Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Инсиво

Міжнародна назва: Telaprevir
Виробник: Янссен-Сілаг С.п.А./
АТ Код: ATХ J05AE11
Клінико-фармакологічна група: Антивірусні засоби прямої дії – інгібітори протеаз.
Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад

діюча речовина: telaprevir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить телапревіру 375,0 мг.

допоміжні речовини: гіпромелози ацетату сукцинат, натрію лаурилсульфат, кальцію гідрофосфат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Показання

Інсиво застосовують у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином для лікування хронічного гепатиту С генотипу 1 у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки (включаючи цироз): які не отримували лікування, або у пацієнтів, які раніше отримували лікування інтерфероном альфа (пегільованим або непегільованим) самостійно або в комбінації з рибавірином, включаючи таких, хто мав рецидиви, часткову відповідь на терапію або відсутність відповіді.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказане одночасне застосування телапревіру з активними речовинами, кліренс яких дуже залежить від активності CYP3A та підвищення концентрації яких у плазмі крові пов’язано з серйозними та/або загрозливими для життя явищами (тобто тими, що мають вузький терапевтичний діапазон). До таких активних речовин належать альфузозин, аміодарон, бепридил, хінідин, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, похідні алкалоїдів (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін), ловастатин, симвастатин, аторвастатин, силденафіл і тадалафіл (тільки при застосуванні для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), кветіапін, а також пероральний мідазолам або триазолам, антиаритмічні засоби Іа або ІІІ класів, за винятком внутрішньовенного лідокаїну.

Телапревір не рекомендовано застосовувати одночасно з активними речовинами, які є сильними індукторами CYP3A, такими як рифампіцин, звіробій (Hypericum perforatum), карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітал, оскільки це може призвести до втрати ефективності телапревіру.

Оскільки Інсиво показаний для одночасного застосування з пегінтерфероном альфа та рибавірином, повний список препаратів, які не можна застосовувати з телапревіром, слід дивитися в інструкції для медичного застосування препаратів пегінтерферону альфа та рибавірину.

Дозування

Пацієнти з порушенням функції печінки. Телапревір в основному метаболізується в печінці. Рівноважна концентрація телапревіру зменшується на 15 % у хворих з легкими порушеннями функції печінки (клас А, 5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. Рівноважна концентрація телапревіру зменшується на 46 % у хворих з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В, 7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. Також див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «

Побічні дії

Оскільки Інсиво слід приймати разом з пегінтерфероном альфа та рибавірином, інформацію стосовно небажаних реакцій, спричинених цими лікарськими засобами, слід дивитися в інструкціях для медичного застосування цих засобів.

При лікуванні телапревіром найбільш частими побічними реакціями (частота ≥ 5,0 %) були анемія, висипання, свербіж, нудота і діарея. Найбільш частими побічними реакціями з частотою ≥ 1,0 % були анемія, висипання, тромбоцитопенія, лімфопенія, свербіж та нудота.

Побічні реакції зазначено за системами органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) і рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000 ). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

 

Таблиця 4: Побічні реакції, що спостерігалися при лікуванні Інсиво (у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином) у ВГС-інфікованих пацієнтів
Система органів Частота Побічна реакція
Інфекції та інвазії часто кандидоз ротової порожнини
Порушення системи крові та лімфатичної системи дуже часто анемія
часто тромбоцитопенія, лімфопенія
Ендокринні порушення часто гіпотироїдизм
Порушення метаболізму та харчування часто гіперурикемія, гіпокаліємія
нечасто подагра
Порушення нервової системи часто дисгевзія, синкопе
Порушення зору нечасто ретинопатія
Шлунково-кишкові порушення дуже часто нудота, діарея, блювання, геморой, прокталгія
часто анальний свербіж, ректальна кровотеча, анальна тріщина
нечасто проктит, панкреатит
Порушення функції печінки часто гіпербілірубінемія
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин дуже часто свербіж, висипання
часто екзема, набряк обличчя, ексфоліативні висипання
нечасто медикаментозне висипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), кропивниця
рідко синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема
Порушення функції нирок нечасто підвищений рівень креатиніну в крові, преренальна азотемія з або без гострої ниркової недостатності
Загальні порушення та порушення в місці введення часто периферичний набряк, спотворення смаку

Профіль безпечності телапревіру не залежить від режиму прийому препарату (двічі на день або через кожні 8 годин).

Зміни лабораторних показників

Відхилення з боку лабораторних показників, що спостерігалися у ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували комбіноване лікування з Інсиво, наведені у Таблиці 5.

Більшість лабораторних показників до 24 тижня повертається до рівнів, що спостерігаються при лікуванні тільки пегінтерфероном альфа і рибавірином, за винятком кількості тромбоцитів, які залишаються на рівень нижче, ніж спостерігається при лікуванні пегінтерфероном альфа і рибавірином до 48-го тижня.

Підвищення сечової кислоти у сироватці крові під час лікування Інсиво в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином спостерігається дуже часто. Після завершення терапії Інсиво, значення сечової кислоти зазвичай зменшуються протягом наступних 8 тижнів і відповідають значенням у пацієнтів, які отримують тільки пегінтерферон альфа і рибавірин.

 

Таблиця 5: Відхилення з боку лабораторних показників, що спостерігалися у ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували комбіноване лікування з Інсиво
Рівень 2 Рівень 3 Рівень 4
Підвищенняb
Сечова к-та 17,9 % (10,1-12,0 мг/дл) 4,6 % (12,1-15,0 мг/дл) 1,1 % (> 15,0 мг/дл)
Білірубін 13,6 % (1,6-2,5 х ВМН) 3,6 % (2,6-5,0 х ВМН) 0,3 % (> 5,0 х ВМН)
Загальний холестерин 15,4 % (6,20-7,77 ммоль/л 240-300 мг/дл) 2,0 % (> 7,77 ммоль/л > 300 мг/дл) -
ЛПНЩ 6,9 % (4,13-4,90 ммоль/л 160-190 мг/дл) 2,5 % (≥ 4,91 ммоль/л ≥ 191 мг/дл) -
Креатинін 0,9 % (1,4-1,8 х ВМН) 0,2 % (1,9-3,4 х ВМН) 0 % (> 3,4 х ВМН)
Зниженняb
Гемоглобін 27,0 % (9,0-9,9 г/дл або зниження 3,5-4,4 г/дл) 51,1 % (7,0-8,9 г/дл або зниження ≥ 4,5 г/дл) 1,1 % (< 7,0 г/дл)
Тромбоцити 24,4 % (50 000-99 999/мм3) 2,8 % (25 000- 49 999/мм3) 0,2 % (< 25 000/мм3)
Абсолютна кількість лімфоцитів 13,1 % (500-599/мм3) 11,8 % (350-499/мм3) 4,8 % (< 350/мм3)
Калій 1,6 % (2,5-2,9 мекв/л) 0 % (2,0-2,4 мекв/л) 0 % (< 2,0 мекв/л)

«-» - не застосовується

b Частота була вирахувана за кількістю пацієнтів щодо кожного параметра.

Окремі побічні реакції.

Висипання.

Тяжкі, потенційно небезпечні для життя та смертельні випадки шкірних реакцій, включаючи медикаментозне висипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, спостерігалися під час комбінованої терапії Інсиво.

Випадки появи висипання частіше спостерігалися у пацієнтів, що приймали Інсиво з пегінтерфероном альфа та рибавірином, ніж у пацієнтів, які отримували лікування тільки пегінтерфероном альфа та рибавірином. Під час лікування Інсиво випадки висипань всіх ступенів тяжкості відмічалися у 55 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію з Інсиво, та у 33 % пацієнтів, які приймали тільки пегінтерферон альфа і рибавірин.

Більше 90 % випадків висипань були легкого або середнього ступеня тяжкості. Переважно спостерігалися висипання зі свербежем та екзематозні висипання, з ураженням менше 30 % поверхні тіла. У більшості випадків висипання з’являлися на 4 тижні лікування, однак могли виникати у будь-який період комбінованого лікування Інсиво. Немає необхідності припиняти лікування Інсиво при появі висипань легкого та помірного ступеню тяжкості.

Анемія.

Зниження рівня гемоглобіну спостерігалося частіше та мало більш виражений характер у пацієнтів, що отримували телапревір у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином, ніж у пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа і рибавірин окремо. Зниження рівня гемоглобіну відбувається протягом перших 4 тижнів лікування та поступово поліпшується після завершення прийому Інсиво.

Аноректальні симптоми.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, зокрема геморой, аноректальний дискомфорт, анальний свербіж і ректальне печіння, мали слабкий або помірний характер і зникали після закінчення лікування Інсиво.

Пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ-1.

Профіль безпеки Інсиво у пацієнтів, які одночасно інфіковані ВГС/ВІЛ-1 (які не отримують антиретровірусну терапію ВІЛ, або отримують), був такий самий як у пацієнтів моно інфікованих ВГС, за вийнятком тих пацієнтів, які отримували комбіноване лікування Інсиво з атазанавір/ритонавір, у таких пацієнтів протягом другого тижня виникало тимчасове підвищення непрямих рівняв білірубіну, що повертався до базального рівня до кінця 12 тижня терапії.

Передозування

При прийомі телапревіру в дозі 1 875 мг через кожні 8 годин протягом 4 днів спостерігалося підвищення частоти наступних побічних реакцій: нудота, головний біль, діарея, зниження апетиту, дисгевзія та блювання.

Специфічного антидоту для лікування передозування Інсиво не існує. Заходи при передозуванні телапревіру включають симптоматичну терапію та спостереження за клінічним станом пацієнта. Промивання шлунка ефективне тільки протягом однієї години після прийому препарату. Також ефективним є застосування активованого вугілля.

Невідомо, чи видаляється телапревір шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу.

Лікарська взаємодія

Серед режимів ВІЛ, які можуть використовуватися (не обмежуючись тими, що наведені нижче) мають бути враховані наступні:

  • Атазанавір/ритонавір: взаємодія може викликати підвищення непрямих рівняв білірубіну
  • Ефавіренц: доза телапревіру має бути збільшена до 1125 мг три рази на день (кожні 8 годин).

Пацієнти з ко-інфекцією ВГС та ВГВ (вірус гепатиту В).

Немає даних щодо застосування Інсиво пацієнтам з ко-інфекцією ВГС та ВГВ.

Застосування дітям.

Інсиво не рекомендується застосовувати дітям оскільки його безпечність та ефективність у дітей не встановлені.

Захворювання щитовидної залози.

Під час комбінованого лікування Інсиво можливе підвищення рівнів тиреотропного гормону (ТТГ), що може вказувати на погіршення або рецидив гіпотироїдизму, або на його появу. Рекомендовано визначати рівні ТТГ перед початком та протягом курсу лікування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином і застосовувати відповідне лікування, включаючи гормонозамісну терапію, для пацієнтів з гіпотироїдизмом в анамнезі (див. підрозділ «Лабораторні показники»).

Важлива інформація про деякі допоміжні речовини Інсиво.

Кожна таблетка Інсиво містить 2,3 мг натрію, що необхідно брати до уваги пацієнтам, які отримують дієту з контрольованим вмістом натрію.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Інсиво попереджує реплікацію вірусу гепатиту С (ВГС) шляхом пригнічення активності протеази NS3-4А вірусу гепатиту С. Активність телапревіру проти ВГС (дослідження in vitro). При застосуванні методу біологічної оцінки реплікону ВГС підтипу 1b значення концентрації напівмаксимального пригнічення (IC50) по відношенню до ВГС дикого типу склало 0,354 мкМ, що було співставним зі значенням IC50 по відношенню до вірусу підтипу 1a, яке склало 0,28 мкМ. Резистентність. Варіанти ВГС, асоційовані з відсутністю вірусологічної відповіді на терапію або виникненням рецидиву, були виявлені методом біологічної оцінки реплікону – сайт-спрямованого мутагенезу. Варіанти V36A/M, T54A/S, R155K/T і A156S забезпечували in vitro менший рівень резистентності до телапревіру (3-25 кратне збільшення IC50 телапревіру), а варіанти A156V/T і V36M + R155K були асоційовані з більш високим рівнем резистентності до телапревіру (> 25-кратне збільшення IC50 телапревіру). Варіанти реплікону, створені з використанням послідовностей, одержаних із матеріалу пацієнта, продемонстрували подібні результати. In vitro здатність до реплікації телапревір-резистентних варіантів була меншою, ніж здатність до реплікації таких варіантів при аналізі вірусу дикого типу. Перехресна резистентність. Резистентні до телапревіру варіанти були проаналізовані на предмет перехресної резистентності до типових представників класу інгібіторів протеази в системі реплікону ВГС. Реплікони з одиничними заміщеннями у позиції 155 або 156 і подвійними варіантами із заміщеннями в залишках 36 і 155 продемонстрували перехресну резистентність до всіх використаних в експерименті інгібіторів протеаз з широким діапазоном чутливості. Всі вивчені резистентні до телапревіру варіанти залишалися повністю чутливими до інтерферону-альфа, рибавірину та нуклеозидних і ненуклеозидних інгібіторів полімерази ВГС в системі реплікону. Відсутні клінічні дані щодо повторної терапії пацієнтів, у яких відзначалася неефективність терапії на основі інгібітора протеази NS3-4A ВГС, такого як телапревір, на даний момент немає клінічних даних щодо доцільності проведення повторного курсу терапії телапревіром.

Фармакокінетика

При вивченні фармакокінетики було доведено, що концентрація телапревіру була вища при одночасному застосуванні з пегінтерфероном альфа та рибавірином, ніж при застосуванні телапревіру окремо. Концентрації телапревіру були однакові як при застосуванні з пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином, так і при застосуванні з пегінтерфероном альфа-2 b і рибавірином. Всмоктування. Телапревір при пероральному прийомі, найімовірніше, всмоктується в тонкому кишечнику. Максимальна концентрація в плазмі після одноразового застосування досягається через 4-5 годин. Дослідження in vitro на людських клітинах Caco-2 показали, що телапревір є субстратом P-глікопротеїну (Р-гп). Концентрація телапревіру в сироватці крові була однаковою незалежно від режиму дозування (добова доза 2 250 мг призначалася по 750 мг через кожні 8 годин чи 1 125 мг двічі на день). Концентрація телапревіру збільшується на 20 % при одночасному прийомі з висококалорійною їжею з високим вмістом жирів (56 г жирів, 928 ккал) порівняно з такою при прийомі препарату з їжею нормальної калорійності (21 г жирів, 561 ккал). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) знижувалася на 73 % при прийомі натще, на 26 % – при прийомі з низькокалорійною їжею з високим вмістом білків (9 г жирів, 260 ккал) та на 39 % при прийомі з низькокалорійною їжею з низьким вмістом жирів (3,6 г жирів, 249 ккал). Таким чином, телапревір слід приймати з їжею. Розподіл. Телапревір приблизно на 59-76 % зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування відбувається в основному з альфа-1 кислим глікопротеїном та альбуміном. Після прийому всередину уявний об’єм розподілу становить 252 л з індивідуальною варіабельністю 72,2 %. Біотрансформація. Телапревір інтенсивно метаболізується в печінці шляхом гідролізу, окислення та відновлення. Численні метаболіти виявлялися в калі, плазмі та сечі. При повторному прийомі всередину основними метаболітами телапревіру вважаються R - діастереомер телапревіру, який у 30 разів менш активний порівняно з телапревіром, піразинова кислота і відновлений за α-кетоамідним зв'язком неактивний метаболіт телапревіру. CYP3A4 частково відповідає за метаболізм телапревіру. Інші ферменти, такі як альдо-кеторедуктази та інші протеолітичні ферменти, також беруть участь у метаболізмі. Дослідження з використанням рекомбінантних людських ферментних систем CYP показали, що телапревір пригнічує CYP3A4, залежність пригнічення CYP3A4 від часу та концентрації спостерігали в мікросомах печінки людини. Немає підтвердження пригнічення телапревіром ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP2E1 in vitro. На підставі результатів дослідження взаємодії лікарських засобів (есциталопрам, золпідем, етинілестрадіол), індукція ферментів метаболізму телапревіром не може бути виключена. Дослідження in vitro показали, що телапревір не є інгібітором UGT1A9 або UGT2B7. Дослідження з рекомбінантною UGT1A3 припускають, що телапревір може пригнічувати активність цього ферменту. Клінічне значення цього незрозуміле, так як призначення телапревіру з одноразовою дозою бупренорфіну (частковий субстрат UGT1A3) здоровим дорослим добровольцям не призводило до збільшення концентрації бупренорфіну в плазмі крові. Пригнічення активності алкогольдегідрогенази телапревіром in vitro не спостерігалося, однак достатньо високі концентрації для виключення можливості кишкового пригнічення не досліджувалися. В гепатоцитах людини іn vitro телапревір пригнічував ферменти CYP, активність яких регулюється за допомогою CAR, PXR та Аh ядерних рецепторів. Клінічні дослідження взаємодії лікарських засобів з субстратами CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 та UGT1A1, UGT2B7 та UGT1A3 не вказують на клінічне значення цього пригнічення Для інших ферментів і транспортерів (наприклад, CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATPs), що регулюються тими ж ядерними рецепторами, потенційне клінічне значення невідоме. Транспортери. Дослідження in vitro показали, що телапревір пригнічує активність транспортних поліпептидів ОАТР1В1 та ОАТР2В1. Не спостерігалося пригнічення транспортера органічного катіона OCT2 телапревіром in vitro. Телапревір є слабким інгібітором in vitro білків-транспортерів сімейства MATE – MATE1 і MATE2-K з IC50 – 28,ЗмкM і 32,5мкM, відповідно. Клінічне значення цього явища на даний час невідоме. Виведення. Після введення одноразової дози 750 мг 14C-міченого телапревіру у здорових добровольців 90 % від загальної радіоактивності виявлялося протягом 96 годин у калі, сечі і в повітрі, що видихається. Середнє значення введеної радіоактивної дози, визначеної у калі, становить приблизно 82 %, 9 % у видихуваному повітрі та 1 % у сечі. Співвідношення незміненого 14C-міченого телапревіру та VRT-127394 в радіоактивності, що виявлена в калі, складає 31,8 % і 18,7 % відповідно. Після перорального прийому, загальний кліренс становить 32,4 л/год з індивідуальною мінливістю 27,2 %. Середній період напіввиведення після одноразового прийому внутрішньо 750 мг телапревіру зазвичай коливався від 4,0 до 4,7 годин. У стані рівноважних концентрацій період напіввиведення становить 9-11 годин. Після однократного прийому всередину доз від 375 мг до 1875 мг під час їди, концентрація телапревіру збільшується більше ніж пропорційно, що може бути пов’язано з насиченням метаболічних шляхів або ефлюксних транспортних білків. Особливі групи пацієнтів.

Фізико-хімічні властивості

від світло-жовтого до жовтого кольору з коричневим відтінком капсулоподібні таблетки з гравіруванням «ТЗ75» з одного боку.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Інсиво не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Досліджень впливу телапревіру на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами не проводилося. Однак при оцінці можливості керування автомобілем та роботи з іншими механізмами слід враховувати, що при лікуванні Інсиво повідомлялося про випадки непритомності та ретинопатії. Див. також інструкції з медичного застосування пегінтерферону альфа та рибавірину.

Особливості застосування

Вплив статі. Корекція дози в залежності від статі пацієнта не потрібна.

Расова належність. Дані фармакокінетичного аналізу показали, що раса не впливає на концентрацію телапревіру.

Пацієнти літнього віку. В даний час доступні обмежені дані щодо ефективності та безпечності застосування телапревіру у хворих старше 65 років та немає даних щодо застосування у хворих старше 70 років.

Використання препарату дітьми

Немає даних щодо застосування Інсиво дітям.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Будь-які дані щодо застосування телапревіру вагітним відсутні. Інсиво не рекомендовано застосовувати під час вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються протизаплідними засобами.

Для запобігання небажаній вагітності при лікуванні Інсиво в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином пацієнтам та їх партнерам слід використовувати два ефективних методи контрацепції. Після закінчення лікування Інсиво слід керуватися рекомендаціями з контрацепції, описаними в інструкції для медичного застосування рибавірину, та наведеними нижче.

Гормональні контрацептиви можна застосовувати, але вони не дають надійного захисту під час лікування Інсиво та протягом двох місяців після його припинення. Тому пацієнткам-жінкам репродуктивного віку слід застосовувати 2 інші ефективні негормональні засоби контрацепції. Через два місяці після закінчення терапії телапревіром гормональні контрацептиви знову можна застосовувати як один з двох необхідних ефективних засобів контрацепції.

Відсутні дані щодо проникнення телапревіру в грудне молоко. Проте з огляду на можливу появу побічних реакцій у дітей на грудному вигодовуванні при комбінованому лікуванні телапревіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином, грудне вигодовування слід припинити до початку терапії. Див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Прийом телапревіру не впливав на фертильність у щурів.

Упаковка

По 42 таблетки у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці. Флакон містить пакетик(и) з осушувачем.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці, зі щільно закритою кришкою. Не видаляти пакетик(и) з осушувачем. Зберігати у недоступному для дітей місці.


Отзывы