Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Иринотекана Гидрохлорид

Виробник: АТ «Лекхім-Харків».
АТ Код: АТХ L01X X19
Клінико-фармакологічна група: Антинеопластичні засоби.
Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій

Склад

діюча речовина: irinotecan;

1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, вода для ін’єкцій.

Показання

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

  • у комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою – для пацієнтів, які не отримували раніше хіміотерапію для лікування поширеного захворювання;
  • як монотерапія – для пацієнтів, у яких лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявилося неефективним.

У комбінації з цетуксимабом «Іринотекану гідрохлорид» застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори епідермального фактора росту, пацієнтам, які раніше не отримували лікування метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фоліновою кислотою та бевацизумабом «Іринотекану гідрохлорид» застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) «Іринотекану гідрохлорид» застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання

  • Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату «Іринотекану гідрохлорид».
  • Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику .
  • Період годування груддю.
  • Рівень білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази.
  • Тяжка недостатність кісткового мозку.
  • Стан здоров’я за індексом ВООЗ > 2.
  • Супутнє лікування звіробоєм.
  • Вакцинація проти жовтої лихоманки .

Дозування

Препарат призначений для лікування виключно дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату «Іринотекану гідрохлорид» слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у концентраті або у розчині є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, набирають каліброваним шприцом необхідну кількість концентрату препарату «Іринотекану гідрохлорид» з флакона та вводять дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішують розчин, вручну обертаючи ємність.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії препарат «Іринотекану гідрохлорид» зазвичай призначають 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідно більш ретельне спостереження або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна призначити щотижневу схему застосування препарату .

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату «Іринотекану гідрохлорид» становить 350 мг/м2 поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хв через кожні 3 тижні .

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпеку застосування препарату «Іринотекану гідрохлорид» у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою (ФК) оцінювали при застосуванні «Іринотекану гідрохлориду» та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні . Рекомендована доза препарату «Іринотекану гідрохлорид» становить 180 мг/м2 поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хв 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінової кислоти або 5-фторурацилу. Зазвичай, застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Іринотекану гідрохлорид слід вводити після зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку, Канада) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид» та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1–2 тижні до зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку нижчевказаних побічних реакцій дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид» та/або 5-ФУ слід знизити на 15–20 %:

  • гематотоксичність (нейтропенія 4-го ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3–4-го ступеня, що супроводжується гарячкою 2–4-го ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4-го ступеня));
  • негематологічна токсичність (3–4-го ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом «Іринотекану гідрохлорид» слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

  • Пацієнтам з індексом загального стану ≤2 початкову дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид» необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується , внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому у цих пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.
  • Для пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату «Іринотекану гідрохлорид» становить 350 мг/м2 поверхні тіла.
  • Для пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази рекомендована доза препарату «Іринотекану гідрохлорид» становить 200 мг/м2 поверхні тіла.
  • Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати «Іринотекану гідрохлорид» .

Інформація щодо застосування препарату «Іринотекану гідрохлорид» у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати «Іринотекану гідрохлорид» пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили .

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш уважного спостереження .

Подібно до інших протипухлинних препаратів, «Іринотекану гідрохлорид» слід готувати до застосування та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки – слід негайно промити вражене місце водою.

Утилізація.

Всі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Діти.

Препарат призначений для лікування виключно дорослих.

Побічні дії

Описані у цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали побічним реакціям, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад акнеподібні висипання 88 %).

Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня була основним суттєвим ризиком, що супроводжував додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/ 5-ФУ/ФА. Також при застосуванні цієї схеми дещо збільшувалась частота діареї та лейкопенії 3/4-го ступенів тяжкості порівняно із застосуванням лише болюсного іринотекану/5-ФУ/ФА без додавання бевацизумабу.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Дуже частопобічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія.

Частопобічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Частопобічні реакції 3–4 ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

Повну інформацію щодо побічних реакцій на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Побічні реакції 3-го та 4-го ступенів тяжкості, про які повідомлялося при лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Частопобічні реакції 3-го та 4-го ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

Перелічені нижче побічні реакції, розцінені як імовірно пов’язані із застосуванням препарату «Іринотекану гідрохлорид», спостерігалися у 765 пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію в рекомендованій дозі 350 мг/м2 поверхні тіла, та 145 пацієнтів, які отримували «Іринотекану гідрохлорид» у комбінації з 5-ФУ або ФК кожні 2 тижні у рекомендованій дозі 180 мг/м2 поверхні тіла.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Відстрочена діарея.

Діарея, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату, є проявом токсичності, що лімітує дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид».

  • Монотерапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідкого випорожнення становила 5 днів з моменту введення «Іринотекану гідрохлориду».
  • Комбінована терапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9 % пацієнтів.

Були описані нечасті випадки розвитку псевдомембранозного коліту, один з них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridium difficile).

Нудота та блювання.

  • Монотерапія: нудота та блювання тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували антиблювотні засоби.
  • Комбінована терапія: спостерігалася нижча частота розвитку нудоти та блювання тяжкого ступеня (2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Зневоднення.

Були описані випадки зневоднення, що зазвичай було пов’язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Випадки розвитку запорів, пов’язаних із застосуванням препарату «Іринотекану гідрохлорид» та/або лопераміду, спостерігалися з такою частотою:

  • монотерапія: менш ніж у 10 % пацієнтів;
  • комбінована терапія: 3,4 % пацієнтів.

Повідомлялося про нечасті випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишечнику. Інші реакції легкого ступеня тяжкості включали анорексію, біль у животі та мукозит. Із терапією іринотеканом асоціювалися рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

З боку системи крові.

Нейтропенія є проявом токсичності, що лімітує дозу. Нейтропенія мала оборотний та некумулятивний характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8 днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.

  • Монотерапія: нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів; при цьому у 22,6 % від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів < 500 клітин/мм3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 18 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 7,6 % – нижче рівня 500 клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 22-го дня. Розвиток гарячки з тяжкою нейтропенією спостерігався у 6,2 % пацієнтів в 1,7 % циклів лікування. Інфекційні захворювання розвивались приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % циклів лікування). Приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією, а у 2 випадках призвели до летальних наслідків. Приблизно у 58,7 % пацієнтів спостерігалася анемія (у 8 % рівень гемоглобіну був менше ніж 8 г/дл, а у 0,9 % – менше ніж 6,5 г/дл). У 7,4 % пацієнтів (1,8 % циклів) спостерігалася тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 100 000/мм3); у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів) кількість тромбоцитів знижувалась до ≤ 50 000/мм3. Майже у всіх пацієнтів одужання наставало до 22-го дня.
  • Комбінована терапія: нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, при цьому у 9,8 % із зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів < 500 клітин/мм3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 67,3 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 2,7 % – нижче рівня 500 клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 7–8-го дня. У 3,4 % пацієнтів у 0,9 % циклів лікування виникала гарячка з тяжкою нейтропенією. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування); приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією, а в одному випадку призвели до летального наслідку. У 97,2 % пацієнтів розвивалася анемія (у 2,1 % рівень гемоглобіну був меншим за 8 г/дл). Тромбоцитопенія (< 100 000 тромбоцитів/мм3) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів у 21,8 % циклів лікування. Випадків тяжкої тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів < 50 000/мм3) не спостерігалося.

У постмаркетинговий період застосування було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферичної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Системні розлади та реакції у місці проведення інфузії.

Гострий холінергічний синдром.

Тимчасовий гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів при монотерапії та у 1,4 % пацієнтів – при комбінованій терапії. Основними симптомами цього синдрому були рання діарея та інші симптоми, такі як біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо- та слиновиділення, що виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії препарату «Іринотекану гідрохлорид». Ці симптоми зникали після введення атропіну .

Астенія тяжкого ступеня спостерігалася у 10 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів – при комбінованій терапії. Чітко встановленого причинного зв’язку із застосуванням препарату «Іринотекану гідрохлорид» не було. Гарячка за відсутності інфекційного захворювання та супутньої нейтропенії тяжкого ступеня була зареєстрована у 12 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів – при комбінованій терапії. Реакції в місці інфузії виникали нечасто та були легкого ступеня.

З боку серця.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку артеріальної гіпертензії під час інфузії чи після її завершення.

З боку дихальної системи.

При застосуванні іринотекану випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях, зустрічалися нечасто. Повідомлялося про розвиток такого раннього ефекту, як задишка .

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Алопеція оборотного характеру виникала дуже часто. Нечасто повідомлялося про розвиток шкірних реакцій легкого ступеня.

З боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток алергічних реакцій легкого ступеня та про рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

З боку кістково-м’язової системи.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми та парестезія.

Результати лабораторних досліджень.

При монотерапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінці спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ (9,2 % пацієнтів), лужної фосфатази (8,1 % пацієнтів) або білірубіну (1,8 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було легкого або помірного ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер.

У 7,3 % пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (легкого або помірного ступеня тяжкості).

При комбінованій терапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінці спостерігалося підвищення рівнів аланінамінотрансферази (15 % пацієнтів), аспартатамінотрансферази (11 % пацієнтів), лужної фосфатази (11 % пацієнтів) або білірубіну (10 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було 1-го або 2-го ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер. Тимчасове підвищення 3-го ступеня спостерігалося відповідно у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів. Випадків підвищення 4-го ступеня будь-якого показника не спостерігалося. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення активності амілази та/або ліпази.

Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, що переважно були пов’язані з діареєю та блюванням.

З боку нервової системи.

У постмаркетинговий період були отримані дуже рідкісні повідомлення про тимчасові розлади мовлення, пов’язані із застосуванням препарату «Іринотекану гідрохлорид».

Побічні реакції, які можна очікувати.

  • З боку серцево-судинної системи.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію.

  • З боку шлунково-кишкового тракту.

Були описані нечасті випадки обструкції травного тракту, кишкової непрохідності, розширення товстої кишки або шлунково-кишкової кровотечі, а також рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. У деяких випадках коліт був ускладнений утворенням виразок, кровотечею, кишковою непрохідністю або розвитком інфекційного захворювання. Також повідомлялося про випадки непрохідності без попереднього коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишкового тракту.

Зрідка спостерігалися випадки розвитку безсимптомного панкреатиту або безсимптомного підвищення рівня ферментів підшлункової залози.

  • Гіповолемія.

Мали місце рідкісні випадки порушення функцій нирок та гострої ниркової недостатності, зазвичай у пацієнтів з інфекційними захворюваннями та/або зниженням об’єму циркулюючої крові, спричиненого шлунково-кишковою токсичністю тяжкого ступеня.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом спостерігалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

  • З боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток реакцій гіперчутливості, у тому числі тяжких анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

  • З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми, а також парестезія.

  • З боку нервової системи.

У пацієнтів, які застосовували іринотекан, спостерігалося порушення мовлення, як правило, транзиторне. У окремих випадках порушення мовлення пов’язували з холінергічним синдромом, що розвивався під час інфузії іринотекану або протягом короткого часу після інфузії.

  • З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Повідомлялося про розвиток такої ранньої реакції, як задишка. Також повідомлялося про розвиток гикавки.

  • Дослідження.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гіпонатріємії, що переважно була пов’язана з діареєю та блюванням. Дуже рідко повідомлялося про підвищення рівнів трансаміназ (тобто АЛТ та АСТ) у сироватці крові за відсутності прогресуючих метастазів у печінку.

Передозування

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату «Іринотекану гідрохлорид» не існує. Слід проводити інтенсивне підтримувальне лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Лікарська взаємодія

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки «Іринотекану гідрохлорид» чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування сульфаметонію та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризувальних препаратів.

Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду і призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P4503A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією і більш інтенсивним виведенням з жовчю.

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад, кетоконазол) або індуктори (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів через цитохром P4503A4. Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану . У невеликому дослідженні фармакокінетики (n = 5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %.

Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом .

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай застосовують антикоагулянти. За наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж звичайно, контролювати міжнародне нормалізоване відношення. Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказано одночасне застосування із препаратом «Іринотекану гідрохлорид».

  • Вакцини проти жовтої лихоманки – через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Не рекомендовано одночасно застосовувати нижченаведені лікарські засоби із препаратом «Іринотекану гідрохлорид».

  • Живі атенуйовані вакцини (за винятком вакцини проти жовтої лихоманки) – через ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекційних захворювань). Такий ризик збільшується у пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).
  • Фенітоїн – через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.

Нижчевказані лікарські засоби застосовувати разом із препаратом «Іринотекану гідрохлорид» слід з обережністю.

  • Циклоспорин, такролімус – через ризик надмірного пригнічення імунної системи у зв’язку з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Несумісність

Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Іринотекан є напівсинтетичною похідною камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівняно з іринотеканом, відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та спричиняє цитотоксичну дію. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу. Було встановлено, що іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнаються значною мірою мультирезистентним білком Р-глікопротеїном і чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Крім того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки СЗ8 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують мультирезистентний білок Р-глікопротеїн (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні препарату «Іринотекану гідрохлорид» (наприклад лейкопенія та діарея), пов’язана з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї і значеннями AUC іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.
  • Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.
Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Один особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в промоторі; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі, як синдром Жильбера або синдром Кріглера–Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати метааналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера–Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3-го та 4-го ступеня) після введення середніх або високих доз іринотекану (> 150 мг/м2). Зв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено. Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування . На сьогоднішній день недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1. Фармакокінетика. У дослідженні І фази за участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс препарату з плазми становив 15 л/год/м2, а об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) дорівнював 157 л/м2 поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми у першій фазі трифазної моделі дорівнював 12 хв, у другій фазі – 2,5 години, а період напіввиведення дорівнював 14,2 години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки дорівнює 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик. Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно дозі СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування. Зв’язування з білками плазми in vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38. Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням препарату, міченого ізотопом 14С, продемонстрували, що більш ніж 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі), 22 % – із сечею. Кожен з 2 нижченазваних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:
  • гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’югата за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5 % дози іринотекану). Вважають, що SN-38-глюкуронід надалі зазнає гідролізу у кишковому тракті;
  • окислення за допомогою цитохромів P4503A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідної амінопепнатоєвої кислоти та похідноі первинного аміну .
Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідна амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію. У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи після введення 200 мг/м2 поверхні тіла іринотекану спостерігається така ж експозиція препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м2 поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Фізико-хімічні властивості

прозорий розчин світло-жовтого кольору.

Особливості застосування

Застосовувати Іринотекану гідрохлорид слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовувати тільки під контролем лікаря із досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у нижчевказаних випадках «Іринотекану гідрохлорид» необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

  • для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів з індексом загального стану 2 за ВООЗ;
  • у окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попередити пацієнтів про ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату «Іринотекану гідрохлорид», або в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідкого випорожнення становила 5 днів з моменту введення препарату «Іринотекану гідрохлорид». Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідкого випорожнення пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили «Іринотекану гідрохлорид». Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнт повинен повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому йому вводили «Іринотекану гідрохлорид».

Рекомендоване на сьогоднішній день протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення. Схема лікування не підлягає модифікації. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра дії.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

  • діарея, що супроводжується гарячкою;
  • діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);
  • діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування .

Вплив на систему крові.

Протягом лікування препаратом «Іринотекану гідрохлорид» рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам із ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування . У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

З боку печінки.

На вихідному рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану та підвищеним ризиком гематотоксичності. Стосовно пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази – див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

Перед початком кожного курсу лікування препаратом «Іринотекану гідрохлорид» рекомендується з профілактичною метою застосовувати антиблювотні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

За відсутності клінічних протипоказань у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з іншими симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату «Іринотекану гідрохлорид» рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулювальні фактори. За пацієнтами з факторами ризику під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У разі потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату «Іринотекану гідрохлорид» слід підбирати з обережністю .

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнти не повинні застосовувати «Іринотекану гідрохлорид» до зникнення обструкції кишечнику .

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Досліджень цієї категорії пацієнтів не проводили .

Захворювання серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію . Тому пацієнти з факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій, навіть з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можуть бути застосовані особливі рекомендації щодо дозування.

Інші фактори.

Оскільки цей препарат містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3 місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати контрацепцію.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад, кетоконазол) або індукторами (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану .

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати «Іринотекану гідрохлорид» під час вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Жінки, які можуть завагітніти.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності під час лікування та протягом 1 місяця після лікування, а чоловікам – під час лікування та протягом 3 місяців після закінчення курсу лікування.

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Період годування груддю.

Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок тварин. Невідомо, чи виділяється іринотекан у грудне молоко людини. Тому, через імовірність виникнення побічних реакцій у дітей, годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату «Іринотекану гідрохлорид» та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Упаковка

По 2 мл або по 5 мл у флаконах, по 1 флакону у запобіжній пластиковій коробці та у пачці з картону.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Особливі заходи безпеки при зберіганні.

Розчин препарату «Іринотекану гідрохлорид» у розчинах для інфузій (0,9 % розчин (маса/об’єм) натрію хлориду та 5 % розчин (маса/об’єм) глюкози) зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 28 днів за умови захищення від дії світла та зберігання у контейнерах з поліетилену низької щільності або ПВХ-контейнерах при температурі 5–30 °C. Було продемонстровано, що при відсутності захисту від світла розчин зберігає фізико-хімічну стабільність до 3 днів.

Водночас з метою зниження ризику мікробіологічної контамінації рекомендовано готувати розчини для інфузії безпосередньо перед введенням та проводити інфузії якомога швидше після приготування розчину. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо розчин готували не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, то його слід зберігати при температурі 2–8 °C не довше ніж 24 години.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.