Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Фленокс

Міжнародна назва: Enoxaparin
Виробник: ПАТ «Фармак».
АТ Код: АТХ В01А В05
Клінико-фармакологічна група: Антитромботичні засоби. Група гепарину. Еноксапарини.

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій

Склад

діюча речовина: еноксапарин натрію;

1 мл розчину містить: 10000 анти-Ха МО, що еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

2000 анти-Ха МО/ 0,2 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг;

4000 анти-Ха МО/0,4 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 40 мг;

6000 анти-Ха МО/0,6 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 60 мг;

8000 анти-Ха МО/0,8 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 80 мг;

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

Показання

  • Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком;
  • профілактика тромбозу глибоких вен у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі у зв’язку з гострими терапевтичними захворюваннями: серцева недостатність ІІІ або ІV класу за класифікацією NYHA, гостра дихальна недостатність, гостре інфекційне або ревматичне захворювання, при наявності принаймні ще одного фактора ризику венозної тромбоемболії;
  • профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час проведення гемодіалізу (процедура в середньому триває приблизно до 4 годин);
  • лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, який супроводжується або не супроводжується тромбоемболією легеневої артерії та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком тромбоемболії легеневої артерії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання;
  • лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
  • лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом/елевацією сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, яким можливе подальше застосування коронарної ангіопластики, а також у хворих, яким цю процедуру не проводять.

Протипоказання

Для доз 2000 анти-Ха МО/ 0,2 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг;

4000 анти-Ха МО/0,4 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 40 мг;

6000 анти-Ха МО/0,6 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 60 мг;

8000 анти-Ха МО/0,8 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 80 мг

Цей лікарський засіб не можна застосовувати у таких випадках

  • підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини;
  • наявність в анамнезі тяжкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу II, спричиненої застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину ;
  • геморагічні прояви або схильність до кровотечі у зв’язку із порушенням гемостазу (винятком для цього протипоказання може бути синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, якщо він не пов’язаний з лікуванням гепарином ;
  • органічні ураження органів з імовірністю виникнення кровотечі;
  • клінічно значуща активна кровотеча;
  • активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки;
  • хворим, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях не застосовується.

Для доз 2000 анти-Ха МО/0,2 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг; 4000 анти-Ха МО/0,4 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 40 мг

Цей лікарський засіб загалом не рекомендований у таких випадках

Дозування

1 мг (0,01 мл) еноксапарину натрію відповідає приблизно 100 одиницям активності анти-Ха МО. Фленокс ® слід вводити підшкірно при профілактичному і лікувальному застосуванні за винятком наступних випадків:

  • застосування препарату для антикоагуляції у практиці гемодіалізу;
  • лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST, яким необхідне внутрішньовенне болюсне введення.

Фленокс® не дозволяється вводити внутрішньом’язово. Препарат рекомендований до застосування тільки дорослим пацієнтам.

Техніка підшкірного введення. Заповнені виробником шприці готові до безпосереднього використання. У разі необхідності дозу препарату Фленокс ® можна відкорегувати залежно від маси тіла пацієнта. Для цього у разі необхідності перед проведенням ін’єкції зі шприца потрібно видалити зайву кількість препарату. Якщо у видаленні зайвої кількості препарату потреби немає, то з метою уникнення втрати препарату усувати повітряні пухирці зі шприца перед ін’єкцією не потрібно.

Підшкірну ін’єкцію препарату Фленокс ® краще виконувати, коли пацієнт перебуває у лежачому положенні. Вводити препарат у підшкірно-жирову тканину передньобічної або задньобічної поверхні черевної стінки, чергуючи правий та лівий бік, використовуючи різні місця для кожної ін’єкції. Голку потрібно ввести на цілу довжину вертикально у товщу складки шкіри, а не під кутом до неї, утвореною між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно утримувати протягом усього введення ін’єкції. Не можна терти місце ін’єкції після введення.

Техніка внутрішньовенного (болюсного) введення/застосування препарату Фленокс ® для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST.

Лікування розпочинати із внутрішньовенної болюсної ін’єкції, після чого негайно проводити підшкірну ін’єкцію. Для проведення внутрішньовенного болюсу із заповненого виробником градуйованого шприца з препаратом Фленокс ® , який містить 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха MO), 60 мг (0,6 мл; 6000 анти-Ха MO) або 80 мг (0,8 мл; 8000 анти-Ха MO), необхідно видалити зайву кількість препарату, щоб у шприці залишилася доза 30 мг (0,3 мл; 3000 анти-Ха MO).

Цю дозу препарату Фленокс ® вводити у трубку системи для внутрішньовенного введення розчинів. Не допускається змішування або одночасне введення препарату з іншими лікарськими засобами. Для видалення залишків інших лікарських засобів, а отже, і для попередження їх змішування з препаратом Фленокс ® перед проведенням внутрішньовенної болюсної ін’єкції препарату Фленокс ® та після нього систему необхідно промити достатньою кількістю 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Фленокс ® можна безпечно вводити у 0,9 % розчині натрію хлориду або у 5 % розчині глюкози.

В умовах стаціонару препарат Фленокс ® можна застосовувати для:

  • отримання дози 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг) для першої підшкірної ін’єкції, яку необхідно провести слідом за внутрішньовенною болюсною ін’єкцією, а також подальших доз 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг), які необхідно вводити підшкірно кожні 12 годин;
  • отримання дози 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МО/кг) для внутрішньовенного болюсного введення хворим, яким проводять подальшу коронарну ангіопластику.

Упродовж усього періоду лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів, оскільки існує ризик виникнення гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ).

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком.

Як загальне правило, ці рекомендації стосуються хірургічних процедур, які проводяться під загальною анестезією.

У випадку спінальної та епідуральної анестезії слід зважити користь від введення еноксапарину перед операцією та теоретично підвищений ризик розвітку спінальної гематоми .

  • Схема введення. Препарат Фленокс ® вводити 1 раз на добу підшкірно.
  • Доза. Дозу слід визначати на основі оцінки ризику, який має конкретний пацієнт, і виду хірургічного втручання.

Хірургічні операції, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення.

Під час операції, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення, та у пацієнтів, які не мають високого ризику тромбоемболії, ефективна профілактика забезпечується щоденним введенням препарату Фленокс ® у дозі 20 мг (0,2 мл; 2000 анти-Ха МО). Режим дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін’єкції за 2 години до операції.

Хірургічні операції, які супроводжуються високим ризиком тромбоутворення.

Операції на кульшовому, колінному суглобах.

Доза препарату Фленокс ® становить 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха) один раз на добу.

Режим дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін’єкції 4000 анти-Xa МО (повна доза) за 12 годин перед операцією або першої ін’єкції 2000 анти-Xa МО (половина дози) за 2 години перед операцією.

Інші ситуації.

Якщо існує підвищений ризик венозної тромбоемболії, пов'язаний з видом хірургічного втручання (особливо при онкологічних операціях) та/або з анамнезом пацієнта (якщо він переніс випадки венозної тромбоемболії), слід вводити таку саму профілактичну дозу, як і при ортопедичних операціях з високим ризиком, таких як операції на кульшовому, колінному суглобах.

  • Тривалість лікування.

Лікування НМГ слід продовжувати разом із накладанням звичайних компресійних еластичних пов’язок на ноги, поки пацієнт зможе повноцінно та активно пересуватися:

  • при загальних операційних втручаннях лікування НМГ має тривати менше 10 днів, поки у пацієнта існує ризик розвитку венозної тромбоемболії ;
  • була встановлена терапевтична користь профілактичного лікування еноксапарином у дозі 4000 анти-Xa МО/добу протягом 4-5 тижнів після операції на колінному суглобі;
  • якщо пацієнт все ще має ризик венозної тромбоемболії після рекомендованої тривалості лікування, слід розглянути можливість продовження профілактичної терапії, зокрема введення пероральних антикоагулянтів.

Слід зазначити, що клінічна користь довготривалого лікування низькомолекулярними гепаринами або пероральними антикоагулянтами не досліджувалася.

Профілактика тромбозу глибоких вен у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі у зв’язку з гострими терапевтичними захворюваннями.

Рекомендована доза препарату Фленокс ® становить 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха МО) 1 раз на добу підшкірно. Фленокс ® призначати щонайменше на 6 днів, тривалість лікування – не більше 14 днів. Якщо ризик виникнення венозної тромбоемболії все ще зберігається, слід проводити тривале профілактичне лікування із застосуванням пероральних антикоагулянтів.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час проведення гемодіалізу.

Препарат вводити внутрішньосудинно (у внутрішньоартеріальний катетер або діалізний контур).

Для хворих, які отримують повторні сеанси гемодіалізу, профілактика зсідання крові в екстраренальній системі очищення крові забезпечується введенням початкової дози 100 анти-Xa МО/кг у внутрішньоартеріальний катетер або діалізний контур на початку сеансу.

Ця доза вводиться внутрішньосудинно у вигляді одноразової болюсної ін’єкції. Антикоагулянтного ефекту цієї дози, як правило, достатньо для проведення сеансу гемодіалізу, що триває 4 години або менше. Вона може потім коригуватися з урахуванням значних індивідуальних коливань відповіді.

Максимальна рекомендована доза становить 100 анти-Xa МО/кг.

Для гемодіалізних пацієнтів з групи високого ризику кровотечі (особливо при діалізі у пре- і постоперативному періоді) або з активною кровотечею, під час сеансів діалізу можна застосовувати дозу 50 анти-Xa МО/кг (подвійний судинний доступ) або 75 анти-Xa МО/кг (один судинний доступ).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, який супроводжується або не супроводжується тромбоемболією легеневої артерії та не має тяжких клінічних симптомів.

Будь-яку підозру на виникнення тромбозу глибоких вен слід негайно підтвердити за допомогою відповідних методів дослідження.

Дозування.

Фленокс ® призначати підшкірно 2 рази на добу у дозі 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин.

У пацієнтів з масою тіла більше 100 кг та менше 40 кг корекція дози НМГ не вивчалася. НМГ може бути менш ефективним у пацієнтів з масою тіла більше 100 кг та призводити до підвищеного ризику виникнення кровотечі у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг. Тому необхідно ретельно контролювати клінічний стан цих пацієнтів.

Тривалість лікування тромбозу глибоких вен.

При лікуванні із застосуванням низькомолекулярного гепарину слід якомога швидше перейти на прийом пероральних антикоагулянтів, якщо протипоказання відсутні. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, включаючи час необхідний для досягнення пероральними коагулянтами рівноважного стану, за винятком тих випадків, коли важко досягти рівноважного стану. Тому терапію пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q.

Рекомендована разова доза препарату Фленокс ® становить 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг) підшкірно через кожні 12 годин; одночасно призначати ацетилсаліцилову кислоту перорально (рекомендовані дози: від 75 до 325 мг перорально після початкової навантажувальної дози 160 мг).

Тривалість лікування – щонайменше 2-8 діб, до клінічної стабілізації стану пацієнта.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, яким проводять подальшу коронарну ангіопластику, а також у хворих, яким цю процедуру не проводять.

Початкову внутрішньовенну болюсну ін’єкцію препарату Фленокс® проводити у дозі 30 мг (0,3 мл; 3000 анти-Ха МО). Після чого підшкірно вводити 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг) протягом 15 хвилин, потім кожні 12 годин (для перших двох підшкірних ін’єкцій максимальна сумарна доза становить 10000 анти-Ха МО).

Першу дозу препарату Фленокс ® слід вводити у будь-який час за 15 хвилин до або через 30 хвилин після початку тромболітичної терапії.

Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або поки пацієнта не випишуть зі стаціонару, якщо госпіталізація триває менше 8 днів.

Супутня терапія: після появи симптомів слід якнайшвидше розпочинати прийом ацетилсаліцилової кислоти і продовжувати у дозі 75-325 мг на день протягом не менше 30 днів, якщо не показано інакше.

Хворі, яким проводять коронарну ангіопластику:

  • якщо з часу останнього підшкірного введення препарату Фленокс ® до роздування балона пройшло менше 8 годин, додаткове введення препарату не потрібне;
  • якщо з часу останнього підшкірного введення препарату Фленокс ® до роздування балона пройшло більше 8 годин, необхідно провести внутрішньовенну болюсну ін’єкцію 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МО/кг) препарату Фленокс ® . Для забезпечення точності об’ємів, що вводяться ін’єкційно, рекомендується розвести препарат до 300 анти-Ха МО/мл (0,3 мл (3000 анти- Ха МО) розвести у 10 мл розчинника (0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози)) (див. таблицю).

Об’єми, необхідні для ін’єкційного введення, коли розведення здійснюється для хворих, яким проводиться коронарна ангіопластика

 

Маса тіла, кг Необхідна доза, анти-Ха МО Об’єм, необхідний для ін’єкційного введення, при розведенні до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл (3000 анти-Ха МО) препарату Фленокс ® , розведені у 10 мл розчинника)), мл
45 1350 4,5
50 1500 5
55 1650 5,5
60 1800 6
65 1950 6,5
70 2100 7
75 2250 7,5
80 2400 8
85 2550 8,5
90 2700 9
95 2850 9,5
100 3000 10

Пацієнтам віком від 75 років, які знаходяться на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, початкову внутрішньовенну болюсну ін’єкцію не проводять. Кожні 12 годин їм слід підшкірно вводити дозу 0,75 мг/кг (75 анти-Ха МО/кг) (тільки для перших двох ін’єкцій максимальна сумарна доза становить 75 мг (7500 анти-Ха МО).

Побічні дії

Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень, деякі з них були летальними. Спостерігалися внутрішньочерепні та ретроперитонеальні крововиливи. Також реєструвалися випадки геморагічних ускладнень (кровотечі), таких як гематома, екхімоз у місцях, відмінних від місця ін’єкції, гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

Геморагічні прояви, головним чином пов’язані:

  • із супутніми факторами ризику: органічними ураженнями зі схильністю до кровотечі та певними комбінаціями лікарських засобів , віком, нирковою недостатністю, низькою масою тіла;
  • ;із недотриманням терапевтичних рекомендацій, зокрема таких, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла .

Зареєстровані випадки спінальної гематоми після введення низькомолекулярного гепарину під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії.

Ці побічні реакції спричиняли неврологічні зміни різного ступеня тяжкості, у тому числі тривалий та постійний параліч .

Після підшкірного введення можливе утворення гематоми на місці введення ін’єкції. Були зареєстровані випадки болю у місці ін’єкції, інших реакцій, включаючи подразнення, набряк у місці ін’єкції, гіперчутливість, запалення та утворення вузликів. Цей ризик зростає, якщо порушується рекомендована техніка проведення ін'єкції або застосовуються невідповідні засоби для її проведення. Запальні вузлики у місці ін’єкції, які минають через кілька днів, можуть виникати внаслідок запалення. Однак це не вимагає припинення терапії.

Зареєстровано тромбоцитопенію. Існує два її типи:

  • тип І, тобто найбільш розповсюджені випадки, зазвичай помірного ступеня (кількість тромбоцитів більше 100000/мм3), з’являються на ранніх етапах (до 5-го дня) і не потребують припинення лікування;
  • тип ІІ, тобто нечасті випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії – гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) з тромбозом; у деяких випадках тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок. Її розповсюдженість мало досліджена .

Можливе безсимптомне та зворотне підвищення рівня тромбоцитів.

Зареєстровані випадки некрозу шкіри при застосуванні гепаринів. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. У таких випадках слід негайно припинити терапію.

Виникали прояви системних алергічних реакцій (анафілактичні/анафілактоїдні реакції) або реакцій з боку шкіри (кропив’янка, свербіж, еритема, бульозні висипання), які у певних випадках могли призводити до припинення лікування.

Як і з нефракціонованими гепаринами, не виключена можливість розвитку остеопорозу при подовженні терміну лікування.

Нефракціоновані гепарини можуть спричиняти гіпоальдостеронізм, котрий призводить до збільшення плазмових рівнів калію. Може виникнути клінічно значуща гіперкаліємія, особливо у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю та цукровим діабетом.

Короткочасне підвищення рівнів трансаміназ.

Повідомлялося про кілька випадків розвитку гіперкаліємії.

Спостерігалися випадки васкуліту, пов’язаного з підвищеною чутливістю шкіри.

Спостерігалася гіпереозинофілія окремо або одночасно з шкірними реакціями, яка призводила до припинення лікування.

Передозування

Випадкове передозування при підшкірному введенні великих доз низькомолекулярного гепарину може призвести до геморагічних ускладнень.

У випадку кровотечі для лікування деяких хворих можна застосовувати протаміну сульфат, враховуючи наступні фактори:

  • ефективність протаміну набагато нижча, ніж ефективність, зареєстрована при передозуваннях нефракціонованого гепарину;
  • через побічні реакції (зокрема анафілактичний шок) слід ретельно зважити співвідношення ризик/користь для протаміну сульфату.

Нейтралізацію гепарину здійснювати за допомогою повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфат або гідрохлорид).

Необхідна доза протаміну залежить:

  • від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО низькомолекулярного гепарину), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;
  • від часу, що пройшов з моменту введення гепарину:
  • можливе введення інфузії 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію, якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше 8 годин або якщо буде потреба у другій дозі протаміну;
  • якщо з моменту ін’єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин, немає необхідності вводити протамін.

Ці рекомендації стосуються хворих із нормальною нирковою функцією, які отримують повторні дози.

Однак неможливо повністю нейтралізувати анти-Ха активність. Більше того, нейтралізація може мати тимчасовий характер через особливість абсорбції низькомолекулярного гепарину і в результаті може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на кілька ін’єкцій (2-4) для введення протягом 24 годин.

Після потрапляння низькомолекулярного гепарину до шлунка тяжкі ускладнення маловірогідні навіть при великих кількостях (таких випадків зареєстровано не було) через незначне шлункове та кишкове всмоктування лікарського засобу.

Несумісність

Не змішувати з іншими лікарськими засобами.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Еноксапарин – це низькомолекулярний гепарин (НМГ), у якому розділено антитромботичну та антикоагулянтну активність стандартного гепарину. Він має більш високу анти-Ха активність, ніж анти-IІа, та антитромбінову активність (для еноксапарину співвідношення становить 3,6). При застосуванні у профілактичних дозах еноксапарин не має значного впливу на аЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час). При застосуванні лікувальних доз препарату аЧТЧ може бути пролонгований та у 1,5-2,2 раза перевищувати контрольний час максимальної активності. Ця пролонгація відображає залишкову антитромбінову активність. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, яким проводять подальшу коронарну ангіопластику, а також у хворих, яким цю процедуру не проводять. У масштабному багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, після того як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції 3000 анти-Ха МО, слідом за якою негайно підшкірно вводили дозу 100 анти-Ха МО/кг, потім проводили підшкірні ін’єкції по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з подальшою постійною інфузією у дозі, що була скоригована залежно від показника активованого часткового тромбопластинового часу. Підшкірні ін’єкції еноксапарину проводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 днів (у 75 % випадків – не менше 6 днів). Половині хворих, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків ≥ 36 годин). Усі хворі також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом не менше 30 днів. Дозу еноксапарину для хворих віком ≥75 відкоригували: 0,75 мг/кг (75 анти-Ха МО/кг) у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін’єкції. У ході дослідження 4716 (23 %) хворим було проведено коронарну ангіопластику на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Хворі не отримували додаткові дози, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін’єкцію еноксапарину у дозі 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МО/кг), якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло більше 8 годин. Еноксапарин дав можливість значно зменшити частоту подій, які відповідають первинним кінцевим точкам (комбінована кінцева точка, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та летальність з будь-якої причини, які мали місце протягом 30-денного періоду спостереження після включення у дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12 % у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику – 17 % (р<0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р<0,001, зниження відносного ризику – 31 %). Летальність була нижча у групі еноксапарину, однак різниця між групами не була статистично достовірною (6,9 % порівняно з 7,5 %, р=0,11). Перевага еноксапарину з точки зору первинної кінцевої точки показника була беззастережною незалежно від підгрупи (вік, стать, локалізація інфаркту міокарда, діабет або інфаркт міокарда в анамнезі, тип призначеного тромболітика та проміжок часу між появою перших клінічних ознак та початком лікування). Еноксапарин продемонстрував значну перевагу порівняно з нефракціонованим гепарином з точки зору первинного критерію ефективності як у хворих, які перенесли коронарну ангіопластику у 30-денний період після включення у дослідження (10,8 % порівняно з 13,9 %, 23 % зниження відносного ризику), так і у хворих, яким коронарну ангіопластику не проводили (9,7 % порівняно з 11,4 %, на 15 % зниження відносного ризику). Частота виникнення масивних кровотеч до 30-го дня була достовірно вищою у групі еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою гепарину (1,4 %). Частота шлунково-кишкових кровотеч була вища у групі еноксапарину (0,5 %), ніж у групі гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була однаковою (0,8 % у випадку еноксапарину порівняно з 0,7 % у випадку гепарину). Аналіз комбінованих критеріїв, за допомогою яких визначали клінічну користь, показав статистично значущу перевагу (р<0,0001) еноксапарину над нефракціонованим гепарином: зниження відносного ризику на 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12,8 %) для комбінованих критеріїв, що включали летальний наслідок, рецидив інфаркту міокарда та тяжку кровотечу (критерії ТІМІ) до 30-го дня, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) для комбінованих критеріїв, що включали летальний наслідок, рецидив інфаркту міокарда та внутрішньочерепний крововилив до 30-го дня.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні параметри препарату оцінюються за змінами анти-Ха та анти-IІа активності у плазмі крові у часі у рекомендованих діапазонах доз. Біодоступність. При підшкірному введенні еноксапарин всмоктується швидко та практично повністю (майже на 100 %). Максимальна активність у плазмі спостерігається у період між 3-ою та 4-ою годинами після введення. Ця максимальна активність (виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після введення 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після введення 4000 анти-Ха МО) та 1,01±0,14 (після введення 10000 анти-Ха МО). Болюсна внутрішньовенна ін’єкція 30 мг (0,3 мл; 3000 анти-Ха МО) з подальшими підшкірними ін’єкціями по 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг) кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха, що становить 1,16 МО/мл (n=16), та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день лікування. У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Відмінності у показниках в окремого пацієнта та між пацієнтами досить незначні. Після повторного підшкірного введення здоровим добровольцям 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха МО) один раз на добу рівноважний стан був досягнутий на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину була майже на 15 % вищою, ніж та, що спостерігалася при одноразовому введенні. Стабільні рівні активності еноксапарину є досить прогнозованими при введенні одноразових доз. Після повторного підшкірного введення 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг) два рази на добу рівноважний стан був досягнутий у період між 3-ім та 4-им днем, при цьому середня АUС була на 65 % вища, ніж та, що спостерігалася при одноразовому введенні, а максимальна та мінімальна анти-Ха активність становила 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Відповідно до показників фармакокінетики еноксапарину натрію ця різниця у досягненні рівноважного стану очікується також і для терапевтичного діапазону доз. Анти-Ха активність у плазмі після підшкірного введення майже у 10 разів нижча, ніж анти-IІа активність. Середня максимальна анти-Ха активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін'єкції, досягаючи 0,13 анти-Ха МО/мл після повторного введення дози 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг) два рази на добу.

Розподіл. Об'єм розподілу еноксапарину натрію за анти-Ха активністю становить приблизно 5 л і майже відповідає об'єму крові, що циркулює. Метаболізм. Метаболізм еноксапарину відбувається переважно у печінці (шляхом десульфатизації та деполімеризації). Виведення. Після підшкірної ін'єкції період напіввиведення за анти-Ха активністю у низькомолекулярних гепаринів є більш тривалим порівняно з цим показником у нефракціонованих гепаринів. Елімінація еноксапарину є монофазною, при цьому період напіввиведення становить приблизно 4 години після одноразового підшкірного введення та майже 7 годин при введенні повторних доз. Для низькомолекулярних гепаринів характерний більш швидкий спад анти-IІа активності у плазмі крові порівняно з анти-Ха активністю. Еноксапарин та його метаболіти виводяться із сечею (ненасичуваний механізм), а також із жовчю. Нирковий кліренс речовин з анти-Ха активністю становить 10 % введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних метаболітів – 40 % дози. Групи підвищеного ризику Пацієнти літнього віку. Оскільки у цій віковій категорії спостерігається фізіологічне зниження функції нирок, то елімінація є більш повільною. Це не впливає на дозування або режим введення при профілактичному лікуванні. У пацієнтів віком від 75 років дуже важливо систематично контролювати функцію нирок за допомогою формули Кокрофта перед початком лікування препаратами НМГ. Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну >30 мл/хв). В окремих випадках може бути корисним проведення моніторингу анти-Ха активності з метою виключення можливості передозування, якщо еноксапарин застосовувати у лікувальних дозах.

Фізико-хімічні властивості

прозора безбарвна або світло-жовтого кольору рідина.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції .

Особливості застосування

  • у перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.
  • Крім того, цей препарат бажано не призначати у профілактичних дозах пацієнтам віком понад 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами :

    1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних і протизапальних дозах.

    2. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (системне застосування).

    3. Декстран 40 (парентеральне введення).

    Для доз 6000 анти-Ха МО/0,6 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 60 мг;

    8000 анти-Ха МО/0,8 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 80 мг

    Цей лікарський засіб загалом не рекомендований у таких випадках

    • Внутрішньомозковий крововилив.
    • Через відсутність відповідних даних препарат не застосовувати хворим із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта, 30 мл/хв), за винятком пацієнтів, що перебувають на діалізі. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин.

    Для проведення розрахунку за формулою Кокрофта необхідно мати дані останнього вимірювання маси тіла хворого .

    • Спінальна або епідуральна анестезія не повинні ні в якому разі застосовуватись у хворих, які знаходяться на лікуванні НМГ.

    Не рекомендується застосовувати препарат у наступних випадках:

    • гострий обширний ішемічний інсульт головного мозку з втратою свідомості або без. Якщо інсульт спричинено емболією, у перші 72 години після інсульту еноксапарин застосовувати не можна; ефективність лікувальних доз НМГ все ще не визначено, незалежно від причини, обширності ураження або тяжкості клінічних проявів інфаркту головного мозку;
    • гострий інфекційний ендокардит (крім деяких захворювань серця, спричинених емболією);
    • ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв).

    Крім того, цей препарат загалом не рекомендується призначати у комбінації з такими засобами :

    1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

    2. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (системне застосування).

    3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

    Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, інгібітори ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби, гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані гепарини), циклоспорин та такролімус, триметоприм.

    Розвиток гіперкаліємії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику.

    Ризик її виникнення зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовують одночасно.

    Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

    Небажані комбінації.

    З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах (і за аналогією інші саліцилати): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення саліцилатами функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки травного тракту). Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

    З нестероїдними протизапальними засобами, включаючи кеторолак (системне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення НПЗЗ функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки травного тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельний клінічний нагляд.

    З Декстраном 40 (парентеральне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів).

    Комбінації, що потребують запобіжних заходів.

    З пероральними антикоагулянтами: посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

    Комбінації, які слід враховувати.

    З інгібіторами агрегації тромбоцитів (інші, крім ацетилсаліцилової кислоти, у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах; НПЗЗ): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідрогель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан: підвищений ризик виникнення кровотечі.

    Пацієнти віком до 65 років.

    Комбінації, які слід враховувати.

    Комбіноване застосування лікарських засобів, що впливають на різні фази гемостазу, підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже, незалежно від віку хворого слід проводити постійний моніторинг клінічної картини та у разі необхідності виконувати лабораторні аналізи, коли призначають профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами, інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗЗ, ацетилсаліцилова кислота у будь-якій дозі, клопідрогель, системні глюкокортикостероїди, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичними засобами.

    Використання препарату дітьми

    Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

    Використання вагітними або при годуванні груддю

    Для доз 2000 анти-Ха МО/0,2 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг; 4000 анти-Ха МО/0,4 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 40 мг

    Вагітність.

    Профілактичне лікування у І триместрі.

    Наразі існує недостатньо клінічних даних, на підставі яких можна було б оцінити можливі тератогенні або фетотоксичні ефекти еноксапарину при його профілактичному застосуванні під час І триместру вагітності.

    Тому у якості попереджувального заходу еноксапарин бажано не призначати з профілактичною метою вагітним під час І триместру.

    Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином у разі можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

    Профілактичне лікування в ІІ і ІІІ триместрах.

    З тих обмежених даних, які існують на даний час щодо клінічного застосування еноксапарину у ІІ і ІІІ триместрах вагітності, невідомо про будь-які тератогенні або фетотоксичні ефекти еноксапарину у профілактичних дозах. Проте, щоб оцінити його вплив за цих умов, мають бути проведені додаткові дослідження.

    Тому можливість профілактичного лікування еноксапарином у ІІ і ІІІ триместрах вагітності слід розглядати лише у разі необхідності.

    Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином при можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

    Для доз 6000 анти-Ха МО/0,6 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 60 мг;

    8000 анти-Ха МО/0,8 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 80 мг

    Наявних клінічних даних недостатньо для того, щоб виявити можливу здатність еноксапарину спричиняти вади розвитку або чинити фетотоксичний вплив при його введенні у лікувальних дозах у період вагітності, тому як запобіжний захід застосовувати лікувальні дози еноксапарину у період вагітності не рекомендується.

    У жодному разі не можна проводити спінальну або епідуральну анестезію хворим, які отримують лікування препаратами НМГ.

    Годування груддю.

    Оскільки абсорбція у шлунково-кишковому тракті новонароджених є неможливою у принципі, лікування еноксапарином не є протипоказаним жінкам, які годують дитину груддю.

    Упаковка

    По 0,2 мл, 0,4 мл, 0,6 мл або 0,8 мл у шприці.

    По 1 шприцу в блістері. По 1, 2 і 10 блістерів (з препаратом активністю 2000 анти-Ха МО, 4000 анти-Ха МО, 6000 анти-Ха МО) і по 1 і 2 блістери (з препаратом активністю 8000 анти- Ха МО), вкладених в пачку.

    По 2 шприца в блістері. По 1 і 5 блістерів (з препаратом активністю 2000 анти-Ха МО, 4000 анти-Ха МО, 6000 анти-Ха МО) і по 1 блістеру (з препаратом активністю 8000 анти- Ха МО), вкладених в пачку.

    Категория видачі

    За рецептом.

    Умови та терміни зберігання

    2 роки.

    Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці

    Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

    Зберігати в недоступному для дітей місці.