Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Капецитабин Крка

Виробник: КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.
АТ Код: АТХ L01B С06
Клінико-фармакологічна група: Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.
Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою Основні

Склад

діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), оксид заліза червоний (Е 172), оксид заліза жовтий (Е 172).

Показання

Рак молочної залози:

  • місцево розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози – препарат застосовують у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включала препарати антрациклінового ряду;
  • місцево розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози – препарат застосовують як монотерапію після неефективної хіміотерапії, що включала таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

  • рак ободової кишки – препарат застосовують в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);
  • метастатичний колоректальний рак.

Рак шлунка:

застосовують як препарат першої лінії для лікування розповсюдженого раку шлунка у комбінації з препаратами на основі платини.

Протипоказання

Тяжкі, у тому числі неочікувані реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату або фторурацилу. Відома повна відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) .

Побічні дії

Загальний профіль безпеки капецитабіну складено на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найбільш частими і/або клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які розглядались як імовірно пов’язані із застосуванням капецитабіну, спостерігалися у дослідженнях монотерапії капецитабіном та у дослідженнях застосування капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000). У кожній групі побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія капецитабіном

У таблиці 4 наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном.

Таблиця 4

Побічні реакції у хворих при монотерапії капецитабіном

 

Класифікація за системами органів Дуже часто (усі ступені) Часто (усі ступені) Нечасто (тяжкі і/або побічні реакції, що загрожують життю (ІІІ–ІV ступеня), або медично значущі) Рідко/дуже рідко (досвід пост­маркетингового застосування)
Інфекції та інвазії - Герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів. Сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт, тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення - - Ліпома.
З боку крові та лімфатичної системи - Анемія, нейтропенія. Фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)/подовження протромбінового часу.
З боку імунної системи - - Реакції підвищеної чутливості.
З боку обміну речовин і харчування Анорексія Дегідратація, зменшення маси тіла. Цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, недоїдання, гіпертригліцеридемія.
Психічні розлади - Безсоння, депресія. Сплутаність свідомості, гострий тривожний стан, депресивний настрій, зниження лібідо.
З боку нервової системи - Головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку. Афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади рівноваги, сенсорні розлади, периферична нейропатія. Токсична лейкоенцефалопатія (дуже рідко).
З боку органів зору - Збільшення сльозовиділення, кон’юнктивіт, подразнення органів зору. Зниження гостроти зору, диплопія. Стеноз слізних проток (рідко), розлади рогівки (рідко), кератит (рідко), крапковий кератит (рідко).
З боку органів слуху та лабіринту - - Запаморочення, біль у вухах.
З боку серця - - Нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття. Фібриляція шлуночків (рідко), подовження інтервалу QT (рідко), піруетна шлуночкова тахікардія (рідко), брадикардія (рідко), вазоспазм (рідко).
З боку судин - Тромбофлебіт. Тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, приливи, периферичне відчуття холоду.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея. Легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.
З боку травної системи Діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі. Шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті. Кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.
З боку гепатобіліарної системи - Гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів. Жовтяниця. Печінкова недостатність (рідко), холестатичний гепатит (рідко).
З боку шкіри та підшкірної клітковини Долонно-підошовний синдром. Висип, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярний висип, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів. Утворення пухирів та виразок на шкірі, висип, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром. Шкірний червоний вовчак (рідко), тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини - Біль у кінцівках, біль у спині, артралгія. Набряк суглобів, біль у кістках, біль у обличчі, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.
З боку нирок та сечовидільної системи - - Гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз - - Вагінальні кровотечі.
Загальні розлади Слабкість, астенія. Гарячка, периферичні набряки, нездужання, біль у грудях. Набряк, лихоманка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла.

Комбінована терапія

У таблиці 5 наведено побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями у більш ніж 3000 пацієнтів.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична сенсорна нейропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних явищ при застосуванні капецитабіну.

Таблиця 5

Побічні реакції у хворих при монотерапії капецитабіном

 

Класифікація за системами органів Дуже часто (усі ступені) Часто (усі ступені) Рідко/дуже рідко (досвід пост­маркетингового застосування)
Інфекції та інвазії - Оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія, анемія*. Пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.
З боку імунної системи - Реакції підвищеної чутливості.
З боку обміну речовин і харчування Зниження апетиту. Гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.
Психічні розлади - Розлади сну, неспокій.
З боку нервової системи Парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, спотворення смаку, головний біль. Нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.
З боку органів зору Збільшення сльозовиділення. Порушення зору, сухість в очах, біль в очах, порушення зору, розпливчатий зір.
З боку органів слуху та лабіринту - Дзвін у вухах, зниження слуху.
З боку серця - Фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.
З боку судин Набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*. Припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гарячі припливи, флебіт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Біль у горлі, дизестезія глотки. Гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.
З боку травної системи Запор, диспепсія. Кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.
З боку гепатобіліарної системи - Відхилення рівня функціональних печінкових тестів.
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція, порушення з боку нігтів. Гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Артралгії, міалгії, біль у кінцівках. Біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.
З боку нирок та сечовидільної системи - Гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія. Гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (рідко).
Загальні розлади Підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, непереносимість підвищеної температури. Запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудях, грипоподібні симптоми, гарячка*.
Пошкодження (травми, рани), отруєння - Гематоми.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції ІІІ–ІV ступеня.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53–60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну у дозі 1000 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Діарея

Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігали у майже 50 % хворих. З підвищеним ризиком розвитку діареї були пов’язані: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї були пов’язані: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних побічних реакцій були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окрім вказаних побічних реакцій монотерапія капецитабіном асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку: у пацієнтів віком від 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном і доцетакселом, спостерігалася підвищена частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступенів та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком до 60 років. Пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом і раніше припинили лікування через побічні реакції, було більше порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

Стать

Жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвитку нейтропенії.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок: 41 % – у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54 % – у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32 % пацієнтів без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно і частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % пацієнтів під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Передозування

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримувальні заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

Лікарська взаємодія

Дослідження взаємодії були проведені лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком варфарину, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими препаратами (наприклад, фенітоїном).

Антикоагулянти – похідні кумарину. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення згортання крові і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення лікування Капецитабіном КРКА. У клінічному фармакокінетичному дослідженні взаємодії після одноразового введення варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення AUC S-варфарину на 57 % і МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) - на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та ЗА4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти–похідні кумарину, необхідно проводити ретельний моніторинг показників згортання крові (МНС чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецитабіну та фенітоїну траплялися окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові.

Фолінова/фолієва кислота. Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою (30 мг перорально двічі на день) – лише 2000 мг/м2 на добу. Підвищена токсичність може мати місце при переході з 5-ФУ/ЛВ (5-фторурацил і лейковорин) на схему лікування капецитабіном. Це явище також може спостерігатися при застосуванні фолієвої кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою та фолієвою кислотами.

Соривудин і його аналоги. В літературі описана клінічно значуща взаємодія між соривудином та 5-ФУ в результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Така взаємодія потенційно може призвести до летального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому Капецитабін КРКА не можна одночасно застосовувати із соривудином або його структурними аналогами на зразок бривудину . Період між початком лікування капецитабіном та закінченням лікування соривудином або його структурними аналогами має становити щонайменше 4 тижні.

Антациди. Вивчався вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного метаболіту (5'-ДФЦТ) в плазмі; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол. Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування Капецитабіну КРКА та алопуринолу.

Інтерферон альфа. Максимальна переносима доза капецитабіну становить 2000 мг/м2 на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м2 на добу) порівняно з 3000 мг/м2 на добу при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії.

Променева терапія. Максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м2 на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну і оксаліплатину з бевацизумабом чи без, не відзначено клінічно значимої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відзначено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів присутності за наявності оксаліплатину.

Взаємодія з їжею

У всіх дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом капецитабіну протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні капецитабіну з їжею, рекомендується приймати Капецитабін КРКА з їжею. Прийом капецитабіну з їжею приводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

. Капецитабін – нецитотоксичне похідне фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполуки – 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активують декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте як правило на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселом, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселом. Доведено, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502–3514 мг/м2/добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1-й і 14-й були подібними. На день 14-й, AUC 5-ФУ була на 30–35 % вище. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше, ніж пропорційно дозі, внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту. Всмоктування Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-ДФЦТ і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація–час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При застосуванні препарату після прийому їжі у дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальні концентрації Сmах капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ) становили відповідно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Тmах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг × год/мл відповідно. Розподіл Дослідження плазми людини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54 %, 10 %, 62 % і 10 %. Метаболізм Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться, в основному, у печінці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрасформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних пухлин значна частина 5-ФУ локалізується в стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N=8), в той час як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N=8). Активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень, більша частина тимідинфосфорилази локалізується у стромальних клітинах пухлини. Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУГ2). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує

Фізико-хімічні властивості

дозування 150 мг: продовгуватої форми, двоопуклі, світло-персикового кольору, з гравіюванням “150” з одного боку і гладкі з іншого боку таблетки, вкриті плівковою оболонкою;

для дозування 500 мг: продовгуватої форми, двоопуклі, персикового кольору, з гравіюванням “500” з одного боку і гладкі з іншого боку таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Виведення: період напіввиведення (Т1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована терапія

У дослідженнях фази І не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (Cmax та AUC) і впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику капецитабіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Популяційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу 505 пацієнтів з колоректальним раком. Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта за Карновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних досліджень, у хворих із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з пацієнтами без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики у хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.

Літній вік. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком понад 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (при збільшенні віку на 20 % AUC ФБАЛ збільшувалася на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м2 капецитабіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=18) Cmax капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (N=22). Пацієнти японської національності також мали на 25 % нижчу Cmax і на 34 % нижчу AUC ФБАЛ порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значимість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ).

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3, 6 або 12 блістерів у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.