Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Ганцикловир-Фармекс

Міжнародна назва: Ganciclovir
Виробник: ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».
АТ Код: АТХ J05A B06
Клінико-фармакологічна група: Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозиди та нуклеотиди, за виключенням інгібіторів зворотної транскриптази. Ганцикловір.

Форма випуску: Ліофілізат для розчину для інфузій

Склад

діюча речовина: ганцикловір;

1 флакон містить ганцикловіру 500 мг (у вигляді ганцикловіру натрієвої солі).

Показання

Лікування цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції, що загрожує життю чи зору, в осіб з імунодефіцитом (синдром набутого імунодефіциту (СНІД), ятрогенна імуносупресія, пов’язана із трансплантацією органів або хіміотерапією пухлин).

Профілактика цитомегаловірусної інфекції у хворих, які отримують імуносупресивну терапію після трансплантації органів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до ганцикловіру, валганцикловіру чи до іншого компонента препарату.

У зв’язку з подібністю хімічної структури ганцикловіру, ацикловіру і валацикловіру між цими препаратами можливі реакції перехресної чутливості. Тому ганцикловір протипоказаний для застосування при підвищеній чутливості до ацикловіру чи валацикловіру.

Абсолютне число нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл або число тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл.

Період вагітності або годування груддю, а також чоловікам, які планують батьківство.

Дозування

Розчин, отриманий шляхом розведення стерильного порошку, призначений тільки для внутрішньовенного введення, переважно з використанням пластикової канюлі та у вену з адекватним потоком крові. Не слід застосовувати швидкі або болюсні внутрішньовенні ін’єкції! Токсичність ганцикловіру може зростати внаслідок надмірних рівнів у плазмі крові. Внутрішньом’язові та підшкірні ін’єкції препарату можуть призвести до тяжкого подразнення тканин у зв’язку з високим рН (9-11) розчину Ганцикловіру-Фармекс.

Не можна перевищувати рекомендовані дози, частоту або швидкість інфузії.

Дорослі

Лікування ЦМВ-інфекції

Початкове (індукційне) лікування: інфузія 5 мг/кг із постійною швидкістю протягом 1 години 2 рази на добу (кожні 12 годин (10 мг/кг/добу) протягом 14-21 дня.

Довготривале (підтримуюче) лікування: у хворих, у яких не відновилася імунна система, і у зв’язку з чим зберігається ризик рецидиву ЦМВ-ретиніту, можна застосувати підтримуюче лікування – по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії одноразово щоденно протягом 7 днів або по 6 мг/кг одноразово щоденно протягом 5 днів на тиждень.

Лікування прогресуючого захворювання: пацієнти, хворі на СНІД, можуть вимагати довготривалого лікування, але навіть при постійній підтримуючій терапії можливе прогресування ретиніту. Будь-якому пацієнту з прогресуванням ретиніту, незалежно від того, знаходиться він на підтримуючій терапії або після відміни ганцикловіру, лікування можна поновити із застосуванням режиму індукційної терапії.

Профілактика захворювання ЦМВ

Індукційний режим: по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії кожні 12 годин (10 мг/кг/добу) протягом 7-14 днів.

Підтримуючий режим: по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії одноразово щоденно протягом 7 днів або по 6 мг/кг одноразово щоденно протягом 5 днів на тиждень.

Особливі рекомендації з дозування

Пацієнти з порушенням функції нирок

Хворим із нирковою недостатністю дози необхідно коригувати (таблиця 1).

Оскільки хворим із нирковою недостатністю дозу ганцикловіру необхідно коригувати, слід

ретельно моніторувати концентрацію креатиніну у сироватці крові чи кліренс креатиніну.

Кліренс креатиніну можна розраховувати за креатиніном сироватки крові за такою формулою:

(140 – вік [років] х маса тіла [кг])

Для чоловіків = 72 × 0,011 х креатинін сироватки крові

[мкмоль/л]

Для жінок = 0,85 × показник для чоловіків.

Таблиця 1

Корекція дози Ганцикловіру-Фармекс для хворих із нирковою недостатністю

 

Кліренс креатиніну (мл/хв) Індукційна доза ганцикловіру
≥70 5 мг/кг кожні 12 годин
50-69 2,5 мг/кг кожні 12 годин
25-49 2,5 мг/кг кожні 12 годин
10-24 1,25 мг/кг на добу
<10 1,25 мг/кг на добу після гемодіалізу

Хворі з тяжкою лейкопенією, вираженою нейтропенією, анемією, тромбоцитопенією та панцитопенією. Якщо протягом лікування ганцикловіром спостерігається значне виснаження кількості клітин крові, слід розглянути можливість лікування гематопоетичними факторами росту та/або переривання лікування

Хворі літнього віку. Ефективність та переносимість ганцикловіру не вивчались. Оскільки в осіб літнього віку функція нирок нерідко знижена, ганцикловір необхідно їм призначати строго з урахуванням функції нирок.

Діти: існує обмежений досвід лікування дітей віком до 18 років . Повідомлені побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих. Однак застосування ганцикловіру дітям вимагає надзвичайної обережності внаслідок можливої тривалої канцерогенної дії та репродуктивної токсичності. Перевага від лікування повинна переважати ризики. Ганцикловір не показаний для лікування вродженої та неонатальної ЦМВ-інфекції.

Зниження дози

Слід розглянути зниження загальної добової дози для зменшення тяжкості нейтропенії або інших видів цитопенії. Кількість клітин крові зазвичай нормалізується між 3 та 7 днями після відміни лікарського засобу або зниження дози. У випадку очевидного відновлення кісткового мозку можливе поступове збільшення дози з ретельним моніторингом кількості лейкоцитів.

Метод приготування розчину Ганцикловіру-Фармекс

1. Ліофілізований порошок ганцикловіру розчиняють, додаючи у флакон 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Не можна використовувати бактеріостатичну воду для ін’єкцій, що містить парагідроксибензоати, оскільки вони несумісні зі стерильним порошком ганцикловіру і можуть спричиняти випадання осаду.

При розчиненні вмісту флакона слід дотримуватися обережності. Цю операцію рекомендується здійснювати у поліетиленових рукавичках і захисних окулярах, щоб уникнути контакту з вмістом флакона у разі його пошкодження. При потраплянні розчину на шкіру або слизові оболонки їх варто ретельно промити водою з милом. Очі слід промивати чистою водою не менше 15 хвилин.

2. Для розчинення препарату флакон потрібно струсити.

Розчин слід оглянути для виявлення механічних домішок.

Розчин у флаконі може зберігатися не більше 12 годин при температурі не вище 25°С (зберігати у холодильнику не можна).

Приготування і застосування інфузійного розчину. Із флакона (концентрація ганцикловіру 50 мг/мл) відбирається потрібний об’єм, розрахований виходячи з маси тіла хворого, і додається до відповідної інфузійної рідини. Не рекомендується застосовувати інфузійні розчини з концентрацією вище 10 мг/мл. З ганцикловіром сумісні такі інфузійні рідини: 0,9 % розчин натрію хлориду; 5 % розчин декстрози у воді; розчин Рінгера (хлорид натрію, хлорид калію і хлорид кальцію у воді для ін’єкцій); розчин Рінгера лактатний (хлорид кальцію, хлорид калію, хлорид і лактат натрію у воді для ін’єкцій).

Оскільки потрібно застосовувати розчини, які не є бактеріостатичними, всі інфузійні розчини, які містять ганцикловір, необхідно використати не пізніше ніж через 24 години з моменту розведення, щоб зменшити небезпеку бактеріального зараження.

Інфузійний розчин може зберігатися не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С. Не рекомендується інфузійний розчин заморожувати.

Шлях введення. Увага! Внутрішньом’язова або підшкірна ін’єкція може викликати сильне подразнення тканин внаслідок високого рН розчину ганцикловіру. Слід уникати швидкої або болюсної внутрішньовенної ін’єкції, оскільки надлишкові концентрації ганцикловіру у плазмі крові можуть посилити його токсичність.

Діти.

Безпека та ефективність застосування ганцикловіру дітям віком до 18 років, у тому числі при вродженій та неонатальній цитомегаловірусній інфекції не встановлена. Проте застосування ганцикловіру дітям потребує винятково ретельного розгляду через можливість віддаленої канцерогенності і токсичного впливу на репродуктивну функцію. Призначати препарат дітям можливо лише після ретельного обстеження і лише у тому випадку, коли, на думку лікаря, можлива користь від лікування перевищує цей дуже істотний ризик.

Побічні дії

У пацієнтів, яких лікували ганцикловіром, найчастішими побічними ефектами були нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні ганцикловіру внутрішньовенно, ганцикловіру та валганцикловіру перорально, представлені нижче. Валганцикловір – це проліки ганцикловіру, тому побічні реакції, пов’язані із застосуванням валганцикловіру, можна очікувати при застосуванні ганцикловіру.

Інфекції та інвазії: сепсис (бактеріємія, вірусемія), запалення підшкірної клітковини (целюліт), інфекція сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, агранулоцитоз, гранулоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції.

З боку обміну речовин, метаболізму: зниження апетиту, анорексія.

З боку нервової системи: депресія, тривога, сплутаність свідомості, порушення мислення, головний біль, безсоння, дисгевзія (порушення смакових відчуттів), гіпестезія, парестезія, периферична нейропатія, судоми, запаморочення (за виключенням вертіго), збудження, психотичні розлади, тремор.

З боку органів зору: набряк рогівки, відшарування сітківки, плаваючі помутніння склистого тіла, біль в очах, порушення зору, кон’юнктивіт.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: біль у вухах, глухота.

З боку серцево-судинної системи: аритмія.

Судинні розлади: гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель.

З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, абдомінальний біль, абдомінальний біль у верхній частині живота, запор, метеоризм, дисфагія, диспепсія, відчуття переповнення живота, виразки слизової оболонки ротової порожнини, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня лужної фосфатази у крові та АСТ, порушення функції печінки, підвищення рівня АЛТ.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дерматит, підвищене потовиділення вночі, свербіж, кропив’янка, алопеція, сухість шкіри.

З боку кістково-м’язової системи: біль у м’язах, біль у суглобах, біль у спині, судоми у м’язах.

З боку сечовидільної системи: зниження ниркового кліренсу креатиніну, порушення функції нирок, гематурія; ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи: чоловіче безпліддя.

Загальні розлади: слабкість, гарячка, озноб, біль у грудній клітці, нездужання, астенія, реакції у місці ін’єкції.

Дослідження: зменшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну у крові.

Передозування

Досвід передозування при внутрішньовенному застосуванні ганцикловіру

Про передозування повідомлялось під час клінічних досліджень та під час післяреєстраційного застосування ганцикловіру. У деяких випадках про побічні реакції не повідомлялося. Більшість пацієнтів зазнали одну або більше з наступних побічних реакцій.

Гематологічна токсичність: панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, аплазія кісткового мозку.

Гепатотоксичність: гепатит, порушення функції печінки.

Ниркова токсичність: посилення гематурії у хворих з існуючими порушеннями функції нирок, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну.

Шлунково-кишкова токсичність: абдомінальний біль, діарея, блювання.

Нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.

Одному дорослому хворому було введено надлишковий об’єм розчину ганцикловіру для внутрішньовенного введення шляхом ін’єкції у склисте тіло, після чого розвинулася тимчасова втрата зору та обтурація центральної артерії сітківки, вторинна у зв’язку з підвищенням внутрішньоочного тиску, спричиненого введеним об’ємом рідини.

Для швидкого зниження рівня ганцикловіру у плазмі крові пацієнтів, яким введено надлишкову кількість ганцикловіру, можна застосовувати гемодіаліз та гідратацію.

Досвід передозування валганцикловіром

В одного дорослого пацієнта розвинулася летальна депресія кісткового мозку (аплазія кісткового мозку) після декількох днів дозування, щонайменше у 10 разів перевищувало рекомендований рівень для пацієнтів з порушенням функції нирок (знижений кліренс креатиніну).

Лікарська взаємодія

Диданозин. Встановлено, що при одночасному застосуванні диданозину та внутрішньовенному або пероральному введенні ганцикловіру концентрації диданозину у плазмі крові стійко підвищуються. При внутрішньовенному введенні ганцикловіру у дозах 5-10 мг/кг на добу AUC диданозину збільшується на 38-67 %, а при пероральному застосуванні доз 3-6 г/добу – на 84-124 %. Клінічно значущих змін концентрацій ганцикловіру при цьому не було. Однак з урахуванням підвищення плазмових концентрацій диданозину в присутності ганцикловіру хворих необхідно ретельно спостерігати щодо токсичності диданозину.

Іміпенем/циластатин. У хворих, які одночасно отримують ганцикловір та іміпенем/циластатин, спостерігалися судоми. Ці препарати необхідно призначати в комбінації з ганцикловіром лише тоді, коли можливі переваги перевищують ризик.

Мікофенолату мофетил. На основі результатів дослідження одноразового застосування рекомендованих доз мікофенолату мофетилу (МФМ) перорально та ганцикловіру внутрішньовенно та з урахуванням відомих ефектів порушення функції нирок на фармакокінетику МФМ та ганцикловіру очікується, що одночасне призначення цих препаратів, що потенційно конкурують при канальцевій секреції, може призводити до підвищення концентрації ганцикловіру та МФКГ (фенольного глюкуроніду мікофенольної кислоти). Суттєвої зміни фармакокінетики мікофенольної кислоти (МФК) не очікується, корегувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. Хворим із порушенням функції нирок, які одночасно отримують ганцикловір та мікофенолату мофетил, необхідно дотримуватись рекомендацій з дозування ганцикловіру та проводити ретельний нагляд.

Пробенецид. Застосування пробенециду з пероральним ганцикловіром призводило до статистично значущого зниження ниркового кліренсу ганцикловіру (20 %), що, у свою чергу, призводило до статистично значущого зростання експозиції (40 %). Ці зміни узгоджуються з механізмом взаємодії, що включає конкуренцію за ниркову канальцеву секрецію. Таким чином, пацієнтів, які приймають пробенецид та ганцикловір, слід ретельно спостерігати на предемет токсичності ганцикловіру.

Зидовудин. При застосуванні зидовудину разом із пероральним ганцикловіром спостерігалося незначне (17 %), але статистично значуще підвищення AUC зидовудину. Також мала місце тенденція до нижчих концентрацій ганцикловіру при одночасному застосуванні зидовудину, хоча це зниження було статистично незначущим. Однак оскільки і зидовудин, і ганцикловір можуть спричиняти нейтропенію та анемію, деякі пацієнти можуть не переносити одночасну терапію повними дозами.

Зальцитабін. Після одночасного введення ганцикловіру та зальцитабіну клінічно значущих фармакокінетичних змін не спостерігалося. І валганцикловір, і зальцитабін можуть спричиняти периферичну нейропатію, тому пацієнтів слід моніторувати на предмет виникнення таких випадків.

Ставудин. При застосуванні комбінації ставудину та перорального ганцикловіру клінічно значущих взаємодій не спостерігалося.

Триметоприм. При застосуванні комбінації триметоприму та перорального ганцикловіру клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Однак через можливість посилення токсичності внаслідок відомої мієлосупресивної дії обох препаратів, ці препарати слід застосовувати одночасно тільки тоді, якщо потенційна користь переважає ризики.

Циклоспорин. Не було ніяких доказів, що введення ганцикловіру впливає на фармакокінетику циклоспорину при порівнянні мінімальних концентрацій циклоспорину. Однак, є деякі ознаки збільшення максимальної величини сироватки креатиніну, що спостерігалося після початку терапії ганцикловіром.

Інші антиретровірусні засоби. У клінічно значущих концентраціях синергістичний або антагоністичний ефект на інгібіцію ВІЛ у присутності ганцикловіру або ЦМВ у присутності різних антиретровірусних препаратів є малоймовірним. Метаболічні взаємодії, наприклад з інгібіторами протеази та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, є малоймовірними через те, що Р450 не бере участь у метаболізмі ганцикловіру.

Інші можливі взаємодії

Можливе посилення токсичності при призначенні ганцикловіру одночасно або безпосередньо до чи після з іншими препаратами, які пригнічують реплікацію популяцій клітин, що швидко діляться, таких як клітини кісткового мозку, яєчок та зародкових шарів шкіри та слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такими як дапсон, пентамідин, флуцитозин, вінкристин, вінбластин, адріаміцин, амфотерицин В, комбінації триметоприм/сульфамідні препарати, нуклеозидні аналоги та гідроксисечовина). Тому ці препарати необхідно призначати одночасно з ганцикловіром лише тоді, коли потенційні переваги перевищують можливий ризик.

Оскільки ганцикловір виділяється з організму нирками, можливе збільшення токсичності при одночасному застосуванні ганцикловіру та лікарських засобів, які можуть зменшувати нирковий кліренс ганцикловіру і в результаті призводити до підвищення концентрації ганцикловіру в організмі. Нирковий кліренс ганцикловіру може пригнічуватися внаслідок дії двох механізмів: нефротоксичність, спричинена лікарськими засобами, такими як цидофовір і фоскарнет, і повне пригнічення активної канальцевої секреції в нирках, наприклад, іншим нуклеозидним аналогом.

Тому зазначені лікарські засоби не слід призначати одночасно з ганцикловіром. Їх комбіноване застосування можливе тоді, коли, на думку лікаря, очікувана користь від лікування перевищує цей дуже істотний ризик.

Несумісність

Ганцикловір не можна змішувати з іншими препаратами, що вводяться внутрішньовенно. Ганцикловір випадає в осад у розчинах, які містять парабен.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ганцикловір – синтетичний нуклеозидний аналог гуаніну, що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. До ганцикловіру чутливі такі віруси людини як цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу типів 1 і 2 (HSV-1 і HSV-2), вірус герпесу людини типу 6, 7 і 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вірус Епштейна-Барра, вірус вітряної віспи (Varicella zoster), вірус гепатиту В. Клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективності препарату для хворих на цитомегаловірусну інфекцію. У клітині ганцикловір фосфорилюється клітинною деоксигуанозинкіназою до ганцикловіру монофосфату. Подальше фосфорилювання здійснюється за допомогою кількох клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру трифосфату, який надалі підлягає повільному внутрішньоклітинному метаболізму. Показано, що цей метаболізм відбувається у клітинах, інфікованих цитомегаловірусом людини і вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату становить відповідно 18 та 6-24 години. Оскільки фосфорилювання ганцикловіру більшою мірою залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах. Вірусостатична дія ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК шляхом: конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату у ДНК під дією ДНК-полімерази; включенням трифосфату ганцикловіру у вірусну ДНК, що призводить до припинення подовження вірусної ДНК чи дуже обмеженого її подовження. Типова противірусна ІС50 щодо цитомегаловірусу, визначена in vitro, знаходиться у діапазоні від 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл). Вірусна резистентність Можливість розвитку вірусної резистентності слід розглядати у пацієнтів, які повторно демонструють погану клінічну відповідь або у яких зберігається стійке виділення вірусів протягом терапії. Стійкість цитомегаловірусу до ганцикловіру може розвинутися після тривалого лікування або профілактики ганцикловіром при вибірковій мутації гена вірусної кінази (UL97), що відповідає за монофосфорилювання ганцикловіру, та/або, менш часто, гену вірусної полімерази (UL54). Віруси, які містять мутації у гені UL97, резистентні лише до ганцикловіру, тоді як віруси з мутацією в UL54 можуть демонструвати перехресну стійкість до інших противірусних засобів, дія яких направлена на вірусну полімеразу, і навпаки. Сучасне визначення резистентності ЦМВ до ганцикловіру, грунтується на визначенні антивірусної активності in vitro: медіана пригнічуювальної концентрації (ІС50) ≥ 12,0 мкМ, значення > 6,0 мкМ та < 12,0 мкМ вважаються такими, що свідчать про перехідну резистентність. Згідно з цими визначеннями до 4 % нелікованих пацієнтів мають ізоляти ЦМВ зі значеннями ІС50, що відповідають резистентності або перехідній резистентності. У проспективному дослідженні 76 попередньо нелікованих хворих на СНІД з тяжкою імуносупресією та ЦМВ-ретинітом, які розпочали терапію ганцикловіром (в/в індукція/в/в підтримуюче лікування або в/в індукція/пероральне підтримуюче лікування), кількість пацієнтів – носіїв резистентних вірусів (ІС50 > 6,0 мкМ) – зростала під час лікування, а саме 3,7 %, 5,4 %, 11,4 % та 27,5 % на початку лікування, через 3, 6 та 12 місяців відповідно. Аналогічно в іншому дослідженні хворих на СНІД з ЦМВ-ретинітом, яких лікували ≥ 3 місяців ганцикловіром внутрішньовенно, 7,8 % пацієнтів були носіями вірусів з ІС50 > 12,0 мкМ. Об’єднані дані 4 клінічних досліджень лікування ЦМВ-ретиніту продемонстрували резистентність (ІС50 > 6,0 мкМ) у 3,2 % (медіана експозиції 75 днів) при внутрішньовенному застосуванні ганцикловіру та 6,5 % (медіана експозиції 165 днів) при пероральному застосуванні ганцикловіру.

Фармакокінетика

Всмоктування Після інфузії ганцикловіру у дозі 5 мг/кг протягом 1 години ВІЛ- та ЦМВ-інфікованим пацієнтам чи дорослим хворим на СНІД сумарна площа під кривою «концентрація-час» (AUC0-24) коливається від 21,4±3,1 до 26±6,06 мкг×годину/мл. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові (Сmax) знаходилась у діапазоні від 8,27±1,02 до 9,03±1,42 мкг/мл. Розподіл Об’єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення корелює з масою тіла та при досягненні рівноважної концентрації становить від 0,536 ± 0,078 (n=15) до 0,870 ± 0,116 (n=16) л/кг. Концентрація препарату у спинномозковій рідині через 0,25-5,67 години після внутрішньовенного введення ганцикловіру у дозі 2,5 мг/кг через кожні 8 або 12 годин становить 24-67 % концентрацій у плазмі крові та дорівнює 0,5-0,68 мкг/мл. Зв’язок з білками плазми крові при концентраціях ганцикловіру 0,5 та 51 мкг/мл – 1-2 %. Після внутрішньовенного введення ганцикловіру внутрішньоочні концентрації ганцикловіру становлять від 40 до 200 % від тих, що одночасно виміряні у плазмі крові. Середні внутрішньоочні концентрації після індукційного та підтримуючого дозування ганцикловіру внутрішньовенно становили 1,15 та 1,0 мкг/мл відповідно. Період напіввиведення ганцикловіру з ока значно довший ніж з плазми крові та оцінюється в межах від 13,3 до 18,8 годин. Метаболізм та виведення Після внутрішньовенного введення у дозах від 1,6 до 5 мг/кг кінетика ганцикловіру має лінійний характер. Основний шлях виведення – ниркова екскреція незміненого препарату шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. У хворих із нормальною функцією нирок 89,6±5 % від внутрішньовенно введеної дози ганцикловіру виявляється в сечі у незміненому вигляді. В осіб із нормальною функцією нирок системний кліренс перебуває у діапазоні від 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – від 2,57±0,69 до 3,48± 0,68 мл/хв/кг, що відповідає 90-101 % введеного ганцикловіру. Період напіввиведення в осіб без ниркової недостатності коливається від 2,73±1,29 до 3,98±1,78 години. Фармакокінетика в особливих групах хворих Захворювання нирок Порушення функції нирок призводить до змін кінетики ганцикловіру, як показано у таблиці нижче.  
Ганцикловір
Креатинін сироватки крові (мкМ/л) Системний кліренс з плазми (мл/хв/кг) Період напівжиття у плазмі (години)
< 124 (n=22) 125-225 (n=9) 226-398 (n=3) > 398 (n=5) 3,64 2,00 1,11 0,33 2,9 5,3 9,7 28,5

Пацієнти на гемодіалізі Гемодіаліз знижує концентрацію ганцикловіру у плазмі крові після внутрішньовенного та перорального введення приблизно на 50 %. При застосуванні переривчастої схеми гемодіалізу показники кліренсу ганцикловіру становлять від 42 до 92 мл/хв, період напіввиведення препарату під час діалізу –3,3-4,5 години. При безперервному діалізі кліренс ганцикловіру був меншим (4-29,6 мл/хв), але у період до наступного прийому препарату з організму видаляється більший відсоток прийнятої дози. При переривчастому гемодіалізі фракція ганцикловіру, видаленого за один сеанс гемодіалізу, складає від 50 до 63 %.

Фізико-хімічні властивості

ліофілізована пориста маса чи порошок білого або майже білого кольору.

Особливі вказівки

Застереження при приготуванні розчину ганцикловіру

Оскільки ганцикловір вважається потенційно тератогенним та канцерогенним для людини, поводитися з препаратом слід з обережністю.

Слід запобігати інгаляції або прямому контакту з порошком, що міститься у флаконах, або прямому контакту відновленого розчину зі шкірою або слизовими оболонками. Розчин ганцикловіру лужний (рН приблизно 11). Цю операцію рекомендується здійснювати у поліетиленових рукавичках та захисних окулярах.

У зв’язку з високим рівнем рН (9-11) та потенційною канцерогенною дією, розчин ганцикловіру необхідно готувати з обережністю. При приготуванні розчину ганцикловіру рекомендується застосовувати гумові чи захисні рукавиці.

При попаданні ганцикловіру на шкіру чи слизові оболонки це місце необхідно ретельно промити водою з милом; очі необхідно промивати стерильною або проточною водою, якщо немає стерильної.

Особливості застосування

До початку лікування ганцикловіром пацієнтів слід попередити про можливий ризик для плода.

У дослідженнях на тваринах ганцикловір виявляв мутагенну, тератогенну, асперматогенну та канцерогенну дію, а також пригнічував фертильність у жінок. Ганцикловір має потенційну тератогенну та канцерогенну дію, та може викликати вроджені вади розвитку і злоякісні новоутворення. Ганцикловір може тимчасово чи стійко пригнічувати сперматогенез. Під час лікування ганцикловіром необхідно рекомендувати жінкам репродуктивного віку використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується використовувати бар’єрний метод контрацепції під час лікування та не менше ніж 90 днів після його завершення, якщо тільки не доведено, що жінка-партнер не має ризику завагітнити.

Застосування ганцикловіру дітям та підліткам потребує винятково ретельного розгляду через можливість віддаленої канцерогенності і токсичного впливу на репродуктивну функцію. Переваги лікування повинні переважати ризики.

У хворих, які отримували лікування ганцикловіром, спостерігалися випадки тяжкої лейкопенії, нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії, мієлосупресії та апластичної анемії. Ганцикловір не слід призначати, якщо абсолютне число нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл, або число тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл чи рівень гемоглобіну менше 8 г/дл.

Ганцикловір слід застосовувати з обережністю пацієнтам з існуючою гематологічною цитопенією або гематологічною цитопенією в анамензі, пов’язаною із застосуванням лікарських засобів, а також пацієнтам, які одержують радіотерапію.

У ході лікування рекомендується моніторувати розгорнуту формулу крові, включаючи число тромбоцитів. Посилений гематологічний моніторинг може бути необхідним для пацієнтів з порушенням функції нирок. Пацієнтам, у яких розвивається тяжка лейкопенія, нейтропенія, анемія та/або тромбоцитопенія рекомендується лікування гематопоетичними факторами росту та/або переривання лікування.

При порушенні функції нирок рекомендується проводити корекцію дози препарату залежно від кліренсу креатиніну.

У хворих, які отримують іміпенем/циластатин і ганцикловір, описаний розвиток судом, тому ганцикловір не слід призначати одночасно з іміпенемом/циластатином, якщо лише потенційні переваги терапії не перевищують можливого ризику.

Одночасний прийом ганцикловіру та диданозину або препаратів, які чинять мієлосупресивну (наприклад зидовудин) чи нефротоксичну дію, слід ретельно контролювати, оскільки одночасне застосування може призвести до розвитку адитивної токсичності.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає даних щодо застосування ганцикловіру вагітним. Ганцикловір швидко проникає через плацентарний бар’єр. На основі фармакологічного механізму дії та репродуктивної токсичності, що спостерігалася у дослідженнях на тваринах, існує теоретичний ризик тератогенності у людини. Тому ганцикловір не слід застосовувати вагітним жінкам через високу ймовірність негативного впливу на розвиток плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування. Пацієнтам-чоловікам слід рекомендувати використовувати бар’єрні методи контрацепції протягом та щонайменше 90 днів після лікування, якщо тільки не доведено, що жінка-партнер не має ризику завагітнити.

Невідомо, чи проникає ганцикловір у грудне молоко, однак не можна виключити, що ганцикловір може проникати у грудне молоко та викликати серйозні небажані реакції у дитини. Тому годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень на здатність впливати на керування автотранспортом або працювати з механізмами не проводилися. У пацієнтів, які отримують ганцикловір, можуть спостерігатися судоми, седація, запаморочення, атаксія та/або сплутаність свідомості. Ці ефекти можуть впливати на роботу, що вимагає пильності, включаючи здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Використання препарату дітьми

Фармакокінетика ганцикловіру була також досліджена у 10 дітей віком від 9 місяців до 12 років. Фармакокінетичні характеристики ганцикловіру після одноразового та багаторазового (з інтервалом 12 годин) внутрішньовенного введення препарату у дозі 5 мг/кг були одинаковими. Після одноразового застосування дози 5 мг/кг експозиція, виміряна як AUC∞ дорівнювала 19,4±7,1 мкг×год/мл, об'єм розподілу у рівноважному стані становив 0,68± 0,20 л/кг, Сmax – 7,59± 3,21 мкг/мл, системний кліренс – 4,66±1,72 мл/хв/кг, а t1/2 – 2,49± 0,57 годин. Цей діапазон фармакокінетичних показників у дітей при внутрішньовенному введенні ганцикловіру порівнюваний з характерним для дорослих.

Хворі літнього віку

Дослідження за участю осіб віком понад 65 років не проводилися.

Упаковка

По 500 мг у флаконі, по 1 флакону в контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці з картону.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.