Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Клопидал

Міжнародна назва: Clopidogrel
Виробник: Алкалоїд АД Скоп’є, Республіка Македонія.
АТ Код: АТХ B01A C04
Клінико-фармакологічна група: Антитромботичні засоби. Антиагреганти.
Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад

діюча речовина: клопідогрел (clopidogrel);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клопідогрелу 75 мг (у вигляді клопідогрелу бісульфату);

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований модифікований; натрію кроскармелоза; повідон; кремнію діоксид колоїдний безводний; бутилгідрокситолуол (E 321); гліцерол дибегенат; Sepisperse dry 5212 Rose (гіпромелоза; целюлоза мікрокристалічна; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е 172).

Показання

Профілактика атеротромботичних станів у дорослих:

  • у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда (починають терапію через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (починають лікування через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у пацієнтів, у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;
  • у пацієнтів із гострим коронарним синдромом:
  • із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким був встановлений стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
  • із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у пацієнтів, які отримують стандартне медикаментозне лікування і яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрел у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Протипоказання

Підвищена чутливість до клопідогрелу або до будь-якого компонента препарату; тяжка печінкова недостатність; гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив); спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози/галактози.

Дозування

Дорослі і пацієнти літнього віку.

Клопідогрел призначають внутришньо. Приймають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

  • У пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелом розпочинають з одноразової ударної дози 300 мг, а потім продовжують застосування препарату в дозі 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах підвищує ризик кровотечі, не рекомендують перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату впродовж 12 місяців, а максимальний ефект відмічали через 3 місяці лікування.
  • У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента  ST клопідогрел призначають по

75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової ударної дози 300 мг у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, із застосуванням тромболітиків або без них. Лікування пацієнтів старше 75 років починають без ударної дози клопідогрелу.

Комбіновану терапію слід починати як можна раніше після виникнення симптомів і продовжувати, принаймні, 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелу з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрел застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).

У випадку пропуску дози:

  • якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин: пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
  • якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Діти та підлітки. Клопідогрел не слід застосовувати дітям, оскільки не має даних щодо ефективності препарату.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений .

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості і ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений .

Побічні дії

Побічні ефекти класифіковані в наступні групи за їх частотою: часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1,000 до <1/100); рідко (від ≥1/10,000 до <1/1,000); дуже рідко (<1/10,000), частота невідома. Частота побічних явищ показана в порядку зниження серйозності по системах організму:

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи:

нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія; рідко – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) , апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія, набута гемофілія А.

З боку імунної системи:

дуже рідко – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; частота невідома – перехресна гіперчутливість поміж тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) .

З боку психіки:

дуже рідко – галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку ЦНС:

нечасто – внутрішньочерепні крововиливи (у деяких випадках з летальним результатом), головний біль, парестезії, запаморочення; дуже рідко – спотворення смакових відчуттів.

З боку органів зору:

нечасто – кровотеча в ділянці ока (кон'юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху і рівноваги:

рідко – вертиго.

З боку серцево-судинної системи:

часто – гематоми; дуже рідко – тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння:

часто – носова кровотеча; дуже рідко – кровотечі з респіраторного тракту (гемоптиз, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ):

часто – шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто ‒ виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм;

рідко – ретроперитонеальні крововиливи; дуже рідко – шлунково-кишкові і ретроперитонеальні кровотечі з летальним результатом, панкреатит, коліт (виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи:

дуже рідко – гостра печінкова недостатність, гепатит, зміна показників функції печінки.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:

часто – підшкірні крововиливи; нечасто – шкірні висипания, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP), ангіоневротичний набряк, еритематозні висипания, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозна висипка з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром), екзема, червоний плаский лишай.

З боку статевих органів і молочної залози:

рідко – гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини:

дуже рідко – кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок і сечовидільної системи:

нечасто – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові.

Загальний стан та реакції у місці введення:

часто – кровотечі в місці ін'єкції; дуже рідко – гарячка.

Лабораторні дослідження: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості нейтрофільних гранулоцитів і тромбоцитів.

Передозування

Симптоми. Збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями.

Лікування. Симптоматичне. Антидот клопідогрелу невідомий. При необхідності невідкладної корекції часу кровотечі, що подовжився, – вираженість дії клопідогрелу може бути знижена переливанням тромбоцитарної маси.

Лікарська взаємодія

Пероральні антикоагулянти: одночасний прийом клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки можливе посилення інтенсивності кровотечі. Хоча застосування клопідогрелу у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелу та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa: клопідогрел необхідно з обережністю приймати пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК): АСК не змінює індуковану АДФ-агрегацію тромбоцитів внаслідок введення клопідогрелу, але клопідогрел посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, що індукується колагеном. Проте одночасний прийом 500 мг АСК 2 рази впродовж доби не викликав значного збільшення часу кровотечі внаслідок прийому клопідогрелу.

Оскільки вірогідна фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасний прийом цих препаратів вимагає обережності . Проте є повідомлення, що клопідогрел і АСК приймали паралельно упродовж

1 року .

Гепарин: у клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібна була зміна дози гепарину, клопідогрел не змінював впливу гепарину на коагуляцію. При одночасному застосуванні гепарин не чинив впливу на гальмування агрегації тромбоцитів, спричинену клопідогрелом. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і гепарином з підвищенням ризику кровотечі, одночасний прийом цих препаратів вимагає обережності .

Тромболітичні засоби: безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібринспецифічних або фібриннеспецифічних тромболітиків та гепарину оцінювали за участю пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота виникнення клінічно значущої кровотечі була подібна до частоти виникнення, яка спостерігалася при одночасному прийомі тромболітичних засобів і гепарину з АСК .

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): у клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасний прийом клопідогрелу і напроксену збільшував кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Проте, зважаючи на недостатню кількість досліджень відносно взаємодії препарату з іншими НПЗП, до теперішнього часу не з'ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні клопідогрелу з іншими НПЗП.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Клопідогрел селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами P2Y12 тромбоцитів і подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу глікопротеїнів GPIIb/IIIa, тим самим інгібуючи агрегацію тромбоцитів. Завдяки безповоротному зв'язуванню, тромбоцити, що піддалися дії клопідогрелу, стають пошкодженими до кінця їх життєвого циклу (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, викликана агоністами, відмінними від АДФ, також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняються. При щоденному прийомі клопідогрелу у дозі 75 мг з першого дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується і потім впродовж 3-7 днів виходить на постійний рівень (досягши стану рівноваги). У цьому стані агрегація тромбоцитів пригнічується в середньому на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому впродовж 5 днів.

Фармакокінетика

Всмоктування. При одноразовому і повторному прийомі внутрішньо клопідогрелу в дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко абсорбується. Середні значення максимальних концентрацій у плазмі незміненого клопідогрелу (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після одноразового прийому внутрішньо в дозі 75 мг) досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому. Виходячи з даних по виведенню метаболіту клопідогрелу із сечею, абсорбція клопідогрелу становить не менше 50 %. Розподіл. Клопідогрел і основний (неактивний) метаболіт оборотньо зв'язуються з білками плазми крові in vitro (98 % і 94 % відповідно). Зв'язування in vitro у широкому діапазоні концентрацій не насичується. Метаболізм. Клопідогрел швидко метаболізується в печінці. В умовах in vitro і in vivo клопідогрел метаболізується згідно з двома головними метаболічними шляхами: за посередництва естераз, що веде до гідролізу до його неактивних похідних карбонової кислоти (85 % циркулюючих метаболітів), та за посередництва цитохромів P450. Клопідогрел метаболізується до проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу. Подальший метаболізм проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту – тіолового похідного клопідогрелу. In vitro, цей метаболічний шлях опосередкований за допомогою CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 і CYP2B6. Активний тіоловий метаболіт, який був ізольований in vitro, швидко і безповоротно зв'язувався з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи, таким чином, агрегацію тромбоцитів. Виведення. Після прийому внутрішньо клопідогрелу, міченого 14С, близько 50 % виділяється із сечею і близько 46 % з калом впродовж 120 годин після прийому. Після одноразового перорального прийому клопідогрелу у дозі 75 мг період напіввиведення становить близько 6 годин. T1/2 основного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийомів. Після повторних прийомів клопідогрелу у дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну – від 5 до 15 мл/хв), інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25 %) у порівнянні з таким у здорових добровольців, проте збільшення часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, що отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів. Після щоденного прийому клопідогрелу впродовж 10 днів у дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого ж у здорових добровольців. Збільшення середнього часу кровотечі було також порівнянне в обох групах.

Фізико-хімічні властивості

круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від рожевого до червонувато-рожевого кольору, з рискою з одного боку.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Клопідогрел не впливає або незначно впливає на швидкість реакції при управлінні транспортом або роботі з іншими механічними засобами.

Особливості застосування

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: оскільки селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну порушують активацію тромбоцитів і збільшують ризик розвитку кровотечі, при одночасному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з клопідогрелем слід дотримуватися обережності.

Одночасне застосування інших препаратів: оскільки клопідогрел частково метаболізується до його активного метаболіту CYP2C19, застосування препаратів, які інгібують активність цього ферменту, може призвести до зниження рівня активного метаболіту. Клінічна значущість цієї взаємодії точно не відома. З метою безпеки слід уникати одночасного застосування препаратів, які інгібують CYP2C19 .

Лікарські засоби, які є потужними або помірними інгібіторами CYP2C19: омепразол і езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін, ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП): омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і на

40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і на 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обох (обсерваційного та клінічного) випробувань отримані суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол .

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та на 11 %, відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелу та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, наприклад, такі як Н2-блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелу.

Комбінована терапія з іншими лікарськими засобами: було проведено ряд клінічних досліджень одночасного застосування клопідогрелу з іншими лікарськими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Ніякої клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при одночасному прийомі клопідогрелу з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не спостерігалося.

Крім того, на фармакодинамічну активність клопідогрелу, одночасний прийом фенобарбіталу або естрогену практично не впливав.

Фармакокінетика дигоксину або теофіліну не змінювалася при одночасному прийомі з клопідогрелем. Антациди не впливали на рівень абсорбції клопідогрелу.

Дані досліджень мікросом печінки людини свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелу можуть пригнічувати активність цитохрому P450 2C9. Це може викликати потенційне підвищення в плазмі рівня таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід, а також НПЗП, що метаболізуються за допомогою цитохрому P450 2C9. Ці дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Окрім інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими препаратами, приведеними вище, дослідження відносно взаємодії клопідогрелу з лікарськими засобами, що зазвичай призначаються пацієнтам з атеросклеротичними ураженнями зі схильністю до тромбозу, не проводилися.

Проте пацієнти, включені у клінічні дослідження по клопідогрелу, отримували різні супутні лікарські препарати, включаючи діуретики, β-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину (ХС), коронарні вазоділататори, протидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби і антагоністи Gp IIb/IIIa без ознак клінічно значущої побічної взаємодії.

Використання препарату дітьми

Клопідогрел не слід застосовувати дітям, оскільки не має даних щодо ефективності препарату.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Призначати клопідогрел у період вагітності або годування груддю не рекомендовано.

Упаковка

Первинна: по 10 таблеток у перфорованому блістері з алюмінієвої фольги і плівки PVC/TE/PVdC.

Вторинна: по 3 блістери у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

1 рік.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.