Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Иксджева

Міжнародна назва: Denosumab
Виробник: Амджен Європа Б.В./
АТ Код: АТХ М05В Х04
Клінико-фармакологічна група: Лікарські засоби для лікування захворювань кісток. Інші лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток.
Форма випуску: Розчин для ін’єкцій

Склад

діюча речовина: деносумаб;

1 мл розчину містить 70 мг деносумабу, 1 флакон (1,7 мл) містить 120 мг деносумабу;

Показання

Попередження кісткових подій (патологічний перелом, опромінення кісток, компресія спинного мозку або хірургічне втручання на кістках) у дорослих пацієнтів із метастатичним ураженням кісток солідними пухлинами.

Лікування дорослих та підлітків з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток, що не може бути видалена або якщо хірургічна резекція, найімовірніше, призведе до тяжких наслідків.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Нелікована гіпокальціємія тяжкого ступеня .

Ураження після стоматологічних або хірургічних втручань в ротовій порожнині, що не загоюються.

Дозування

Необхідне щоденне додавання до раціону харчування щонайменше 500 мг кальцію та 400 МО вітаміну D, за винятком випадків гіперкальціємії .

Метастази солідних пухлин в кістки. Рекомендована доза препарату Іксджева для попередження кісткових подій становить 120 мг, яку вводять у вигляді підшкірної ін’єкції один раз кожні 4 тижні в ділянку стегна, черевної стінки або плеча.

Гігантоклітинна пухлина кісток. Рекомендована доза препарату Іксджева для лікування гігантоклітинної пухлини кісток становить 120 мг, яку вводять у вигляді підшкірної ін’єкції один раз кожні 4 тижні в ділянку стегна, черевної стінки або плеча, з додатковими дозами по 120 мг на 8 та 15 дні лікування.

Пацієнти в дослідженні фази ІІ, яким була проведена повна резекція гігантоклітинної пухлини кісток, отримували додаткове лікування протягом 6 місяців після операції згідно з протоколом дослідження.

Необхідно проводити оцінку пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток на регулярній основі, щоб визначити, чи продовжують вони отримувати користь від лікування. У пацієнтів із захворюванням, яке контролюється препаратом Іксджева, ефект від переривання або тимчасового припинення лікування не оцінювався, проте обмежені дані для цих пацієнтів не вказують на ефект рикошету після тимчасового припинення лікування.

Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю немає необхідності в корекції дози (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Досвід застосування пацієнтам на діалізі або пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) обмежений .

Пацієнти літнього віку (вік ≥ 65 років). Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів літнього віку (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування. Для підшкірного введення. Препарат Іксджева слід застосовувати під наглядом лікаря.

Перед введенням препарату Іксджева розчин необхідно візуально перевірити. Розчин може містити незначну кількість прозорих або білих білковоподібних часток. Не вводити розчин, якщо він помутнів або змінив колір. Не струшувати. Щоб уникнути дискомфорту в місці введення, флакон слід нагріти до кімнатної температури (до 25 °C). Препарат вводиться повільно. Вводити весь вміст флакона. Для введення деносумабу рекомендується голка калібру 27. Не вводити голку у флакон повторно.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Лікування підлітків з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток, що не може бути видалена або якщо хірургічна резекція, найімовірніше, призведе до тяжких наслідків: доза аналогічна дозі для дорослих.

Препарат Іксджева не рекомендується для застосування дітям віком менше 18 років, окрім підлітків з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток.

Безпека та ефективність препарату Іксджева не оцінювалися у дітей віком менше 18 років, за винятком підлітків з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток.

Пригнічення ліганду RANK/RANK (RANKL) (ліганд рецептора-активатора нуклеарного фактора каппа В) в дослідженнях на тваринах поєднувалося з пригніченням росту кісток і відсутністю прорізування зубів, і ці зміни були частково оборотними після припинення пригнічення RANKL (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

Побічні дії

Резюме профілю безпеки.

Безпека препарату Іксджева оцінювалася у:

  • 5931 пацієнта з пізніми стадіями злоякісних пухлин із залученням кісток, дані про які були отримані в клінічних дослідженнях з активним контролем, що вивчали ефективність та безпеку препарату Іксджева у порівнянні з золедроновою кислотою для попередження виникнення кісткових подій;
  • 523 пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток в клінічних дослідженнях в одній групі, які визначали ефективність та безпеку препарату Іксджева.

Побічні реакції, визначені в цих клінічних дослідженнях та під час післяреєстраційного застосування, представлені в таблиці 3.

Класифікація частоти побічних реакцій, про які повідомлялося в трьох клінічних дослідженнях фази ІІІ та двох клінічних дослідженнях фази ІІ (див. таблицю 3): дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), рідко (≥ 1/10000 - <1/1000) та дуже рідко (<1/10000). В кожній групі за частотою виникнення та класом системи органів побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Таблиця 3

Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних пухлин, які уражають кістки

 

Клас системи органів за MedDRA Категорія частоти виникнення Побічні реакції
Порушення з боку імунної системи Рідко Підвищена чутливість до препарату1 Анафілактична реакція1
Порушення з боку метаболізму та харчування Часто Гіпокальціємія1,2 Гіпофосфатемія
Рідко Гіперкальціємія3
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Дуже часто Диспное
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Діарея
Часто Видалення зубів
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Часто Гіпергідроз
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини Дуже часто Скелетно-м’язовий біль1
Часто Остеонекроз щелепи1
Рідко Атиповий перелом стегна1

1 Див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій».

2 Див. підрозділ «Інші особливі групи пацієнтів».

3 Див. підрозділ «Гіперкальціємія після припинення застосування препарату у пацієнтів з кістковою системою, що росте» розділу «Особливості застосування».

Опис окремих побічних реакцій.

Гіпокальціємія. В трьох клінічних дослідженнях фази ІІІ з активним контролем за участю пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних пухлин з ураженням кісток про гіпокальціємію повідомлялося у 9,6% пацієнтів, які отримували препарат Іксджева, та у 5,0% пацієнтів, які отримували золедронову кислоту. Зниження 3 ступеня рівнів сироваткового кальцію виникало у 2,5% пацієнтів, які отримували препарат Іксджева, та у 1,2% пацієнтів, які отримували золедронову кислоту. Зниження 4 ступеня рівнів сироваткового кальцію виникало у 0,6% пацієнтів, які отримували препарат Іксджева, та у 0,2% пацієнтів, які отримували золедронову кислоту

В двох клінічних дослідженнях фази ІІ з однією групою серед пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток про гіпокальціємію повідомлялося у 5,7% пацієнтів. Жодна з побічних реакцій не вважалася серйозною.

В період післяреєстраційного застосування повідомлялося про тяжку симптоматичну гіпокальціємію (включаючи летальні випадки), при цьому більшість випадків виникали в перші тижні після початку лікування. Приклади клінічних проявів тяжкої симптоматичної гіпокальціємії включали пролонгацію інтервалу QT, тетанію, судоми та порушення психічного стану (включаючи кому) . Симптоми гіпокальціємії в клінічних дослідженнях включали парестезію та ригідність м’язів, м’язові посмикування, спазми та м’язові судоми.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ). Пацієнти з ОНЩ або остеомієлітом щелепи в анамнезі, активними захворюваннями зубів або щелеп, які вимагають хірургічного втручання, ранами після стоматологічного втручання/втручання в ротовій порожнині, які не зажили, або пацієнти з будь-якими запланованими інвазивними стоматологічними втручаннями виключалися з клінічних досліджень.

В первинних фазах лікування трьох активно контрольованих клінічних досліджень фази ІIІ серед пацієнтів з пізньою стадією злоякісних пухлин з ураженням кісток ОНЩ був підтверджений у 1,8% пацієнтів, які отримували препарат Іксджева (середній вплив 12,0 місяців; діапазон 0,1 – 40,5), та у 1,3% пацієнтів, які отримували золедронову кислоту. Клінічні характеристики цих випадків були аналогічними у групах лікування. Серед пацієнтів з підтвердженим ОНЩ у більшості (81% в обох групах лікування) в анамнезі було видалення зубів, погана гігієна ротової порожнини та/або встановлення зубних протезів. До того ж більшість пацієнтів отримували або вже пройшли хіміотерапію. Дослідження серед пацієнтів з раком молочної залози або простати включали розширену фазу лікування препаратом Іксджева (середній загальний вплив 14,9 місяця; діапазон 0,1 – 67,2). ОНЩ був підтверджений у 6,9% пацієнтів з раком молочної залози або простати під час розширеної фази лікування. Скоригована для показника пацієнт-рік частота виникнення підтверджених випадків ОНЩ склала 1,1% під час першого року лікування, 3,7% під час другого року та 4,6% у подальші роки. Медіана часу до виникнення ОНЩ склала 20,6 місяця (діапазон: 4-53).

В двох клінічних дослідженнях фази ІІ з однією групою пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток ОНЩ виник у 2,3% (12 з 523) пацієнтів, які отримували препарат Іксджева (середній загальний вплив 20,3 місяця; діапазон 0-83,4). Скоригована для показника пацієнт-рік частота виникнення випадків ОНЩ склала 0,2% протягом першого року лікування та 1,7% протягом другого року. Медіана часу до виникнення ОНЩ склала 19,4 місяця (діапазон 11-40). За тривалістю впливу існує недостатньо даних для оцінки ризику ОНЩ через 2 роки лікування у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток.

У фазі ІІІ плацебо контрольованого клінічного дослідження з подовженням фази лікування для оцінки застосування препарату Іксджева з метою попередження метастазів у кістки у пацієнтів з неметастатичним раком передміхурової залози (пацієнти, для яких препарат Іксджева не показаний для застосування) з тривалою експозицією протягом періоду до 7 років лікування, скоригована для показника пацієнт-рік частота підтвердженого ОНЩ становила 1,1 % протягом першого року лікування, 3,0 % - протягом другого року та 7,1 % - у наступні роки.

Реакції підвищеної чутливості, пов’язані з прийомом препарату. В умовах післяреєстраційного застосування у пацієнтів, які отримували препарат Іксджева, повідомлялося про явища підвищеної чутливості, включаючи рідкісні явища анафілактичних реакцій.

Атипові переломи стегна. В програмі клінічного дослідження у пацієнтів, які отримували деносумаб, рідко повідомлялося про атипові переломи стегна .

Скелетно-м’язовий біль. В умовах післяреєстраційного застосування про скелетно-м’язовий біль, включаючи тяжкі випадки, повідомлялося у пацієнтів, які отримували препарат Іксджева. В клінічних дослідженнях про скелетно-м’язовий біль дуже часто повідомлялося в групах деносумабу та золедронової кислоти, однак до відміни препарату дослідження це призводило нечасто.

Діти. Препарат Іксджева вивчався у відкритому дослідженні, що включало 18 підлітків з дозрілою кістковою системою, які мали гігантоклітинну пухлину кісток. На основі цих обмежених даних профіль побічних реакцій виявився аналогічним профілю для дорослих.

Інші особливі групи пацієнтів. В клінічному дослідженні у пацієнтів без пізньої стадії раку з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) або пацієнтів на діалізі спостерігався більш високий ризик розвитку гіпокальціємії за відсутності кальцієвих добавок. Ризик розвитку гіпокальціємії під час лікування препаратом Іксджева зростає зі збільшенням ступеня ниркової недостатності. В клінічному дослідженні за участю пацієнтів без пізньої стадії раку у 19% пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та у 63% пацієнтів, які були на гемодіалізі, виникала гіпокальціємія, незважаючи на прийом кальцієвих добавок. Загальна частота виникнення клінічно суттєвої гіпокальціємії склала 9%.

Супутні підйоми рівнів паратиреоїдного гормону також спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Іксджева і мали ниркову недостатність тяжкого ступеня або були на діалізі. Моніторинг рівнів кальцію та достатнє надходження кальцію та вітаміну D особливо необхідні для пацієнтів з нирковою недостатністю .

Передозування

Досвід передозування в клінічних дослідженнях відсутній. Препарат Іксджева вводився в клінічних дослідженнях в дозах до 180 мг кожні 4 тижні та 120 мг кожні 3 тижні.

Лікарська взаємодія

Дослідження взаємодії не проводилися. В клінічних дослідженнях препарат Іксджева застосовувався в комбінації зі стандартною протипухлинною терапією та у випадках попереднього лікування біфосфонатами. Не було клінічно значущих змін мінімальної сироваткової концентрації та фармакодинаміки деносумабу (N-телопептид сечі з поправкою на креатинін, uNTx/Cr) при одночасному застосуванні хіміотерапії та/або гормональної терапії або при попередньому внутрішньовенному введенні біфосфонату.

Фармакологічні властивості

Фізико-хімічні властивості

прозорий, безбарвний або жовтуватий розчин, що може містити незначну кількість від напівпрозорих до білих білковоподібних часток.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Препарат Іксджева не має впливу або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Особливості застосування

Додавання кальцію та вітаміну D. Додавання кальцію та вітаміну D необхідне для всіх пацієнтів, за винятком випадків гіперкальціємії .

Гіпокальціємія. Існуючу гіпокальціємію необхідно коригувати до початку лікування препаратом Іксджева. Гіпокальціємія може виникнути в будь-який час протягом лікування препаратом Іксджева. Моніторинг рівнів кальцію слід проводити перед введенням початкової дози препарату Іксджева, протягом двох тижнів після введення початкової дози, якщо виникають симптоми з підозрою на гіпокальціємію . Необхідно розглянути додатковий моніторинг рівня кальцію під час лікування у пацієнтів з факторами ризику появи гіпокальціємії або в інших випадках залежно від клінічного стану пацієнта.

Пацієнти повинні повідомляти про симптоми, які вказують на гіпокальціємію. Якщо гіпокальціємія виникає під час лікування препаратом Іксджева, може виникнути потреба у додатковому застосуванні кальцієвих добавок та додатковому моніторингу рівнів кальцію.

В період післяреєстраційного застосування повідомлялося про тяжку симптоматичну гіпокальціємію (включаючи летальні випадки) , при цьому більшість випадків виникали протягом перших тижнів від початку лікування, але могли виникати і пізніше.

Ниркова недостатність. Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) або пацієнти на діалізі належать до групи ризику розвитку гіпокальціємії. Ризик розвитку гіпокальціємії та супутнього підйому рівня паратиреоїдного гормону збільшується зі збільшенням ступеня ниркової недостатності. Постійний моніторинг рівнів кальцію особливо важливий для цих пацієнтів.

Остеонекроз щелепи. Остеонекроз щелепи (ОНЩ) виникав у пацієнтів, які отримували препарат Іксджева. В клінічних дослідженнях частота ОНЩ була вищою при більш тривалому впливі препарату .

ОНЩ також діагностувався після лікування препаратом Іксджева, при цьому більшість випадків виникали протягом 5 місяців після введення останньої дози.

Відомі фактори ризику для ОНЩ включають інвазивні стоматологічні процедури (наприклад видалення зубів, встановлення зубних імплантатів, хірургічні втручання в ротовій порожнині), погану гігієну ротової порожнини або інші існуючі стоматологічні захворювання, інфекції, літній вік, супутнє лікування (наприклад хіміотерапія, застосування кортикостероїдів, інгібіторів ангіогенезу, променева терапія голови та шиї), тютюнопаління та попереднє лікування біфосфонатами. Для пацієнтів з факторами ризику ОНЩ необхідно провести індивідуальну оцінку співвідношення користь-ризик перед початком терапії препаратом Іксджева.

Рекомендується стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням перед початком застосування препарату Іксджева. Препарат Іксджева не можна починати застосовувати пацієнтам з активними захворюваннями зубів або щелеп, які вимагають хірургічного втручання, або пацієнтам, які ще не видужали після хірургічного втручання в ротовій порожнині.

Всі пацієнти повинні підтримувати достатню гігієну ротової порожнини, проходити періодичні стоматологічні огляди і негайно повідомляти про будь-які симптоми з боку ротової порожнини, такі як рухливість зубів, біль або набряк під час лікування препаратом Іксджева. Пацієнти повинні ознайомитися з інструкцією для застосування лікарського засобу для отримання інформації щодо симптомів ОНЩ.

Під час лікування пацієнти по можливості повинні уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких розвинувся ОНЩ під час лікування препаратом Іксджева, стоматологічне хірургічне втручання може погіршити захворювання. План ведення окремих пацієнтів з ОНЩ повинен бути розроблений в тісній співпраці лікуючим лікарем та стоматологом або щелепно-лицьовим хірургом, який має досвід лікування ОНЩ. Тимчасове припинення лікування необхідно розглядати до моменту завершення хвороби і у разі можливості зменшувати провокуючі фактори.

Атипові переломи стегна. Про атипові переломи стегна повідомлялося у пацієнтів, які отримували препарат Іксджева . Атипові переломи стегна можуть виникати при незначній травмі або за її відсутності в субтрохантерній або діафізарній ділянці стегна. Специфічні результати рентгенологічного дослідження характеризують ці явища. Також про атипові переломи стегна повідомлялося у пацієнтів з певними супутніми станами (такими як дефіцит вітаміну D, ревматоїдний артрит, гіпофосфатазія) та при застосуванні певних фармацевтичних засобів (наприклад біфосфонатів, глюкокортикоїдів, інгібіторів протонної помпи). Ці явища також виникали без антирезорбтивної терапії. Аналогічні переломи, про які повідомлялося у зв’язку з прийомом біфосфонатів, часто є білатеральними; таким чином, необхідно обстежувати протилежне стегно у пацієнтів, які отримують деносумаб, з підтвердженим переломом тіла стегнової кістки. Потрібно розглянути відміну препарату Іксджева для пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегна під час оцінки пацієнта на основі індивідуального співвідношення користь/ризик. Під час лікування препаратом Іксджева пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про новий або незвичний біль в стегні, кульшовому суглобі або паховій ділянці. Пацієнти з такими симптомами повинні перевірятися на наявність неповного перелому стегна.

Інші патології. Пацієнти, які отримують препарат Іксджева, не повинні одночасно застосовувати інші лікарські засоби, які містять деносумаб (у зв’язку з остеопорозом).

Пацієнти, які отримують препарат Іксджева, не повинні одночасно застосовувати біфосфонати.

Злоякісність гігантоклітинної пухлини або прогресування метастазуванням виникає нечасто і є відомим ризиком у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток. Необхідно проводити контроль пацієнтів на наявність рентгенологічних ознак злоякісності, нових ділянок просвітлення або остеолізу. Доступні клінічні дані не вказують на підвищений ризик злоякісності у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток, які отримують препарат Іксджева.

Застереження щодо допоміжних речовин. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами, пов’язаними з непереносимістю фруктози, не повинні застосовувати препарат Іксджева.

Гіперкальціємія після припинення застосування препарату у пацієнтів з кістковою системою, що росте. повідомлялося про клінічно суттєву гіперкальціємію у пацієнтів, що виникала через проміжок часу від тижнів до місяців після припинення застосування, препарату, у пацієнтів які на час початку лікування препаратом Іксджева мали кісткову систему, що росте. Пацієнтів потрібно контролювати щодо симптомів та ознак гіперкальціємії, а також проводити відповідне лікування.

Використання препарату дітьми

Європейське агентство лікарських засобів тимчасово утрималось від зобов’язання передати результати досліджень препарату Іксджева у всіх підгрупах дітей для попередження кісткових подій у пацієнтів з метастазами в кістки та у підгрупах дітей віком до 12 років при лікуванні гігантоклітинних пухлин кісток .

В дослідженні 5 препарат Іксджева оцінювався в підгрупі з 18 підлітків (віком від 13 до 17 років) з гігантоклітинними пухлинами кісток з дозрілою кістковою системою. Зрілість визначалася за завершеним дозріванням щонайменше 1 трубчатої кістки (наприклад, закрита пластинка епіфізарного росту плечової кістки) та маси тіла ≥ 45 кг. Об’єктивна відповідь спостерігалася для чотирьох з шести прийнятних для оцінки підлітків у проміжному аналізі дослідження 5. Згідно з дослідницькою оцінкою, всі 18 підлітків мали часткову відповідь, стабілізацію захворювання або навіть повну відповідь (повна відповідь у 2 пацієнтів, часткова – 8 пацієнтів, стабілізація – 8 пацієнтів). Європейське агентство лікарських засобів відклало передачу остаточних результатів цього дослідження.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після підшкірного введення біодоступність складала 62%.

Біотрансформація. Деносумаб складається виключно з амінокислот та вуглеводів, як і природний імуноглобулін. Тому малоймовірно, що він буде виводитися шляхом печінкового метаболізму. Вважається, що його метаболізм та виведення відбуваються тими ж шляхами, що і кліренс імуноглобуліну, призводячи до розпаду невеликих білків до окремих амінокислот.

Виведення. У пацієнтів із поширеним раком при застосуванні багатократних доз по 120 мг кожні 4 тижні спостерігалося збільшення сироваткової концентрації деносумабу майже в 2 рази, а рівноважний стан досягався через 6 місяців відповідно до фармакокінетики, не залежної від часу. У пацієнтів з гігантоклітинними пухлинами кісток, які отримували 120 мг кожні 4 тижні з навантажувальною дозою на 8 та 15 день, рівноважні рівні досягалися протягом першого місяця лікування. Між 9 та 49 тижнем середній мінімальний рівень коливався на менше ніж 9%. У пацієнтів, які припинили отримувати 120 мг кожні 4 тижні, середній період напіввиведення склав 28 днів (діапазон 14-55 днів).

Аналіз популяційної фармакокінетики не вказав на клінічно суттєві зміни системного впливу деносумабу в рівноважному стані залежно від віку (18-87 років), раси/етнічної групи (досліджені пацієнти з темним кольором шкіри, вихідці з Латинської Америки, пацієнти азійського походження та представники європеоїдної раси), статі або типів солідних пухлин. Збільшення маси тіла пов’язувалося зі зменшенням системного впливу і навпаки. Зміни не вважалися клінічно суттєвими, оскільки фармакодинамічні ефекти на основі маркерів кісткового ремоделювання були відповідними в широкому діапазоні показника маси тіла.

Лінійність/нелінійність. Деносумаб відображав нелінійну фармакокінетику в широкому діапазоні доз, але майже дозопропорційне збільшення впливу для доз 60 мг (або 1 мг/кг) та вище. Нелінійність, найімовірніше, пов’язана з важливим шляхом виведення, опосередкованим мішенню, яка насичується, при низьких концентраціях.

Ниркова недостатність. В дослідженнях серед пацієнтів (60 мг, n=55 та 120 мг, n=32) без пізньої стадії раку, але з різним ступенем функції нирок, включаючи пацієнтів на діалізі, ступінь ниркової недостатності не впливала на фармакокінетику деносумабу; таким чином, немає необхідності в корекції дози при нирковій недостатності.

Печінкова недостатність. Не проводилося спеціальних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю. Загалом, моноклональні антитіла не виводяться шляхом печінкового метаболізму. Не очікується, що печінкова недостатність буде впливати на фармакокінетику деносумабу.

Пацієнти літнього віку. Між пацієнтами літнього віку та молодими пацієнтами загалом не спостерігалося відмінностей щодо безпеки або ефективності. Контрольовані клінічні дослідження за участю пацієнтів, які отримують препарат Іксджева, з пізніми стадіями злоякісних пухлин з ураженням кісток та віком від 65 років виявили аналогічну ефективність та безпеку як у старших пацієнтів, так і у молодших пацієнтів. Для пацієнтів літнього віку немає необхідності в корекції дози.

Діти. Фармакокінетичний профіль у дітей не оцінювався.

Дані доклінічних досліджень з безпеки.

Оскільки біологічна активність деносумабу у приматів специфічна, для оцінки фармакодинамічних властивостей деносумабу на моделях гризунів використовувались генно-модифіковані миші (технологія knockout) або інші біологічні інгібітори шляху RANK/RANKL, такі як OPG-Fc та RANK-Fc.

У моделях мишей із кістковими метастазами естроген рецепторпозитивного та негативного раку молочної залози, раку передміхурової залози та недрібноклітинного раку легень людини OPG-Fc зменшував остеолітичні, остеобластичні та остеолітичні/остеобластичні руйнування, затримував формування de novo кісткових метастазів та стримував ріст пухлин в кістках. Якщо OPG-Fc поєднувався з гормональною терапією (тамоксифен) або хіміотерапією (доцетаксел), відмічалося додаткове пригнічення росту кісткових осередків раку молочної залози, передміхурової залози або раку легень відповідно. У моделі миші з індукованою пухлиною молочної залози RANK-Fc знижував опосередковану гормоном проліферацію епітелію молочної залози та затримував формування пухлини.

Стандартні тести для визначення потенціалу генотоксичності деносумабу не виконувались, оскільки такі тести не є релевантними для цієї молекули. Проте малоймовірно, що деносумаб має будь-який потенціал до генотоксичності.

Канцерогенний потенціал деносумабу не оцінювався в довготривалих дослідженнях на тваринах.

В дослідженнях токсичності однократної та багатократних доз на яванських макаках дози деносумабу, які призводили до системної відповіді, вищі в 2,7-15 разів, ніж рекомендована доза для людини, не мали впливу на фізіологію серцево-судинної системи, репродуктивну функцію самців або самок або на виникнення специфічної токсичності для органів-мішеней.

В дослідженні на яванських макаках, які отримували деносумаб протягом періоду, еквівалентного першому триместру вагітності, дози деносумабу, які призводили до системної відповіді, вищі в 9 разів, ніж рекомендована доза для людини, не викликали токсичної дії у матері або шкоди для плода протягом періоду, еквівалентного першому триместру вагітності, хоча лімфатичні вузли плода не досліджувалися.

В іншому дослідженні на яванських макаках, які отримували деносумаб протягом вагітності з системним впливом, у 12 разів вищим, ніж доза для людини, відмічалося збільшення мертвонароджень та постнатальної смертності; патологічний ріст кісток, який призводив до зменшення міцності кісток, знижений гемопоез та неправильний прикус; відсутність периферичних лімфовузлів; сповільнення неонатального росту. Максимальна доза, яка не призводила до виникнення небажаних ефектів, що спостерігалися, не була встановлена. Через 6 місяців після народження зміни, пов’язані з кістками, показали повернення до норми, не відмічалося впливу на прорізування зубів. Однак ефекти на лімфатичні вузли та прикус залишалися, а у однієї тварини спостерігалася мінімальна або середня мінералізація численних тканин (зв’язок з лікуванням не очевидний). Не було доказів шкоди для матері до пологів; небажані реакції у матері нечасто виникали під час пологів. Розвиток молочної залози матері був нормальним.

В доклінічних дослідженнях якості кісток на мавпах при тривалому лікуванні деносумабом, уповільнення ремоделювання пов’язувалося з покращенням міцності кісток та нормальними гістологічними параметрами кісток.

У самців мишей, які шляхом генної модифікації мали експресію huRANKL (технологія knock-in mice) і піддавалися транскортикальному перелому, деносумаб затримував організацію хрящової тканини та ремоделювання кісткового мозоля у порівнянні з контролем, але біохімічна міцність не зазнавала небажаного впливу.

У доклінічних дослідженнях миші із заблокованим геном RANK або RANKL не мали лактації у зв’язку з пригніченням дозрівання молочних залоз (лобуло-альвеолярний розвиток залоз під час вагітності) та демонстрували порушення утворення лімфовузлів. Новонароджені миші із заблокованим геном RANK/RANKL демонстрували зменшення маси тіла, послаблення росту кісткової тканини, порушення зон росту та відсутність прорізування зубів. Ослаблення росту кісткової тканини, порушення зон росту та відсутність прорізування зубів також відмічалися в дослідженнях на новонароджених щурах, яким вводили інгібітори RANKL, і ці зміни були частково оборотними після відміни інгібітору RANKL. У приматів підліткового віку, які отримували деносумаб в дозі, в 2,7 та 15 разів (доза 10 та 50 мг/кг) вищій за клінічну дозу, були патологічно змінені зони росту. Таким чином, лікування деносумабом може порушувати ріст кісткової тканини у дітей з відкритими зонами росту та може пригнічувати прорізування зубів.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Вагітність. Відсутні достатні дані щодо застосування препарату Іксджева у вагітних жінок. Репродуктивна токсичність була показана в дослідженні на яванських макаках, які отримували експозицію деносумабом під час вагітності в 12 разів вищу, ніж його експозиція при дозуванні для людини (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

Препарат Іксджева не рекомендується для застосовування вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не користуються методами контрацепції. Жінкам слід рекомендувати уникати вагітності в процесі лікування препаратом Іксджева і щонайменше протягом 5 місяців після цього. Будь-які ефекти препарату Іксджева найімовірніше будуть сильнішими під час другого та третього триместру вагітності, оскільки моноклональні антитіла проходять через плаценту вільніше з розвитком вагітності, при цьому найбільша кількість проходить під час третього триместру.

Грудне вигодовування. Невідомо, чи виводиться деносумаб з грудним молоком людини. Дослідження на мишах з нокаутним геном показали, що відсутність RANKL під час вагітності може впливати на дозрівання молочних залоз, призводячи до порушеної лактації після пологів (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»). Необхідно прийняти рішення про відмову від грудного вигодовування або відмову від препарату Іксджева, враховуючи користь грудного вигодовування для новонародженого/дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, та користь лікування препаратом Іксджева для жінки.

Репродуктивна функція. Дані щодо впливу деносумабу на репродуктивну функцію у людини відсутні. Дослідження на тваринах не показали прямих або непрямих шкідливих впливів на репродуктивну функцію (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

Упаковка

По 1,7 мл (70 мг/мл) розчину для ін’єкцій у флаконі, що виготовлений зі скла типу І (відповідає вимогам Європейської фармакопеї) із фторполімерною ламінованою еластомерною пробкою та алюмінієвою обкаткою з захисною пластиковою кришкою.

По 1 флакону в картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

3 роки.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати в недоступному для дітей місці. Після вилучення з холодильника зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Термін придатності після вилучення з холодильника – 30 днів.