Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Иматиниб Гриндекс

Міжнародна назва: Imatinib

Дозування

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами.

Препарат застосовують внутрішньо під час їжі, запиваючи великою кількістю води для мінімізації ризику шлунково-кишкових ускладнень. Препарат у дозах 400–600 мг застосовують 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т. ч. дітей), які не можуть проковтнути капсулу, її вміст можна розчинити у 1 склянці води або яблучного соку. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки необхідно негайно вимити.

Дози при ХМЛ для дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ) в хронічній фазі становить 400 мг/добу, у фазі бластного кризу та фазі акселерації ̶ 600 мг/добу.

Хронічна фаза ХМЛ диференціюється за такими критеріями: бластні форми < 15 % у крові та кістковому мозку, базофіли у периферичній крові < 20 %, тромбоцити > 100×109/л.

Фаза акселерації диференціюється за наявністю одного з таких показників: бластні форми ≥15 %, але <30 % у крові та кістковому мозку, бласти та промієлоцити ≥ 30 % у крові чи у кістковому мозку (дає <30 % бластів), базофіли у переферичнії крові ≥ 20 %, тромбоцити <100×109/л, що не пов’язано з лікуванням.

Фаза баластного кризу диференціюється за наявністю бластів ≥ 30 % у крові та кістковому мозку або наявністю некістковомозкових хвороб, за винятком гепатоспленомегалії.

Лікування повинно тривати до того часу, поки спостерігається клінічний ефект. Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчений.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг для пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної дози 800 мг (призначають по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів із захворюванням у фазі акселерації або у фазі бластного кризу можна розглянути за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, що не пов’язані з основним захворюванням, і при таких станах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакцій при підвищених дозах.

Дози при ХМЛ для дітей.

Дози для дітей визначають відповідно до площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації відповідно рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (доза не має перевищувати 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або добову дозу можна розподілити на 2 прийоми ­­– зранку та ввечері. Рекомендована доза базується на дослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатричних хворих. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

При відсутності у дітей серйозних побічних реакцій і серйозних порушень, пов’язаних з лейкемією, нейтропенією або тромбоцитопенією, дозу поступово можна збільшувати з 340 мг/м² в день до 570 мг/м² в день (доза не має перевищувати 800 мг) у таких випадках: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози при гострому лімфобластному лейкозі з позитивною філадельфійською хромосомою у лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ) становить 600 мг/добу. Пацієнти підлягають пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

Схема лікування: препарат ефективний та безпечний у дозі 600 мг/день у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримувальній хіміотерапії для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ). Тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція мала більш виражений результат.

Дорослим пацієнтам з рецидивом захворювання або якщо Ph+-ГЛЛ важко піддається лікуванню, застосовують препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечною та ефективною, та може тривати, поки є прогресування захворювання.

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD).

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з МДС/МПЗ становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершене тільки одне клінічне дослідження; лікування іматинібом продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні – 60 місяців).

Дози при ГЕС та ХЕЛ.

Рекомендована доза для пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг/добу.

Збільшення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування може тривати, поки спостерігається покращання стану пацієнта.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту.

Рекомендована доза для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

Доцільність збільшення дози від 400 мг до 600 мг або 800 мг на добу може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Тривалість лікування: Лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує. Медіана тривалості лікування становить 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався. Рекомендована доза для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів при резекції ГІСТ становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дози при DFSP.

Рекомендована доза для пацієнтів з дерматофібросаркомами (DFSP) становить 800 мг/добу.

Корекція дози при появі побічних реакцій.

Негематологічні побічні реакції.

Якщо при терапії з’являються тяжкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до з’ясування причин виникнення реакцій. Лікування може бути поновлено після з’ясування та усунення причин, які спровокували виникнення побічних реакцій.

При рівні білірубіну, що більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми, або підвищенні рівня печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми слід припинити терапію до зниження перевищення рівня білірубіну < 1,5 разу від верхньої межі норми та рівня трансаміназ до < 2,5 разу від верхньої межі норми, після чого лікування може бути продовжене до зниження добових доз. Для дорослих пацієнтів дозу необхідно зменшити від 400 мг до 300 мг або від 600 мг до 400 мг, або від 800 мг до 600 мг, у дітей ̶ від 340 до 260 мг/м2/на добу.

Гематологічні побічні реакції.

При розвитку вираженої нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці 1.

Таблиця 1

 

ГЕС/ХЕЛ (початкова доза 100 мг) АНС < 1×109/л та/або тромбоцити < 50×109 1. Зупинити терапію до АНС ≥ 1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.
Хронічна фаза ХМЛ, МДС/МПЗ та ГІСТ (початкова доза 400 мг) ГЕС/ХЕЛ (у дозі 400 мг) АНС < 1×109/л та/або тромбоцити < 50×109 1. Зупинити терапію до АНС ≥ 1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. 3. У випадку рецидиву, коли АНС< 1×109/л та/або рівень тромбоцитів < 50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі 300 мг.
Хронічна фаза ХМЛ у дітей (дози до 340 мг/м²) АНС < 1×109/л та/або тромбоцити < 50×109 1. Припинити терапію до АНС ≥ 1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. 3. У випадку рецидиву, коли АНС < 1×109/л та/або рівень тромбоцитів < 50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі до 260 мг/м2.
Фаза акселерації ХМЛ та бластного кризу, Ph+-ГЛЛ (початкова доза 600 мг) аАНС < 0,5×109/л та/або тромбоцити < 10×109 1. Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу до 400 мг. 3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 300 мг. 4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС ≥ 1×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥ 20×109/л, потім продовжити лікування в дозі 300 мг.
Фаза акселерації ХМЛ та бластний криз у дітей (початкова доза 340 мг/м2) аАНС < 0,5×109/л та/або тромбоцити < 10×109 1. Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу до 260 мг/м2. 3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 200 мг/м2. 4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС ≥ 1×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥ 20×109/л, потім продовжити лікування в дозі 200 мг/м2.
DFSP (доза 800 мг) АНС < 1×109/л та/або тромбоцити < 50×109 1. Зупинити терапію до АНС ≥ 1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Продовжити терапію у дозі 600 мг. 3. У випадку рецидиву, коли АНС < 1×109/л та/або рівень тромбоцитів < 50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі 400 мг.
АНС – абсолютне нейтрофільне число. аРезультат після одного місяця лікування.

Печінкова недостатність. Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

Таблиця 2

 

Печінкова недостатність Печінкові функціональні тести
Легка Загальний білірубін: 1,5 ВМН АСТ: > ВМН (може бути нормальною або < ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)
Помірна Загальний білірубін: > 1,5–3 ВМН АСТ: деяка кількість
Тяжка Загальний білірубін: > 3–10 ВМН АСТ: деяка кількість

ВМН – верхня межа норми.

АСТ – аспартат амінотрансферази.

Ниркова недостатність.

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку фармакокінетика не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали 20 % пацієнтів віком від 65 років, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів літнього віку відсутні.

Діти.

Безпека і ефективність застосування Глівеку дітям не встановлені. На сьогодні існують лише обмежені дані, які є недостатніми, щоб рекомендувати застосування препарату дітям.

Немає досвіду застосування іматинібу дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з МДС/МПЗ, випнутою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з МДС/МПЗ, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Особливості застосування

При призначенні іматинібу одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні іматинібу з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами , субстратами CYРЗА4 з вузьким терапевтичним діапазоном (таким як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, які індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція іматинібу може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Гіпотиреоз

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування іматинібом. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм іматинібу здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно контролювати рівень показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії іматинібу з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом із хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Тому рекомендується обережність при застосуванні іматинібу у пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти з хворобами серця

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з захворюваннями серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із МДС/МПЗ, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, провести їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії астрального відділу шлунка, як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування іматинібу.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії іматинібом.

Лабораторні тести

Під час терапії іматинібом необхідно регулярно проводити розгорнутий аналіз крові. Лікування іматинібом пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу .

У пацієнтів, які застосовують іматиніб, необхідно регулярно контролювати функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиції іматинібу у плазмі вищі, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити .

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність іматинібу оцінюється на основі даних про частоту загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, МДС/MПЗ, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випнутою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантній терапії пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування іматинібу у пацієнтів з МДС/MПЗ, асоційованими з реаранжуванням гену PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, які доводили б клінічну користь або збільшення виживаності при цих захворюваннях, не проводилось.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає ніяких даних щодо застосування препарату вагітним жінкам. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Препарат не слід застосовувати під час вагітності, крім як за життєвими показаннями. У разі необхідності застосування під час вагітності пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування.

Годування груддю.

Може проникати у грудне молоко. Тому жінкам, які приймають іматиніб, необхідно припинити Фертильність.

У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не підвищувалася. Дослідження за участю пацієнтів, які отримують іматиніб для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу іматинібу на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.