Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Климодиен

Міжнародна назва: Dienogest and estrogen
Виробник: Байєр Ваймар ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина / Bayer Weimar GmbH & Ko. KG, Germany.
АТ Код: АТХ G03F A15
Клінико-фармакологічна група: Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Комбіновані препарати, які містять гестагени та естрогени.
Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою

Склад

діючі речовини: estradiol valerate, dienogest;

1 таблетка містить 2 мг естрадіолу валерату та 2 мг дієногесту;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, повідон К25, магнію стеарат, сахароза, глюкозний сироп, кальцію карбонат, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), макрогол 35000, віск карнаубський.

Показання

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) при симптомах дефіциту естрогенів у жінок зі збереженою маткою у період постменопаузи, що становить більше 1 року.

Досвід застосування препарату жінкам віком від 65 років обмежений.

Протипоказання

  • Наявний або перенесений рак молочної залози або підозра на нього.
  • Виявлена естрогенозалежна злоякісна пухлина або підозра на неї (наприклад, рак ендометрія).
  • Генітальна кровотеча нез’ясованої етіології.
  • Нелікована гіперплазія ендометрія.
  • Венозна тромбоемболія, наявна або перенесена (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).
  • Наявне або перенесене артеріальне тромбоемболічне захворювання (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда).
  • Стани, що характеризуються підвищеною схильністю до утворення тромбозів (наприклад дефіцит протеїну C, протеїну S або антитромбіну, див. розділ «

Дозування

Для перорального прийому.

  • Як розпочати застосування препарату Клімодієн

Якщо жінка не отримує ЗГТ або переходить на Клімодієн з іншого комбінованого препарату для безперервної ЗГТ, то вона може починати лікування в будь-який час.

Лікування для жінок, які переходять на цей тип лікування з постійно-послідовної ЗГТ, слід починати у день після завершення циклу лікування попереднього варіанту терапії.

Лікування для жінок, які переходять на цей тип лікування після циклічної ЗГТ, має починатися в день після перерви у прийомі вказаних препаратів.

  • Дози

Щодня приймати по 1 таблетці. Кожна упаковка розрахована на 28 днів лікування.

  • Спосіб застосування

Таблетки приймати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини. Лікування проводити безперервно, тобто наступну упаковку таблеток починати одразу ж після закінчення попередньої. Таблетки бажано приймати в один і той самий час кожного дня.

Пропущену таблетку слід прийняти якомога швидше. Якщо запізнення у прийомі таблетки становить більше 24 годин, додаткову таблетку приймати не потрібно. При пропуску кількох таблеток може розпочатися кровотеча.

Для початку та продовження лікування постменопаузальних симптомів слід вживати найменшу ефективну дозу протягом найменш тривалого часу (див. також розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Не застосовувати дітям.

Побічні дії

Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими у ході клінічних досліджень з участю 1834 жінок при застосуванні препарату Клімодієн упродовж принаймні шести циклів, були проривна кровотеча (24 %) і біль/нагрубання молочних залоз (13 %).

 

Системи та органи Часті (≥ 1/100, <1/10) Нечасті (≥ 1/1000, <1/100) Поодинокі ≥ 1/10000 - < 1/1000
Інфекційні захворювання та інвазії кандидозний стоматит
З боку крові та лімфатичної системи анемія
З боку імунної системи реакції гіперчутливості
Метаболічні та аліментарні порушення зміни маси тіла зміна рівня ліпідів, підвищення рівня глюкози крові підвищення апетиту
Психічні розлади стривоженість, пригнічений настрій безсоння, знервованість, зміни лібідо депресія
З боку нервової системи мігрень, головний біль, запаморочення/ втомлюваність
З боку органів зору розлади зору
З боку серця - - відчуття серцебиття
З боку судинної системи артеріальна гіпертензія/ (прогресування захворювання) тромбоз вен, тромбофлебіт, гіпотензія, венозний біль, біль у ногах
З боку шлунково-кишкового тракту абдомінальний біль, діарея, нудота гастрит, запор, здуття живота диспепсія
З боку гепато-біліарної системи підвищення γ-ГТ зміни рівня печінкових ферментів
З боку шкіри та підшкірної клітковини екзантема, екзема, вугроподібний дерматит, посилене потовиділення, випадання волосся
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин м’язові судоми
З боку статевих органів та молочних залоз збільшення товщини ендометрія, вульвовагініт, збільшення молочних залоз, припливи фіброзно-кістозне захворювання молочних залоз, зміни піхвових виділень збільшення міоми матки, грибкова інфекція
Загальні розлади набряки нижніх кінцівок

Ризик розвитку раку молочної залози.

Ризик виникнення раку молочної залози підвищувався майже вдвічі у жінок, які проходили комбіновану терапію естроген-прогестаген вмісними препаратами протягом більше 5 років.

Ризик у пацієнток, які проходили курс монотерапії естрогенами, значно нижчий, ніж у тих жінок, які приймали комбіновані препарати з естрогеном та прогестагеном.

Ризик залежить від тривалості застосування препарату . Ризик розвитку раку молочної залози оцінювався за даними найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (дослідження WHI) та найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).

«Дослідження одного мільйона жінок» (MWS) – розраховане збільшення ризику розвитку раку молочної залози через 5 років терапії

 

Вікова група (років) Додаткові випадки на 1000 осіб, які не застосовують ЗГТ, зареєстровані впродовж 5-річного періоду* Відносний ризик та 95 % ДІ# Додаткові випадки на 1000 користувачів ЗГТ за 5-річний період (95 % ДІ)
Монотерапія естрогенами
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Комбінована естроген-прогестагенова терапія
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
*Виходячи з базових показників захворюваності в розвинених країнах. #Загальний відносний ризик. Відносний ризик - не постійна величина, він підвищується зі збільшенням тривалості застосування. Примітка. Оскільки базові показники захворюваності на рак молочної залози відрізняються в кожній країні ЄС, відповідно кількість додаткових випадків захворюваності на рак молочної залози різниться у кожній країні ЄС пропорційно.

Дослідження WHI в США – збільшення ризику розвитку раку молочної залози через 5 років терапії

 

Вікова група (років) Кількість випадків на 1000 жінок з плацебо-групи за 5-річний період Відносний ризик та (95 % ДІ) Додаткові випадки на 1000 користувачів ЗГТ за 5-річний період (95 % ДІ)
Монотерапія естрогенами (КЕЕ)
50-79 21 0,8 (0,7-1,0)

  • 4 (-6-0)*

Комбінована естроген-прогестагенова терапія (КЕЕ+ МПА) #
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
КЕЕ: кон’юговані еквінні естрогени; МПА: медроксипрогестерону ацетат. *Дослідження WHI у жінок з видаленою маткою, в якому не виявлено підвищення ризику розвитку раку молочної залози. #При звуженні діапазону аналізу до жінок, які не застосовували ЗГТ до дослідження, не відмічалося збільшення ризику протягом перших 5 років лікування. Через 5 років ризик виявився вищим, ніж у жінок, які не отримували лікування препаратом.

Ризик розвитку раку ендометрія.

Жінки після менопаузи з невидаленою маткою

Приблизно у 5 з 1000 жінок із невидаленою маткою, які не проходили ЗГТ, розвивається рак ендометрія. Жінкам із невидаленою маткою ЗГТ тільки естрогенами не рекомендована, тому що вона підвищує ризик виникнення раку ендометрія .

У ході епідеміологічних досліджень ризик виникнення раку ендометрія підвищувався на 5-55 додаткових випадків на 1000 жінок у віці від 50 до 65 років залежно від тривалості монотерапії естрогенами та величини дози, що застосовувалася.

Додавання прогестагену до монотерапії естрогеном протягом щонайменше 12 днів протягом одного циклу знижує ризик. За даними дослідження MWS, ризик виникнення раку ендометрія не підвищився після 5-річної ЗГТ (послідовної або безперервної) (ВР 1 (95 % ДІ 0,8-1,2)).

Рак яєчників.

Тривале застосування монопрепаратів з естрогеном та комбінованих препаратів з естрогеном та прогестагеном при ЗГТ пов’язане з незначним підвищенням ризику виникнення раку яєчників. У дослідженні MWS встановлений один додатковий випадок на 2500 жінок після 5 років ЗГТ.

Ризик розвитку венозної тромбоемболії.

Відносний ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ), наприклад тромбозу глибоких вен ніг або тромбоемболії легеневої артерії підвищується у 1,3-3 рази при застосуванні ЗГТ. Виникнення такого стану є найбільш імовірним протягом першого року гормональної терапії . Нижче наведено дані, отримані за результатами досліджень WHI.

Дослідження WHI – підвищення ризику ВТЕ за 5 років застосування терапії

 

Вікова група (років) Частота на 1000 жінок з плацебо-групи за 5-річний період Відносний ризик та 95 % ДІ Додаткові випадки на 1000 користувачів ЗГТ (95 % ДІ)
Пероральна монотерапія естрогенами*
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Комбінована пероральна естроген-прогестагенова терапія
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)

*Дослідження у жінок з видаленою маткою

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця.

Ризик виникнення ішемічної хвороби серця дещо підвищений для жінок віком від 60 років, які проходять комбіновану ЗГТ естрогеном та прогестагеном .

Ризик розвитку ішемічного інсульту.

Монотерапія естрогенами або комбінована терапія естрогеном та прогестагеном пов’язана з підвищенням ризику розвитку ішемічного інсульту у 1,5 разу. Ризик виникнення геморагічного інсульту не підвищується під час ЗГТ.

Даний відносний ризик не залежить від віку та тривалості застосування. Однак через те, що початковий ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик підвищується зі збільшенням віку жінки, яка застосовує ЗГТ .

Комбіновані дослідження WHI – підвищення ризику ішемічного інсульту* за 5 років застосування терапії

 

Вікова група (років) Кількість випадків на 1000 жінок з плацебо-групи за 5-річний період Відносний ризик та 95 % ДІ Додаткові випадки на 1000 користувачів ЗГТ (95 % ДІ)
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

*Диференціація між ішемічним та геморагічним інсультом не проводилася.

Під час лікування жінок естрогенами та прогестагенами повідомлялося про інші побічні реакції:

  • захворювання жовчного міхура;
  • розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини (хлоазма, мультиформна еритема, вузлувата еритема, судинна пурпура);
  • деменція у жінок віком від 65 років .

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку .

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Передозування

Результати досліджень гострої токсичності препарату не вказують на існування ризику гострих побічних ефектів навіть при випадковому вживанні дози, що у кілька разів перевищує терапевтичну. Передозування може спричинити нудоту і блювання, а також кровотечу відміни у деяких жінок. Специфічних антидотів не існує.

Лікарська взаємодія

Метаболізм естрогену та дієногесту може збільшуватися при одночасному застосуванні лікарських засобів, які індукують ферменти, що розщеплюють цей лікарський засіб, а саме - ферменту цитохрому P450. До таких засобів відносяться протисудомні засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та антибіотики (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

При одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами ритонавір та нельфінавір набувають ферментостимулюючих властивостей, хоча вони відомі як сильні інгібітори ферментів.

Лікарські засоби рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогену та дієногесту.

У клінічних умовах підвищений рівень метаболізму естрогену та дієногесту може призвести до зниження ефективності цих гормонів та змін характеру маткових кровотеч.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Естрадіолу валерат. Діюча речовина, синтетичний 17β-естрадіол, хімічно та біологічно ідентичний естрадіолу, що міститься в організмі людини. Він компенсує зменшене продукування естрогену в жінок у період менопаузи та послаблює пов’язані з цим станом симптоми. Дієногест. Дієногест є похідним нортестостерону, що in vitro проявляє у 10-30 разів меншу афінність до рецепторів прогестерону порівняно з іншими синтетичними прогестагенами. Дані досліджень на тваринах, проведених іn vivo, свідчать про його значну прогестагенну дію. Іn vivo дієногест не проявляє вираженої андрогенної, мінералокортикоїдної або глюкокортикоїдної дії. Оскільки естрогени сприяють росту ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик виникнення гіперплазії та карциноми ендометрія. Супутній прийом гестагену значно зменшує ризик гіперплазії ендометрія, викликаний застосуванням естрогену, у жінок без гістеректомії. Інформація за матеріалами клінічних досліджень:
  • зменшення симптомів дефіциту естрогенів та інтенсивності кровотеч;
  • зменшення інтенсивності менопаузальних симптомів досягається протягом кількох перших тижнів лікування;
  • після 10-12 місяців лікування приблизно у 83-86 % жінок виникає аменорея. Проривні кровотечі та/або кровомазання спостерігалися у 28-33 % жінок протягом перших трьох місяців лікування та у 14-17 % жінок протягом 10-12 місяців лікування.

Фармакокінетика

  • Естрадіолу валерат.
Естрадіолу валерат після перорального застосування повністю абсорбується. Розпад на естрадіол та валеріанову кислоту відбувається під час абсорбції в слизовій оболонці кишечнику або протягом першого проходження через печінку. Це призводить до зростання рівня природного естрадіолу та його метаболітів естрону та естріолу. Валеріанова кислота підлягає дуже швидкому метаболізму. Після перорального застосування тільки 3-6 % дози мають пряму біодоступність у вигляді естрадіолу. Після прийому 2 мг естрадіолу валерату високі рівні у плазмі крові досягаються протягом 30-60 хвилин. Максимальна концентрація в сироватці крові досягається приблизно через 2-10 годин, із співвідношенням естрон/естрадіол 4:1. Період напіввиведення з плазми крові циркулюючого естрадіолу становить близько 90 хвилин. Його метаболіти переважно виводяться з сечею, тільки близько 10 % виводиться з калом. Після багаторазового застосування препарату Клімодієн 1 раз на день середня рівноважна концентрація естрадіолу складає близько 61 пг/мл. Cmax становить 105 пг/мл, мінімальна концентрація - 51 пг/мл.
  • Дієногест.
Дієногест швидко і майже повністю всмоктується. Абсолютна біодоступність складає більше 90 %. Після перорального застосування максимальна концентрація у плазмі крові досягається після 1-2 годин. Після багаторазового застосування препарату Клімодієн 1 раз на день середня рівноважна концентрація дієногесту складає близько 26 нг/мл. Cmax становить 66 нг/мл, мінімальна концентрація - 11 нг/мл. Близько 90 % дієногесту зв’язується з білками. Він не зв’язується зі специфічними транспортними протеїнами, такими як глобулін, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ) та глобулін, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). Період напіввиведення дієногесту з плазми крові складає від 6,5 до 12 годин. Дієногест акумулюється дуже поступово після трьох циклів лікування (коефіцієнт кумуляції за AUC (0-24 год) = 1,3). Загальний кліренс (Cl/F) дієногесту після перорального застосування препарату Клімодієн у жінок у постменопаузі становить близько 3,2 л/год. Близько 86 % прийнятої дози виводиться впродовж 6 днів, близько 60 % виводиться протягом перших 24 годин. Фармакокінетика дієногесту є пропорційною дозі в межах діапазону доз 1–8 мг. Після багаторазового застосування препарату Клімодієн із кратністю прийому 1 раз на день стан рівноваги дієногесту досягається до 3-го прийому із середньою концентрацією близько 26 нг/мл. Фармакокінетика дієногесту після багаторазового застосування препарату Клімодієн може бути спрогнозована, виходячи з даних фармакокінетики після застосування одноразової дози. Дієногест метаболізується в основному шляхом гідроксилювання та кон’югації з формуванням переважно ендокринно неактивних метаболітів. Ці метаболіти дуже швидко виводяться з плазми крові, таким чином в плазмі крові людини не визначається значимих метаболітів, окрім незміненого дієногесту. Дані щодо фармакокінетики препарату Клімодієн у пацієнток з нирковою або печінковою недостатністю відсутні. Дані доклінічних досліджень з безпеки Естрадіол. Профіль токсичності естрадіолу добре вивчений. Немає жодних додаткових доклінічних даних, окрім інформації, викладеної в інших розділах інструкції для медичного застосування лікарського засобу. Дієногест. Результати традиційних фармакологічних досліджень з безпеки, токсичності одноразової дози, токсичності багаторазових доз, генотоксичності, репродуктивної токсичності та канцерогенного потенціалу, не свідчать про наявність специфічної небезпеки для людини.

Фізико-хімічні властивості

світло-рожеві блискучі таблетки, вкриті оболонкою.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Досліджень щодо здатності препарату Клімодієн впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилося.

Особливості застосування

  • Гострі захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі (доки показники функції не повернуться до нормальних значень).
  • Порфірія.
  • Відома підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.
  • Використання вагітними або при годуванні груддю

    Вагітність.

    Препарат протипоказаний у період вагітності. У разі настання вагітності під час лікування препаратом Клімодієн його застосування слід негайно припинити.

    Клінічні дані щодо впливу дієногесту у період вагітності відсутні. Дослідження на тваринах не виявили репродуктивну токсичність, яка б могла бути пов’язана з прогестагенною дією дієногесту . Потенційний ризик для людини невідомий. У більшості наявних на даний момент епідеміологічних досліджень, предметом яких був вплив комбінації естрогенів з іншими прогестагенами на плід, не було встановлено, що ця комбінація має тератогенну або фетотоксичну дію.

    Годування груддю.

    Препарат Клімодієн не застосовують у період годування груддю.

    Упаковка

    По 28 таблеток, вкритих оболонкою, у блістерах.

    Категория видачі

    За рецептом.

    Умови та терміни зберігання

    3 роки.

    Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.