Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Лефлютаб

Виробник: медак ГмбХ.
АТ Код: АТС L04А А13
Клінико-фармакологічна група: Селективні імунодепресивні агенти.

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою

Склад

діюча речовина: лефлюномід;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 10 мг або 20 мг лефлюноміду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кислота винна, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантанова камедь.

Показання

  • Лікування хворобомодифікуючим антиревматичним засобом (ХМАРЗ) активної фази ревматоїдного артриту у дорослих.

Нещодавно перенесене або одночасне лікування гепатотоксичними або гематотоксичними хворобомодифікуючими антиревматичними засобами (наприклад метотрексатом) може призводити до підвищення ризику виникнення серйозних побічних реакцій; таким чином, рішення про початок лікування лефлюномідом слід ретельно зважувати, враховуючи ці аспекти користі/ризику.

Крім цього, перехід з лефлюноміду на інший ХМАРЗ без подальшої процедури виведення також може підвищувати ризик виникнення серйозних побічних реакцій навіть через тривалий час після такого переходу.

Протипоказання

  • Підвищена чутливість до активної субстанції (особливо за наявності в анамнезі синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу, мультиформної еритеми) або до будь-якої з допоміжних речовин.
  • Підвищена чутливість до арахісу, сої.
  • Порушення функції печінки.
  • Тяжкі імунодефіцитні стани (у т.ч. СНІД).
  • Виражені порушення функції кісткового мозку або значуща анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного або псоріатичного артриту).
  • Тяжкі інфекції.
  • Ниркова недостатність помірного або тяжкого ступеня, оскільки недостатньо досвіду застосування лефлюноміду пацієнтам цієї групи.
  • Тяжка гіпопротеінемія, у тому числі при нефротичному синдромі.
  • Прийом препарату протипоказаний вагітним жінкам і жінкам дітородного віку, які не застосовують надійних методів контрацепції в період лікування лефлюномідом і після лікування доти, доки рівень активного метаболіту в плазмі становить більше 0,02 мг/л.
  • Необхідно виключити вагітність перед початком лікування лефлюномідом.

Дозування

Лікування лефлюномідом повинен призначати і контролювати спеціаліст з відповідним досвідом лікування ревматоїдного артриту.

Необхідно перевіряти рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) (або серологічної глутамопіруваттрансферази (СГПТ)) і проводити розгорнутий загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів з такою частотою:

  • перед початком лікування лефлюномідом;
  • кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування;
  • кожні 8 тижнів у подальшому.

Дози

При ревматоїдному артриті терапія лефлюномідом розпочинається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Надалі рекомендована підтримуюча доза, яка при ревматоїдному артриті становить 10–20 мг 1 раз на добу.

Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, дозу можна зменшити до 10 мг 1 раз на добу.

Терапевтичний ефект звичайно настає через 4–6 тижнів після початку лікування і може підсилюватись протягом наступних 4–6 місяців.

Корекція дози для пацієнтів з незначним ураженням нирок не рекомендована.

Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Спосіб застосування

Таблетки Лефлютаб необхідно ковтати не розжовуючи та запивати достатньою кількістю води. Вживання їжі не впливає на ступінь абсорбції лефлюноміду.

Побічні дії

Побічні реакції, про які найчастіше повідомлялося при лікуванні лефлюномідом: незначне підвищення артеріального тиску, лейкопенія, парестезія, головний біль, запаморочення, пронос, нудота, блювання, ураження слизової оболонки ротової порожнини (наприклад афтозний стоматит, виразки в ротовій порожнині), біль у животі, збільшене випадіння волосся, екзема, шкірні висипання (у тому числі макуло-папульозні висипання), свербіж, сухість шкіри, тендовагініт, підвищення рівня КФК, анорексія, зниження маси тіла (звичайно незначуще), астенія, незначні алергічні реакції і підвищення показників функцій печінки (трансаміназ (особливо АЛТ), рідше гама-ГТ, лужної фосфатази, білірубіну).

Інфекції та інвазії: тяжкі інфекції, у тому числі сепсис, який може бути летальним.

Як і інші лікарські засоби з імуносупресивними властивостями, лефлюномід може робити пацієнтів більш вразливими до інфекцій, у тому числі спричинених умовнопатогенними збудниками. Отже, загальна частота виникнення інфекцій (зокрема риніту, бронхіту і пневмонії) може зростати.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (в тому числі кісти та поліпи)

Ризик розвитку злоякісних захворювань, особливо лімфопроліферативних, збільшується при застосуванні деяких імуносупресивних лікарських засобів.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія (кількість лейкоцитів > 2 х 109/л), анемія, незначна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 х 109/л), панцитопенія (ймовірно за антипроліферативним механізмом), еозинофілія, агранулоцитоз.

Нещодавнє, супутнє або послідовне застосування потенційно мієлотоксичних засобів може супроводжуватись вищим ризиком розвитку гематологічних побічних ефектів.

Порушення з боку імунної системи: помірні алергічні реакції, тяжкі анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у тому числі шкірний некротичний васкуліт.

Порушення обміну речовин: підвищення рівня КФК, гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, підвищення рівня ЛДГ, зниження рівня сечової кислоти в крові.

З боку психіки: тривожність.

Порушення з боку нервової системи: парестезія, головний біль, запаморочення, периферична невропатія.

Порушення з боку серцево-судинної системи: помірне підвищення артеріального тиску, виражене підвищення артеріального тиску.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальні пневмонії) з можливим летальним наслідком.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: пронос, нудота, блювання, ураження слизової оболонки ротової порожнини (наприклад афтозний стоматит, виразки в ротовій порожнині), біль у животі, порушення смакових відчуттів, панкреатит.

Гепатобіліарні розлади: підвищення показників функції печінки (трансаміназ (особливо АЛТ), рідше - гама-ГТ, лужної фосфатази, білірубіну)), гепатит, жовтяниця/холестаз, тяжке ушкодження печінки, наприклад печінкова недостатність і гострий некроз печінки, які можуть бути летальними.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: випадіння волосся, екзема, шкірні висипання (у тому числі макуло-папульозні висипання), свербіж, сухість шкіри, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, системний червоний вовчак, пустулярний псоріаз або загострення псоріазу.

Порушення з боку опорно-рухового апарату: тендовагініт, розрив сухожиль.

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів: ниркова недостатність.

Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз: граничне (оборотне) зниження концентрації сперми, показників спермограми та швидкості лінійної прогресивної рухливості.

Порушення загального характеру: анорексія, зниження маси тіла (звичайно незначуще), астенія.

Передозування

Симптоми

Зареєстровано повідомлення про випадки хронічного передозування у пацієнтів, які приймали Лефлютаб у добових дозах, до п’яти разів вищих за рекомендовані, а також про випадки гострого передозування препарату у дорослих і дітей. У більшості зареєстрованих випадків передозування, побічні реакції не спостерігались. Побічні ефекти, що відповідають профілю безпечності лефлюноміду: біль у животі, нудота, пронос, підвищення рівнів печінкових ферментів, анемія, лейкопенія, свербіж і шкірні висипання.

Лікування передозування

У випадках передозування рекомендовано застосовувати холестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення препарату з організму.

Холестирамін, введений перорально в дозі 8 г тричі на добу протягом 24 годин, знижує рівні A771726 у плазмі приблизно на 40 % через 24 години і на 49–65 % через 48 годин.

Введення активованого вугілля (у вигляді суспензії порошку) перорально або через назогастральний зонд призводило до зниження концентрації активного метаболіту A771726 у плазмі на 37 % через 24 години і на 48 % через 48 годин. За умов клінічної необхідності процедуру елімінації можна повторювати. Головний метаболіт лефлюноміду A771726 не піддається діалізу як при проведенні гемодіалізу, так і при проведенні хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (САРР).

Лікарська взаємодія

Наведені дані взаємодій з іншими лікарськими засобами характерні тільки для дорослих пацієнтів.

Існують повідомлення про збільшення протромбінового часу при застосуванні лефлюноміду у поєднанні з варфарином.

Прийом лефлюноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовують для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчена недостатньо.

Немає даних про несумісність лефлюноміду з іншими препаратами.

Посилення побічних явищ може спостерігатись у разі нещодавнього або супутнього застосування гепатотоксичних або гематотоксичних лікарських засобів або якщо такі лікарські засоби призначають після лікування лефлюномідом без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму. Тому в початковій фазі після переведення рекомендується ретельно контролювати рівні ферментів печінки і гематологічні показники.

При проведенні дослідження щодо взаємодії між лефлюномідом та метотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.

Пацієнтам, які одержують лефлюномід, не рекомендовано призначати холестирамін або порошок активованого вугілля, оскільки це призводить до швидкого і значущого зниження концентрації в плазмі A771726 (активного метаболіту лефлюноміду). Вважається, що механізмом цього процесу є переривання утилізації в тонкому кишечнику та печінці та/або шлунково-кишковий діаліз A771726.

Пацієнт, який вже одержує нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та/або кортикостероїди, може продовжувати їх застосування після початку лікування лефлюномідом. Ферменти, залучені до метаболізму лефлюноміду, і його метаболіти точно не відомі.

Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому P450) не виявлено значущої взаємодії.

Після супутнього введення однієї дози лефлюноміду пацієнтам, які одержують множинні дози рифампіцину (неспецифічний індуктор цитохрому P450), пікові рівні A771726 збільшились приблизно на 40 %, тоді як значення AUC значно не змінилось. Механізм цього ефекту незрозумілий.

Дослідження продемонстрували, що A771726 інгібує активність цитохром P4502C9 (CYP2C9). Безпечним виявилось одночасне застосування лефлюноміду та НПЗП, які метаболізуються під дією CYP2C9.

Рекомендується з обережністю призначати супутнє введення лефлюноміду з іншими лікарськими засобами (крім НПВПЛЗ), що метаболізуються під дією CYP2C9, наприклад, фенітоїном, варфарином, фенпрокумоном і толбутамідом.

In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.

Вакцинація

Даних про ефективність і безпеку вакцинації при лікуванні лефлюномідом не існує. Незважаючи на це, вакцинація атенуйованими вакцинами не рекомендується. При плануванні вакцинації живою атенуйованою вакциною після припинення лікування Лефлютабом необхідно звернути увагу, що період напіввиведення лефлюноміду досить тривалий.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Лефлюномід - базисний препарат для лікування ревматоїдного артриту, що має антипроліферативні властивості. Лефлюномід продемонстрував ефективність на моделях артриту та інших аутоімунних захворювань і при трансплантації, здебільшого при застосуванні протягом фази сенсибілізації. Він має імуномодулюючі/імуносупресивні властивості, діє як антипроліферативний засіб і демонструє протизапальні властивості. Лефлюномід демонструє кращий захисний ефект на моделях аутоімунних захворювань при застосуванні в ранній фазі захворювання. In vivo він швидко і майже повністю метаболізується до A771726, який демонструє активність in vitro, і вважається відповідальним за терапевтичний ефект. A771726, активний метаболіт лефлюноміду, інгібує у людини фермент дегідрооротат-дегідрогеназу (ДГОДГ) і демонструє антипроліферативну активність.

Фармакокінетика

Лефлюномід швидко перетворюється на активний метаболіт А771726 у ході пресистемного метаболізму (відкриття кільця) в стінці кишечнику і в печінці. У ході досліджень з введенням міченого 14С лефлюноміду трьом здоровим добровольцям не було виявлено незміненого лефлюноміду у плазмі, сечі, фекаліях. Під час інших досліджень незмінений лефлюномід іноді виявляли в плазмі в незначних концентраціях (нг/мл). Єдиним міченим метаболітом, який виявляли в плазмі, був А771726. Цей метаболіт практично повністю відповідальний за активність Лефлютабу in vivo. Дані щодо екскреції, отримані в ході досліджень із застосуванням міченого 14С лефлюноміду, свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95 % лікарського засобу. Період досягнення пікової концентрації А771726 у плазмі досить варіабельний; пікові рівні в плазмі можуть бути досягнені в межах від 1 до 24 годин після введення однієї дози лікарського засобу. Лефлюномід можна приймати з їжею, оскільки ступінь абсорбції є порівнянним при прийомі натще і після вживання їжі. Через тривалий період напіввиведення A771726 (приблизно 2 тижні) в ході клінічних досліджень для забезпечення швидкого досягнення фази плато для A771726, протягом 3 днів застосовували дозу насичення, яка становила 100 мг. Встановлено, що тривалість періоду досягнення фази плато для концентрації лікарського засобу у плазмі без застосування дози насичення може становити приблизно 2 місяці. У ході досліджень з багаторазовим введенням препарату пацієнтам з ревматоїдним артритом фармакокінетичні параметри А771726 були лінійними для будь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг. Під час цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов’язаний з концентрацією А771726 у плазмі та добовою дозою лефлюноміду. При введенні дози 20 мг/добу середня концентрація А771726 у плазмі у фазі плато становить 35 мкг/мл. У фазі плато акумульовані в плазмі рівні приблизно в 33–35 разів вищі ніж при введенні єдиної дози. У плазмі крові людини А771726 екстенсивно зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А771726 становить близько 0,62 %. Зв’язування А771726 є лінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Було продемонстровано дещо зменшене і більш варіююче зв’язування А771726 у плазмі пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю. Обширне зв’язування A771726 з білками може призвести до витіснення інших лікарських засобів, яким властивий високий ступінь зв’язування з білками. Дослідження взаємодії зв’язування з білками плазми in vitro із застосуванням варфарину у клінічно релевантних концентраціях не виявлено такої взаємодії. Подібні дослідження продемонстрували, що ібупрофен і диклофенак не заміщують A771726, хоча як вільна фракція A771726 збільшується в 2–3-рази за наявності толбутаміду. A771726 заміщував ібупрофен, диклофенак і толбутамід, але рівень вільних фракцій цих лікарських засобів зріс тільки на 10–50 %. Немає доказів клінічної значущості цих ефектів. Відповідно до обширного зв’язування А771726 з білками, його очевидний об’єм розподілу є низьким (приблизно 11 л). Переважного поглинання еритроцитами не зареєстровано. Лефлюномід метаболізується до первинного (А771726) та великої кількості другорядних, включаючи ТФМА (4-трифторметиланілін) метаболітів. Метаболічна біотрансформація лефлюноміду в А771726 і подальший метаболізм А771726 не контролюються одним ферментом і відбуваються в мікросомальних та цитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії із застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітору цитохрому Р450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохром Р450) демонструють, що in vivo ферменти CYP лише незначною мірою беруть участь у метаболізмі лефлюноміду. Виведення А771726 відбувається повільно і характеризується очевидним кліренсом, що становить приблизно 31 мл/годину. Період напіввиведення у пацієнтів дорівнює приблизно 2-м тижням. Після введення міченої дози лефлюноміду радіоактивна мітка рівною мірою виділялась з фекаліями, ймовірно, шляхом виведення жовчю, і з сечею. А771726 виявляли в сечі та фекаліях через 36 днів після разового введення лікарського засобу. Основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлюноміду (головним чином в зразках 0–24 годин) і оксанілова кислота - похідне А771726. Головний компонент, що був наявний у фекаліях - А771726. Пероральне введення пацієнтам суспензії активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує рівень виведення А771726 та знижує його концентрацію в плазмі. Вважається, що подібний ефект досягається завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню утилізації в тонкому кишечнику та печінці.

Фізико-хімічні властивості

Лефлютаб 10 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою.Лефлютаб 20 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою з рискою з одного боку.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

У разі виникнення побічних ефектів, наприклад, запаморочення, здатність пацієнта концентрувати увагу і реагувати належним чином може погіршуватись. У таких випадках пацієнтам необхідно утримуватись від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Використання препарату дітьми

Препарат не застосовують пацієнтам віком до 18 років, оскільки його ефективність і безпечність при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Вагітність

Ймовірно, що при застосуванні лефлюноміду протягом вагітності його активний метаболіт A771726 спричиняє серйозні вроджені вади.

Лефлютаб протипоказаний у період вагітності.

Жінкам репродуктивного віку необхідно застосовувати ефективну контрацепцію протягом 2 років після лікування (див. нижче "період очікування") або протягом 11 днів після лікування (див. нижче скорочена "процедура елімінації").

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлюномідом.

Пацієнток необхідно проінформувати, що у випадку затримки менструації або за наявності інших ознак, що вказують на вагітність, вони повинні негайно повідомити про це лікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікарю та пацієнту необхідно розглянути можливість ризику для плоду. Швидке зниження рівня активного метаболіту в крові при негайному призначенні описаної нижче процедури елімінації лікарського засобу при затримці менструації може зменшити ризик для плода, спричинений застосуванням лефлюноміду. Для жінок, які одержують лефлюномід і бажають завагітніти, рекомендована одна із нижчезазначених процедур для того, щоб переконатись, що плід не піддавався впливу токсичних концентрацій A771726 (цільова концентрація нижче 0,02 мг/л).

Період очікування

Рівні A771726 у плазмі можуть перевищувати 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Для зниження концентрації до рівня нижче 0,02 мг/л може знадобитися 2 роки після припинення лікування лефлюномідом.

Після 2-річного періоду очікування концентрацію A771726 у плазмі вимірюють вперше. У подальшому концентрацію A771726 у плазмі необхідно визначити знову після інтервалу щонайменше 14 днів. Якщо обидва значення концентрації в плазмі нижче за 0,02 мг/л, тератогенний ризик не очікується.

Процедура «елімінації»

Після припинення лікування лефлюномідом:

  • призначають холестирамін у дозі 8 г 3 рази на день протягом 11 днів;
  • альтернативно призначають порошок активованого вугілля в дозі 50 г 4 рази на день протягом 11 днів.

Однак після застосування будь-якої із процедур елімінації необхідна перевірка у двох окремих аналізах з інтервалом щонайменше 14 днів і періодом очікування, що становить 1,5 місяця після отримання першого результату рівня концентрації в плазмі нижче 0,02 мг/л, до запліднення..

Жінок репродуктивного віку необхідно попередити, що перед тим як вони завагітніють, обов’язковим є період очікування протягом 2 років після припинення лікування. Якщо період очікування протягом приблизно 2 років із застосуванням надійної контрацепції вважається неприйнятним, необхідно рекомендувати проведення процедури елімінації.

Як холестирамін, так і порошок активованого вугілля можуть впливати на поглинання естрогенів та прогестерону, тому неможливо гарантувати надійність пероральних контрацептивів, які застосовують протягом проведення процедури елімінації холестираміном або порошком активованого вугілля. Рекомендовано використання альтернативних протизаплідних методів.

Лактація

Дослідження на тваринах свідчать, що лефлюномід або його метаболіти проникають у грудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлюноміду.

Упаковка

Лефлютаб 10 мг: по 30 або 90 таблеток у контейнері з широким горлом та кришкою, що загвинчується, з вологопоглиначем.

Лефлютаб 20 мг: по 15, 30 або 90 таблеток у контейнері з широким горлом та кришкою, що загвинчується, з вологопоглиначем.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2,5 роки.

Зберігати в закритому контейнері для захисту від вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.