Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Ириносиндан

Міжнародна назва: Irinotecan
Виробник: Сіндан Фарма СРЛ, Румунія.
АТ Код: АТС L01X X19
Клінико-фармакологічна група: Антинеопластичні засоби. Іринотекан.
Форма випуску: Концентрат для приготування розчину для інфузій

Склад

діюча речовина: irinotecan;

1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідрохлорид тригідрат;

допоміжні речовини: сорбіт Е 420, кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розбавлена, вода для ін’єкцій.

Показання

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

  • у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію;
  • при монотерапії у хворих, у яких лікування із застосуванням 5-фторурацилу було неефективним.

Іриносиндан у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що супроводжується посиленою експресією рецептора епідермального фактора росту (РЕФР), які раніше не отримували хіміотерапію, або після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала іринотекан.

Іриносиндан у комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом показаний для лікування метастатичного раку товстої і прямої кишки як терапія першої лінії.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) іринотекан застосовують як першу лінію терапії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання

  • Хронічні запальні захворювання кишечнику, кишкова непрохідність;
  • підвищена чутливість до іринотекану гідрохлориду або до інших інгредієнтів препарату;
  • період вагітності або годування груддю;
  • гіпербілірубінемія (рівень білірубіну в крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми);
  • виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення;
  • загальний стан пацієнта > 2 (за класифікацією ВООЗ);
  • тяжка нейтропенія (менше 1,5 × 109/л);
  • сумісне застосування з препаратами звіробою продірявленого.

У разі комбінованого лікування з цетуксимабом, бевацизумабом або капецитабіном – додаткові протипоказання до застосування, наведені в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Дозування

Призначений для лікування дорослих пацієнтів.

Розчин Іриносиндану для інфузій вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів для введення шляхом ін’єкції, розчин препарату Іриносиндан слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат не можна застосовувати, його слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість концентрованого розчину препарату Іриносиндан з флакона та вводити дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить або 0,9 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин глюкози. Обертаючи контейнер вручну, ретельно перемішати розчин.

Рекомендовані дози

Монотерапія (для пацієнтів, які попередньо лікувалися): рекомендована доза препарату становить 350 мг/м2 поверхні тіла, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30-90 хвилин. При застосуванні іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить 1 раз на 3 тижні. Однак можна застосовувати схему дозування – 1 раз на тиждень – пацієнтам, які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії та потребують подальшого ретельного нагляду.

Комбінована терапія (для пацієнтів, які попередньо не лікувалися).

Іринотекану гідрохлорид + 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні: рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м2, введених шляхом внутрішньовенної інфузії за період тривалістю 30-90 хвилин 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолієвої кислоти або 5-фторурацилу.

Дози і спосіб застосування цетуксимабу при його одночасному застосуванні з іринотеканом слід визначати за затвердженими схемами лікування.

Зазвичай іринотекан застосовують у таких самих дозах, що і в останніх циклах попередньої схеми з його застосуванням. Іринотекан не слід вводити раніше, ніж через 1 годину після завершення інфузії цетуксимабу.

Дози і спосіб застосування бевацизумабу, капецитабіну при його одночасному застосуванні з іринотеканом слід визначати за затвердженими схемами лікування.

Корекція дози: Іриносиндан слід вводити після відповідного зникнення всіх побічних ефектів до рівня токсичності 0 або 1 відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC) і лише після того, коли діарея, зумовлена лікуванням, буде повністю усунена. На початку наступної інфузії дози іринотекану гідрохлориду і 5-ФУ необхідно зменшити залежно від найвищого рівня токсичності, який спостерігався під час попередньої інфузії. У разі необхідності лікування слід відкласти на 1-2 тижні до повного зникнення побічних ефектів, що виникли під час лікування.

Дозу іринотекану гідрохлориду і 5-ФУ необхідно зменшити на 15 - 20 % при появі наступних побічних ефектів:

  • гематологічні симптоми токсичності (нейтропенія ІV рівня токсичності, нейтропенія, що супроводжується пропасницею (нейтропенія III - IV рівня токсичності і пропасниця II - IV рівня токсичності), тромбоцитопенія і лейкопенія (IV рівень токсичності);
  • не гематологічні симптоми токсичності (III - IV рівень).

Тривалість лікування: лікування Іриносинданом необхідно продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Як монотерапія: при рівні загального білірубіну в сироватці крові в 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН) у пацієнтів із загальним станом ≤ 2 (за класифікацією ВООЗ) необхідно визначити початкову дозу іринотекану гідрохлориду. У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом більше 50 % кліренс іринотекану зменшується, і тому ризик гематотоксичності збільшується. Тому у цій популяції необхідно щотижнево контролювати гематологічні показники крові.

  • Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5 раза вище верхньої межі норми рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м2.
  • Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми рекомендована доза іринотекану становить 200 мг/м2.
  • Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 3 рази вище верхньої межі норми іринотекан не застосовують.

Дані про пацієнтів з порушенням функції печінки, які лікувалися іринотеканом у складі комбінованої терапії, відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Іриносиндан не рекомендується для застосування пацієнтам з порушенням функції нирок, оскільки дослідження у цій популяції не проводилися.

Пацієнти літнього віку.

Спеціальні дослідження фармакокінетики у пацієнтів літнього віку не проводилися. Однак слід з обережністю підбирати дозу у кожному конкретному випадку через зниження біологічних функцій. Ця група пацієнтів потребує пильного нагляду.

При застосуванні іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить 1 раз на 3 тижні. Однак схему дозування – 1 раз на тиждень – можна застосовувати пацієнтам, які потребують подальшого ретельного спостереження або які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії.

Побічні дії

Відомості про вплив цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутні. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали побічним реакціям, очікуваним при застосуванні цетуксимабу (наприклад акнеподібні висипання). Інформацію щодо побічних реакцій на іринотекан при його одночасному застосуванні з цетуксимабом також можна знайти в інструкції для медичного застосування відповідних препаратів. Артеріальна гіпертензія ІІІ ступеня була основним значимим фактором ризику при додаванні бевацизумабу до комплексу іринотекан/5-фторурацил/фолінова кислота. Крім того, спостерігалося незначне збільшення побічних проявів побічних ефектів хіміотерапії – ¾ ступеня діареї та лейкопенії порівняно з пацієнтами, які отримували комбінацію іринотекан/5-ФУ окремо.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково до реакцій, характерних для застосування капецитабіну у монотерапії або з більшою частотою, ніж характерно для лікування капецитабіном у монотерапії, включали:

дуже часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія;

часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда;

часто, побічні реакції III - IV ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом побічні реакції III та IV ступеню тяжкості, про які повідомлялося додатково до реакцій, характерних для монотерапії капецитабіном, або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

побічні реакції III та IV ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

При застосуванні іринотекану спостерігалася сукупність таких факторів як мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без пропасниці, тонкокишкова непрохідність, затримка рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея, дегідратація. Пропасниця, що супроводжувалася нейтропенією, визначена за НІР як 4 стадія нейтропенії та 2 стадія пропасниці. Основними причинами госпіталізації, пов’язаної з препаратом, були: діарея з або без нудоти та блювання; нейтропенія/лейкопенія з або без діареї та/або пропасниці; нудота та/або блювання. Найчастішими причинами зниження дози були пізня діарея, нейтропенія та лейкопенія.

Побічні ефекти наведені з наступною частотою: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісні (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10 000), невідомо (не можуть бути оцінені з наявних даних).

Травний тракт

Пізня діарея. Діарея (виникає більше ніж через 24 години після інфузії) – дозообмежувальна токсичність іринотекану гідрохлориду.

При монотерапії: дуже поширені – спостерігається тяжка діарея. Середній час початку перших рідких випорожнень – 5-й день після інфузії іринотекану гідрохлориду.

У складі комбінованої терапії: дуже поширені – спостерігається тяжка діарея; непоширені – окремі випадки псевдомембранозного коліту, у поодиноких випадках зумовленого Clostridium difficile.

Нудота і блювання

При монотерапії: дуже поширені – тяжкі випадки нудоти і блювання в 10 % пацієнтів, які лікувалися протиблювальними засобами.

У складі комбінованої терапії: поширені – нижча частота випадків тяжкої нудоти і блювання.

Зневоднення

Поширені – зневоднення організму зазвичай пов’язане з діареєю та/або блюванням; непоширені: окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли діарею і/або блювання, що призвело до зневоднення організму.

Інші шлунково-кишкові порушення

Поширені – внаслідок застосування іринотекану гідрохлориду та/або лопераміду запор відзначався:

  • при монотерапії – менш ніж у 10 % пацієнтів;
  • при комбінованій терапії - у 3,4 % пацієнтів.

Непоширені – спостерігалися окремі випадки обструкції кишечнику, кишкової непрохідності або шлунково-кишкових кровотеч; рідко – випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорацію кишечнику. До інших побічних ефектів легкого ступеня відносяться анорексія, біль у животі та мукозит. Захворювання прямої кишки. Кандидоз травного тракту. Із застосуванням іринотекану пов’язують рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

Порушення з боку системи крові

Нейтропенія – дозообмежувальний токсичний ефект. Нейтропенія є оборотною і некумулятивною, в середньому вона виникає через 8 днів після застосування препарату у вигляді монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Під час монотерапії: дуже поширені – спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500-1000 клітин/мм3); гарячка з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3);

анемія (з гемоглобіном < 8 г/дл); тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мм3).

Майже у всіх пацієнтів ці показники відновлюються на 22-й день.

У складі комбінованої терапії: дуже поширені – спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500 - 1000 клітин/мм3) (відновлення показників зазвичай спостерігається на 7-8-й день); пропасниця з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3); інфекційні захворювання, пов’язані з тяжкою нейтропенією, анемія (з гемоглобіном < 8 г/дл); тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мм3). У постмаркетинговому періоді нагляду було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферійної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії

Інфекції сечовивідних шляхів. Сепсис. Непоширені – окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності зустрічаються у пацієнтів, які перенесли сепсис.

Гострий холінергічний синдром

Поширені: основними ознаками є рання діарея, біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, брадикардія, пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, сльозотеча і посилена слинотеча, які спостерігаються під час інфузії або у межах перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникають після призначення атропіну. Іноді зустрічається астенія як тяжка побічна реакція або пропасниця при відсутності інфекції і без супутньої тяжкої нейтропенії.

Порушення з боку серцево-судинної системи

Тромбоемболічні стани (включають стенокардію, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневих судин, раптовий летальний наслідок, тромбофлебіт, тромбоз, порушення з боку серцево-судинної системи).

Рідкісні: в окремих випадках спостерігається артеріальна гіпертензія під час або після інфузії.

Порушення з боку дихальної системи

Непоширені – інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами в легенях, є нечастим ефектом під час терапії іринотеканом; раннім ефектом є диспное.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини

Висипання на шкірі.

Дуже поширені – алопеція, яка має оборотний характер; непоширені – помірні шкірні реакції.

Порушення імунної системи

Непоширені – спостерігаються реакції гіперчутливості; окремі випадки анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

Кістково-м’язова система

Рідкісні – на початку інфузії спостерігаються скорочення або спазми м’язів, парестезії.

Лабораторні дослідження

Поширені – при монотерапії іринотеканом спостерігається транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові при відсутності прогресуючих метастазів печінки; транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові; дуже поширені – при терапії іринотеканом у складі комбінованої терапії спостерігаються транзиторні рівні (I та II ступеня) аланінамінотрансферази, глутамат-оксалотрансамінази, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові відповідно при відсутності прогресуючих метастазів печінки.

Транзиторний III ступінь спостерігається у пацієнтів, IV ступінь не спостерігається.

Рідкісні – зустічаються підвищення рівня амілази і/або ліпази; поодинокі випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, які головним чином зумовлені діареєю та блюванням. Гіпомагнезіємія.

Розлади нервової системи

Порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе.

Дуже рідкісні: відзначаються транзиторні розлади мовлення, пов’язані з інфузіями іринотекану гідрохлориду.

Розлади репродуктивної системи – біль у молочних залозах.

Загальні розлади: зменшення маси тіла, екстравазація, синдром лізису пухлини, зміни у місці введення.

Передозування

При передозуванні відзначалося посилення побічних ефектів. Передозування, що вдвічі перевищує рекомендовану терапевтичну дозу, може мати летальний наслідок. Найбільш значущими побічними ефектами при передозуванні були тяжкі нейтропенія і діарея. Специфічного антидота до іринотекану немає. Варто негайно застосувати інтенсивну підтримуючу терапію для того, щоб попередити дегідратацію внаслідок діареї, а також провести лікування інфекційних ускладнень. Терапія симптоматична.

Лікарська взаємодія

Не можна виключити взаємодію між Іриносинданом і блокаторами нервово-м’язової передачі. Оскільки іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м’язової блокади при застосуванні суксаметонію, також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м’язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

Такі побічні ефекти іринотекану як мієлосупресія і діарея можуть підсилюватися іншими протипухлинними засобами, що мають подібний профіль токсичності.

Застосування дексаметазону як антиеметичного засобу може підвищувати імовірність розвитку лімфоцитопенії, однак значних опортуністичних інфекцій і специфічних ускладнень, характерних для лімфоцитопенії, не виникало.

При застосуванні іринотекану у хворих на цукровий діабет або при зниженні толерантності до глюкози визначали гіперглікемію. Можливий розвиток гіперглікемії у деяких пацієнтів внаслідок застосування дексаметазону як антиеметиченого засобу.

Проносні засоби, які застосовують протягом терапії іринотеканом, можуть погіршити переносимість препарату або збільшити ступень тяжкості діареї.

Іринотекан може спричинити розвиток вторинної дегідратації внаслідок блювання або діареї, у зв’язку з чим може виникнути необхідність у відміні сечогінних засобів під час лікування іринотеканом або при вираженому блюванні чи діареї.

Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують СYРЗА (наприклад карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) спричиняє зниження концентрації активного метаболіту SN-38. Необхідно з обережністю призначати лікування антиконвульсантами, неіндукуючими ферментами, принаймні протягом 1 тижня до початку застосування іринотекану.

Кліренс іринотекану значно знижений у пацієнтів, котрі застосовують комбіновану терапію кетоконазолом, обумовлюючи підвищення концентрації SN-38. Застосування кетоконазолу варто припинити за 1 тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Концентрація активного метаболіту SN-38 знижується у пацієнтів, які застосовують іринотекан одночасно з препаратами звіробою (Hypericum perforatum). Застосування цих препаратів варто припинити принаймні за 1 тиждень до першого циклу терапії іринотеканом і не призначати їх під час терапії іринотеканом.

Одночасне застосування атазанавіру сульфату, інгібітора CYP3A4 і UGT1А1 може підвищувати системну концентрацію SN-38, активного метаболіту іринотекану. Слід бути обережними при сумісному застосуванні препаратів, відомих як інгібітори (кетоконазол) або індуктори (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітон), препаратів, що метаболізуються системою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування Іринотекану з інгібіторами або індукторами цього метаболічного процесу може порушувати метаболізм іринотекану, тому такого поєднання препаратів слід уникати.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У зв’язку з підвищенням ризику виникнення тромбозів у пацієнтів з пухлинними захворюваннями часто використовують антикоагулянти. При наявності показань до призначення антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник МНВ (Міжнародного нормалізованого відношення). Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказане одночасне призначення вакцини проти жовтої лихоманки через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину з летальним наслідком.

Не рекомендовано одночасно призначати:

Живі атенуйовані вакцини (крім вакцини проти жовтої лихоманки) – через ризик виникнення системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекції). Цей ризик збільшується, якщо у пацієнтів уже має місце пригнічення імунної системи, спричинене основним захворюванням. Слід використовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).

Фенітоїн – через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності метаболічного перетворення під впливом фенітоїну.

Застосовувати з обережністю Циклоспорин, такролімус через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Відомості про вплив цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимабу відсутні.

У пацієнтів, у яких розвинулась тяжка діарея, лейкопенія або нейтропенія при застосуванні бевацизумабу та іринотекану, потрібно модифікувати дозу іринотекану.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Іринотекан – антинеопластичний засіб, напівсинтетичне похідне камптотецину – алкалоїду камптотеки гострої (Camptotheca acuminata), специфічний інгібітор топоізомерази I. Іринотекан і його активний метаболіт SN–38 зв’язуються з комплексом топоізомераза I – ДНК і попереджають реплікацію цих одноланцюгових послідовностей. За результатами останніх досліджень встановлено, що цитотоксичність іринотекану пов’язана з ушкодженням дволанцюгової ДНК у процесі її синтезу, коли фермент реплікації взаємодіє з четвертинним комплексом, утвореним топоізомеразою I, ДНК та іринотеканом або SN-38. Іринотекан є водорозчинним попередником ліпофільного метаболіту SN-38. SN-38 утворюється з іринотекану шляхом карбоксилестерази опосередкованого карбонатного зв’язування між камптотецином та дипіперидиновим бічним ланцюгом. Як інгібітор топоізомерази І, виділеної з ліній пухлин людини та гризунів, SN-38 приблизно в 1 000 разів потужніший, ніж іринотекан. Аналіз цитотоксичності in vitro свідчить, що потужність SN-38 порівняно з іринотеканом варіює від 2 до 2000. Однак показники площі під кривою співвідношення концентрація/час (АUС) у плазмі для SN-38 становлять 2-8 % від таких для іринотекану. І іринотекан, і SN-38 існують в активній лактонній та неактивній гідроксильній аніонній формі. Між цими формами існує рН-залежна рівновага. При цьому кисла рН прискорює утворення лактону, тоді як лужна рН прискорює утворення гідроксильної аніонної форми.

Фармакокінетика

Після внутрішньовенної інфузії в людини концентрація іринотекану у плазмі крові знижується мультиекспоненційно, при цьому середнє значення періоду напіввиведення становить 6 годин. Середнє значення періоду напіввиведення SN-38 становить 10 годин. Середні значення періоду напіввиведення лактонної та гідроксильної аніонної форми іринотекану та SN-38 подібні таким для іринотекану і SN-38 в цілому, оскільки ці форми перебувають у рівновазі. У діапазоні доз 50-350 мг/м2 площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для іринотекану збільшується лінійно та дозозалежно; AUC для SN–38 збільшується повільніше, ніж підвищується доза. Максимальна концентрація SN-38 досягається через 1 годину після закінчення 90-хвилинної інфузії іринотекану. Іринотекан помірно зв’язується з білками плазми крові (30-68 %). SN-38 інтенсивно зв’язується з білками плазми крові (приблизно 95 %). Іринотекан та SN-38 переважно зв’язуються з альбуміном. Метаболічна конверсія іринотекану в активний метаболіт SN-38 опосередкована ферментом карбоксилестеразою і відбувається у печінці. Надалі SN-38 утворює глюкуронідний метаболіт шляхом кон’югації. SN-38-глюкуронід має 1/50-1/100 цитотоксичної активності SN-38 при аналізі на двох лініях клітин in vitro. Розподіл іринотекану в людини не повністю вивчено. Екскреція іринотекану з сечею становить 11-20 %, SN-38 – менше 1 %, SN-38-глюкуроніду – 3 %. Кумулятивна екскреція іринотекану і його метаболітів (SN-38 і SN-38-глюкуроніду) з жовчю і сечею протягом 48 годин після введення іринотекану коливається від 25 % (100 мг/м2) до 50 % (300 мг/м2). Фармакокінетика в окремих популяціях Особи літнього віку. Дослідження не виявили різниці фармакокінетики іринотекану, SN-38 і SN-38-глюкуроніду в осіб літнього віку і молодше 65 років. Кінцевий термін напіврозпаду іринотекану в осіб молодше 65 років становив 5,5 години, а в осіб старше 65 років – 6 годин. AUC0-24 для SN-38 у пацієнтів старше 65 років була на 11 % вище, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ця різниця не була статистично достовірною. Стать. Фармакокінетика іринотекану не залежить від статі. Раса. Особливості фармакокінетики іринотекану у пацієнтів різних рас не досліджували. Печінкова недостатність. Кліренс іринотекану знижується у пацієнтів з порушеннями функцій печінки, при цьому концентрації SN-38 зростають. Вираженість цього ефекту залежить від ступеня порушень функцій печінки, визначеного шляхом оцінки концентрацій загального білірубіну і трансаміназ у сироватці крові. Ниркова недостатність. Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику іринотекану не досліджували.

Фізико-хімічні властивості

прозорий, безбарвний або злегка жовтуватого кольору розчин.

Особливі вказівки

При приготуванні та введенні Іриносиндану слід бути обережними та користуватися окулярами, маскою та рукавичками. Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій потрапив на шкіру, його слід негайно і повністю змити водою з милом. Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, їх слід негайно промити водою.

Знищення

Усі матеріали, що використовувалися для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Пацієнтів слід попереджати про можливість появи запаморочення і зорових розладів під час лікування іринотеканом, що розвиваються протягом 24 годин і рекомендувати відмовитися від керування автомобілем та роботи з потенційно небезпечними механізмами, якщо є необхідність у застосуванні препарату.

Особливості застосування

Інфузію іринотекану гідрохлориду слід здійснювати лише у спеціалізованих закладах, де проводять цитотоксичну хіміотерапію, та тільки під контролем лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії в онкології.

Враховуючи характер і частоту побічних ефектів, іринотекану гідрохлорид треба призначати лише в тих випадках, коли очікувана користь переважатиме можливий ризик:

  • лікування пацієнтів з наявністю фактора ризику, зокрема з загальним статусом 2 (за шкалою ВООЗ);
  • у поодиноких випадках, коли пацієнти не дотримуються рекомендацій щодо запобігання виникненню побічних ефектів (зокрема при необхідності негайної та тривалої антидіарейної терапії разом з підвищеним вживанням рідини). Такі пацієнти потребують ретельного клінічного контролю.

Пізня діарея.

Пацієнтам слід повидомити про ризик появи пізньої діареї, яка може виникати більш ніж через 24 години після введення Іриносиндану та в будь-який час перед наступним циклом. При лікуванні у режимі монотерапії медіанний час розвитку першого епізоду рідких випорожнень складав 5 днів з моменту введення препарату. Пацієнтам необхідно негайно повідомити лікаря про частоту таких епізодів і розпочати відповідне лікування.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї відносяться пацієнти, які раніше отримували променеву терапію на ділянку черевної порожнини і таза; пацієнти, у яких раніше відзначався гіперлейкоцитоз, а також хворі із загальним тяжким станом (загальний стан > 2 за класифікацією ВООЗ); пацієнти жіночої статі. Якщо діарею не лікувати належним чином, вона може стати загрозливою для життя, особливо у тих випадках, коли діарея супроводжується нейтропенією.

При появі першого епізоду рідкого випорожнення пацієнту необхідно призначити часте пиття, що містить електроліти, і негайно провести відповідну протидіарейну терапію.

Рекомендована протидіарейна терапія включає лоперамід у високих дозах (4 мг на перший прийом, потім по 2 мг кожні 2 години). Цю терапію слід продовжувати ще протягом 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через ризик паралітичної кишкової непрохідності.

При діареї, що супроводжується нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 0,5 г/л), крім антидіарейних препаратів, з профілактичною метою призначають антибіотики широкого спектра дії.

Крім випадків застосування антибіотикотерапії, необхідна госпіталізація для лікування діареї в таких ситуаціях: діарея, що супроводжується пропасницею; тяжка діарея (що потребує внутрішньовенної гідратації); діарея, що триває більше 48 годин, незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.

Лоперамід не слід призначати з профілактичною метою навіть тим пацієнтам, у яких пізня діарея вже мала місце у попередніх циклах лікування. Пацієнтам, у яких відзначалася тяжка

діарея, у наступних циклах лікування рекомендується зменшити дозу Іриносиндану. Рекомендована доза препарату – 125 мг/м2, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 90 хв. 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів, після чого слід зробити на 2 тижні перерву.

У пацієнтів з тяжкою діареєю існує підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань і токсичного впливу на систему крові. Таким пацієнтам рекомендується регулярно проводити повний аналіз крові.

Розлади з боку системи крові.

Протягом лікування Іриносинданом рекомендується щотижнево проводити повний аналіз крові. Нейтропенію, що супроводжується пропасницею (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів 1 г/л), необхідно терміново лікувати в медичному закладі за допомогою внутрішньовенного введення антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам, які мали тяжкі побічні реакції з боку системи крові, при наступному введенні Іриносиндану рекомендується зменшити його дози.

Печінкова недостатність.

Дослідження функції печінки слід здійснюватись перед початком терапії та перед кожним наступним циклом. Пацієнтам з концентрацією загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вищою за верхню межу норми необхідно щотижня проводити повний аналіз крові через зниження кліренсу іринотекану і, таким чином, підвищення ризику гематотоксичності у цій групі пацієнтів. Препарат не можна призначати пацієнтам, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більше, як у 3 рази.

Нудота і блювання.

Перед кожним введенням Іриносиндану рекомендується профілактичне лікування протиблювальними засобами. Пацієнтів з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю слід терміново госпіталізувати.

Гострий холінергічний симптом.

При появі гострого холінергічного синдрому необхідно ввести атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), окрім випадків протипоказань до такого лікування.

Слід бути обережними щодо пацієнтів, хворих на бронхіальну астму. Хворим, які перенесли гострий і тяжкий холінергічний синдром, рекомендується профілактично застосовувати атропіну сульфат з наступним введенням Іриносиндану.

Розлади з боку дихальної системи.

Фактори ризику розвитку пульмональних інфільтратів включають застосування пневмотоксичних засобів, променевої терапії та колонієстимулюючого фактора. При наявності перелічених факторів ризику слід забезпечити постійний контроль за симптомами з боку дихальної системи до і під час терапії Іриносиндану.

Особи літнього віку.

Через зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, в осіб літнього віку слід бути обережними при виборі дози Іриносиндану для цієї групи пацієнтів.

Кишкова непрохідність.

Не слід призначати Іриносиндан пацієнтам, у яких наявна кишкова непрохідность.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися.

Розлади у роботі серця.

Після лікування іринотеканом спостерігався розвиток ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику виникнення захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію .

Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, гіпертонія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення пацієнтам, ослабленим внаслідок впливу препаратів хіміотерапії (у тому числі іринотекану), імунітетом живих або живих атенуйованих вакцин може призвести до серйозних інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації пацієнтів, які приймають іринотекану, живими вакцинами. Дозволяється використання убитих або інактивованих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути послабленою.

Інші.

Оскільки препарат містить сорбітол, його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Спостерігались окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або судинної недостатності у пацієнтів, які перенесли діарею, блювання або сепсис, що призвело до зневоднення організму.

Слід уникати застосування іринотекану у комбінації з потужним інгібітором (наприклад кетоконазол) або індуктором (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану .

Використання препарату дітьми

Іриносиндан не застосовувати для лікування у дітей.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю через високу токсичність.

Жінкам, репродуктивного віку слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування, а чоловікам – протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Упаковка

По 2 мл або 5 мл, або 15 мл, або 25 мл у флаконі, по 1 флакону у пачці картонній.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці.