінавіру, нелфінавіру, боцепревіру, телапревіру) або індукторів (наприклад, фенобарбіталу, фенітоїну, рифампіцину, рифабутину, рифапентину, карбамазепіну, невірапіну та звіробою) цих ізоферментів разом із олапарибом .

In vitro олапариб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp. Клінічні дослідження із метою оцінки впливу відомих інгібіторів та індукторів P-gp не проводились.

Вплив олапарибу на інші лікарські засоби

Олапариб може пригнічувати CYP3A4 in vitro і не можна виключати, що він може підвищувати експозиції субстратів цього ферменту in vivo. Тому слід з обережністю застосовувати у комбінації з олапарибом субстрати CYP3A4, зокрема препарати із вузьким діапазоном терапевтичної дії (наприклад симвастатин, цисаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус та кветіапін).

Несумісність

Не застосовується.

Фармакологічні властивості

Фізико-хімічні властивості

капсули від білого до майже білого кольору, розмір 0, марковані ‘OLAPARIB 50 mg’ та логотипом AstraZeneca, напечатані чорними чорнилами.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

В період застосування препарату були зареєстровані випадки астенії, втоми та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.

Особливості застосування

In vitro олапариб може пригнічувати P-gp і є інгібітором BRCP, OATP1B1, OCT1 і OCT2. Не можна виключати, що олапариб може збільшувати експозицію субстратів P-gp (наприклад, статинів, дигоксину, дабігатрану, колхіцину), BRCP (наприклад, метотрексату, розувастатину та сульфасалазину), OATP1B1 (наприклад, бозентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад, метформіну) та OCT2 (наприклад, креатиніну сироватки крові). Зокрема, слід дотримуватися обережності при застосуванні олапарибу у комбінації із будь-яким статином.

Використання препарату дітьми

Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені. Дані відсутні.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Жінки дітородного віку/контрацепція у жінок

Жінкам дітородного віку слід уникати вагітності в період застосування Лінпарзи і не бути вагітними на момент початку терапії. Перед початком лікування всім жінкам, які не досягли менопаузи, необхідно зробити тест на визначення вагітності. Жінки дітородного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи. Через можливу взаємодію олапарибу із гормональними контрацептивами, в період лікування варто застосовувати додаткові негормональні протизаплідні засоби і регулярно робити тести на визначення вагітності .

Вагітність

У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, в тому числі серйозні тератогенні дії та вплив на ембріофетальну виживаність у щурів при системних експозиціях препарату у вагітних самиць, що були меншими за експозиції, які спостерігаються у людини при застосуванні терапевтичних доз . Даних щодо застосування олапарибу вагітним жінкам немає, однак виходячи із механізму дії препарату, його не слід застосовувати в період вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи (додаткова інформація щодо контрацепції та тестів на вагітність наведена вище.

Годування груддю

Досліджень щодо виділення олапарибу у грудне молоко тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапариб/або його метаболіти у грудне молоко людини. Враховуючи фармакологічні властивості препарату, його застосування в період грудного вигодовування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози протипоказане .

Фертильність

Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах впливу на запліднення помічено не було, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність .

Упаковка

По 112 капсул твердих у флаконі з поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми та контролем першого відкриття; по 4 флакони в картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.