Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Естива 600

Міжнародна назва: Efavirenz
Виробник: ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД (HETERO LABS LIMITED).
Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою

Склад

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка містить ефавірензу 600 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, магнію стеарат, Opadry жовтий 0ЗВ52155.

Показання

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих, підлітків та дітей віком від 3 років.

Протипоказання

Естіва 600 протипоказана пацієнтам з клінічно значущою підвищеною чутливістю до активної речовини або до інших компонентів, які входять до складу препарату.

Тяжкі порушення функції печінки (стадія С по шкалі Чайлда- П’ю).

Одночасний прийом разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом, у зв’язку з конкуренцією ефавірензу за CYP3A4 (він може призвести до гальмування метаболізму цих лікарських засобів або утворити можливість серйозних та/чи тяжких ускладнень – серцевих аритмій, довготривалого седативного ефекту, пригнічення дихання) чи алкалоїдами Sekale Cornutum (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном метилерготаміном). Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавірензу.

Побічні дії

Помірні або тяжкі небажані явища, які могли бути пов'язані з режимом терапії і про які повідомлялося в клінічних дослідженнях ефавірензу в рекомендованій дозі у складі комбінованої терапії, зазначені нижче. Частота явищ визначається як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10000).

Порушення з боку нервової системи.

Часто: патологічні сновидіння, розлад уваги, запаморочення, головний біль, безсоння, сонливість.

Нечасто: відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, сплутаність свідомості, судоми, патологічне мислення.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2-4 тижнів. Симптоми з боку нервової системи можуть зустрічатися частіше, коли ефавіренз приймати разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу у плазмі крові. Для того, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробовий прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.

З боку зору.

Нечасто: розпливчасте бачення.

З боку слуху і лабіринтову.

Нечасто: запаморочення, шум у вухах.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль у животі, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: гострий панкреатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини.

Дуже часто: висипання.

Часто: свербіж.

Нечасто: ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших 2-х тижнів після початку терапії ефавірензом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому ефавірензу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавірензу пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипання. При повторному призначенні ефавірензу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Загальні порушення і порушення з боку місця введення.

Часто: підвищена втомлюваність.

З боку імунної системи.

Часто: алергія.

З боку гепатобіліарної системи.

Нечасто: гострий гепатит.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Нечасто: гінекомастія.

З боку психіки.

Часто: занепокоєння, депресія.

Нечасто: схильність до стану афекту, агресія, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, спроби самогубства, суїцидальне мислення.

Пацієнти, які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення кожного з перерахованих вище явищ від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення.

Синдром реактивації імунної системи: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати.

Ліподистрофія та метаболічні порушення: вважається, що комбінована антиретровірусна терапія спричиняє перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального і вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і нагромадження жиру у спинно-шийному відділі («буйволовий горб»).

Комбіновану антиретровірусну терапію пов'язують із такими метаболічними порушеннями як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Остеонекроз: у клінічних дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення лабораторних показників.

Печінкові ферменти.

Часто: підвищення активності ACT і АЛТ, підвищення гамма-глютамілтрансферази (ГГТ) Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренз, може бути ознакою індукції ферментів.

Амілаза.

Дуже часто: безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові.

Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрацій амілази в сироватці крові невідоме.

Ліпіди.

Рідко: підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів. Розміри змін рівня ліпідів можуть піддаватися впливу таких факторів як тривалість лікування та інших компонентів антиретровірусних схем лікування.

Взаємодія з тестом на канабіноїди: ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибно-позитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у неінфікованих добровольців, які одержували ефавіренз. Хибно-позитивні результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU Multi-Level ТНС, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються для підтвердження позитивних результатів.

Постмаркетингове спостеження виявило додаткові небажані явища, що зустрічалися у пацієнтів, які одержували комбіновану антиретровірусну терапію, що включала ефавіренз: маячні ідеї, печінкову недостатність, невроз, фотоалергічний дерматит, психоз і вдала спроба самогубства.

Діти і підлітки: небажані явища в дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. Призначення відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії ефавірензом у дітей з метою профілактики висипань може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким дітям важко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми зустрічаються в дітей рідше та у більшості випадків – помірного ступеня.

Передозування

У пацієнтів, що помилково прийняли 600 мг ефавірензу двічі на день, виникали симптоми порушення нервової системи (один пацієнт мав мимовільні скорочення м'язів).

Лікування: складається з моніторингу основних показників життєдіяльності та загальних методів підтримки пацієнта. Специфічного антидоту ефавірензу не існує. Для швидшого виведення ефавірензу можна використати активоване вугілля. Оскільки ефавіренз легко зв'язується з білками, діаліз неефективний.

Лікарська взаємодія

Ефавіренз є in-vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні Ефавірензу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові.

Ефавіренз може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro та загальний ефект сумісного застосування з субстратами цих ензимів не визначений.

Дія Ефавірензу може підвищитися з одночасним застосуванням медичних препаратів (наприклад рітонавіру) або з їжею (наприклад грейпфрутовим соком), який інгібує активність CYP3A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації Ефавіренза в плазмі.

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Протипоказання до сумісного застосування:

Ефавіренз не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків.

Звіробій (St.John’s wort) – (Hypericum perforatum)

Супутнє застосування Ефавірензу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації Ефавірензу у плазмі при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов'язано з індукцією метаболізуючих ензимів препарату та/або транспорту протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, по можливості, рівень Ефавірензу. Рівень Ефавірензу може збільшитись після припинення застосування звіробою та, можливо, знадобиться корекція дози Ефавірензу.

Індукуючий ефект звіробою може продовжуватись найменше 2 тижні після припинення його застосування.

Інші взаємодії

Взаємодії Ефавірензу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медичними препаратами наведено в таблиці (посилення зазначено як «­», зменшення як «¯», без змін як ««» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або «через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

Взаємодія між ефавірензом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

 

Лікарський препарат у межах кожної терапевтичної групи (доза) Вплив на концентрацію препарату Середня відносна зміна AUC, Cmах, Cmin з довірчими інтервалами за їх наявностіа (механізм) Рекомендація стосовно сполученого введення з Ефавірензом
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ
Антиретровірусні засоби
Інгібітори протеази
Атазанавір/ритонавір/Ефавіренз (400 мг один раз на добу/100 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу, усі препарати вводились під час їди) Атазанавір (після їжі): AUC: « (від ¯9 до ­ 10) Cmах: ­ 17%* (від ­8 до ­27) Cmin: ¯42%* (від ¯31 до ¯51) Ефавіренз не рекомендується застосовувати разом з атазанавіром/ритонавіром. Якщо атазанавір потрібно застосовувати разом із ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, то в комбінації з Ефавірензом рекомендується збільшити дозу як атазанавіру, так і ритонавіру відповідно до 400 мг і 200 мг, і при цьому потрібно забезпечити ретельний клінічний контроль.
Атазанавір/ритонавір/Ефавіренз (400 мг один раз на добу/200 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу, всі препарати вводились під час їди) Атазанавір (після їжі): AUC: « */** (від ¯10 до ­ 26) Cmах: « */** (від ¯5 до ­26) Cmin: ­12%*/** (від ¯16 до ¯49) (індукція CYP3A4). * При порівнянні з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг один раз на добу ввечері без Ефавірензу. Це зменшення Cmin атазанавіру може негативно впливати на ефективність атазанавіру. ** на підставі результатів попереднього порівняння.
Дарунавір/ритонавір/Ефавіренз (300 мг двічі на добу*/100 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу) *нижче, ніж рекомендовані дози, схожі результати очікуються при рекомендованих дозах. Дарунавір: AUC: ¯13% Cmах: ¯31% Cmin: ¯15% (індукція CYP3A4) Ефавіренз: AUC: ­21% Cmах: ­17% Cmin: ­15% (гальмування CYP3A4) Ефавіренз у комбінації з дарунавіром/ритонавіром 800/100 мг один раз на добу може призводити до субоптимальної Cmin дарунавіру. Якщо Ефавіренз потрібно застосовувати в комбінації з дарунавіром/ритонавіром, то потрібно використовувати схему дарунавір/ритонавір 600/100 мг двічі на добу щодня. Таку комбінацію потрібно використовувати з обережністю.
Фосампренавір/ритонавір/ Ефавіренз (700 мг двічі на добу/100 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу) Клінічно незначуща фармакокінетична взаємодія. Корекція дози не потрібна.
Фосампренавір/нелфінавір/ Ефавіренз Взаємодію не вивчали Корекція дози не потрібна.
Фосампренавір/саквінавір/ Ефавіренз Взаємодію не вивчали Не рекомендується, оскільки системна дія обох інгібіторів протеази значно зменшується.
Індинавір/Ефавіренз (800 мг через кожні 8 годин / 200 мг один раз на добу) Індинавір: AUC: ¯31 % (від ¯8 до ­ 47) Cmin: ¯40% Схоже зменшення системної дії індинавіру спостерігалось при введенні індинавіру у дозі 1000 мг через кожні 8 годин разом з Ефавірензом по 600 мг щодня. (індукція CYP3A4) Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Клінічно значуще зниження концентрації індинавіру не спостерігалось, проте потрібно враховувати ступінь спостережуваної фармакокінетичної взаємодії при вибиранні схеми, до складу якої входить як Ефавіренз, так і індинавір. При введенні Ефавірензу разом із індинавіром або індинавіром / ритонавіром корекція дози не потрібна.
Індинавір/ритонавір/Ефавіренз (800 мг двічі на добу/100 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу) Індинавір: AUC: ¯25% (від ¯16 до ­ 32)b Cmах: ¯17% (від ¯6 до ­26)b Cmin: ¯50% (від ¯40 до ¯59)b Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії Середньогеометрична величина Cmin для індинавіру (0,33 мг/л) при введенні разом з ритонавіром та Ефавірензом була вище ніж середня попередня величина Cmin (0,15 мг/л) при введенні одного індинавіру у дозі 800 мг через кожні 8 годин. У пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1 (n = 6) фармакокінетика індинавіру та Ефавірензу загалом не відрізнялась від даних, отриманих для неінфікованих добровольців.
Лопінавір/ритонавір у вигляді желатинових капсул або перорального розчину /Ефавіренз Лопінавір/ритонавір у вигляді таблеток/ Ефавіренз (400/100 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу) (500/125 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу) Значне зниження системної дії лопінавіру. Концентрація лопінавіру: ¯30-40 % Концентрація лопінавіру: подібна до концентрації лопінавіру / ритона віру у дозі 400/100 мг двічі на добу без Ефавірензу При сполученому застосуванні Ефавірензу потрібно збільшувати дози лопінавіру/ритонавіру у вигляді желатинових капсул або перорального розчину на 33 % (4 капсули /~6,5 мл двічі на добу замість 3 капсул/5 мл двічі на добу). Таке лікування потрібно проводити з обережністю, оскільки така корекція дози може бути недостатньою для деяких пацієнтів. При введенні разом з Ефавірензом у дозі 600 мг один раз на добу дозу лопінавіру/ритонавіру у вигляді таблеток потрібно збільшити до 500/125 мг двічі на добу.
Нелфінавір/Ефавіренз (750 мг через кожні 8 годин/600 мг один раз на добу) Нелфінавір: AUC: ­20%(від ­8 до ­34) Cmах: ­21%(від ­10 до ­33) Така комбінація загалом добре переносилась. Корекція дози не потрібна.
Ритонавір/Ефавіренз (500 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу) Ритонавір: AUC вранці: ­18%(від ­6 до ­33) AUC ввечері: « Cmах вранці: ­24%(від ­12 до ­38) Cmах ввечері: « Cmin вранці: ­42% (від ­9 до ­86)b Cmin ввечері: ­24% (від ­3 до ­50)b Ефавіренз: AUC: ­21% (від ­10 до ­34) Cmах: ­14% (від ­4 до ­26) Cmin: ­25% (від ¯7 до ¯46)b (гальмування CYP-опосередкованого окислювального метаболізму) Коли введенні Ефавірензу разом з ритонавіром у дозі 500 мг або 600 мг двічі на добу ця комбінація погано переносилась (наприклад, виникали запаморочення, нудота, парестезія та збільшення рівня ферментів печінки). Достатні дані про переносимість Ефавірензу у комбінації з ритонавіром у низькій дозі (100 мг один або два рази на добу) відсутні. При застосуванні Ефавірензу разом з ритонавіром у низькій дозі потрібно враховувати можливість збільшення частоти побічних явищ, пов'язаних з Ефавірензом, через можливу фармакодинамічну взаємодію.
Саквінавір/ритонавір /Ефавіренз Взаємодію не вивчали. Було отримано недостатньо даних, щоб можна було скласти рекомендації щодо дози. Використовувати Ефавіренз у комбінації з саквінавіром, як єдиним інгібітором протеази, не рекомендується.
Антагоніст хемокінового рецептора CCR5
Маравірок/Ефавіренз (100 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу) Маравірок: AUC12: ¯45%(від ¯38 до ¯51) Cmах: ¯ 51 % (від ¯37 до ¯62) Концентрацію Ефавірензу не визначали, жодні ефекти не очікується. Інформацію стосовно лікарських засобів, в яких міститься маравірок.
Інгібітор переносу ланцюга інтегразою
Ралтегравір/Ефавіренз (400 мг один раз на добу / - ) Ралтегравір: AUC: ¯ 36 % C12: ¯ 21 % Cmax: ¯36% (індукція UGT1A1) Корекція дози ралтегравіру не потрібна.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази /Ефавіренз Спеціальні дослідження для Ефавірензу у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводились за винятком ламівудину, зидовудину та тенофовіру, дизопроксилу фумарату. Клінічно значуща взаємодія не очікуються, оскільки нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази метаболізуються іншим шляхом, ніж Ефавіренз, і навряд чи будуть конкурувати за однакові метаболічні ферменти та шляхи виведення з організму. Корекція дози не потрібна.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази / Ефавіренз Взаємодію не вивчали. Оскільки застосування двох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази виявилося некорисним стосовно ефективності та безпеки, то не рекомендується Ефавіренз вводити разом з іншим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази.
Противірусні препарати для лікування гепатиту С
Боцепревір/Ефавіренз (800 мг 3 рази на добу/600 мг 1 раз на добу) Боцепревір: AUC: « 19%* Cmах: « 8% Cmin: ¯ 44% Ефавіренз: AUC: « 20% Cmах: « 11% (індукція CYP3A – ефект щодо боцепревіру) * 0-8 годин Відсутність ефекту («) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤20% або збільшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤25%. Концентрація боцепревіру в плазмі зменшилася після застосування з Ефавірензом. Спостереження зниження концентрації боцепревіру в плазмі, що є клінічним наслідком цього, не було оцінено безпосередньо.
Телапревір/Ефавіренз (1,125 мг через кожні 8 годин/600 мг один раз на добу) Телапревір (у відношенні до 750 мг через кожні 8 годин): AUC: ¯ 18% (¯ 8 - ¯ 27) Cmах: ¯ 14% (¯ 3 - ¯ 24) Cmin: ¯ 25% (¯ 14 - ¯ 34) % Ефавіренз: AUC: ¯ 18% (¯ 10 - ¯ 26) Cmах: ¯ 24% (¯ 15 - ¯ 32) Cmin: ¯ 10% (¯ 1 - ¯ 19) % (CYP3A індукція Ефавірензом) Якщо Ефавіренз та телапревір застосовують разом, телапревір застосовується по 1,125 мг через кожні 8 годин.
Антибіотики
Азитроміцин/Ефавіренз (600 один раз на добу/400 мг один раз на добу) Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Корекція дози не потрібна.
Кларитроміцин/Ефавіренз (500 мг через кожні 12 годин/400 мг один раз на добу) Кларитроміцин: AUC: ¯ 39% (від ¯30 до ¯46) Cmах: ¯ 26 % (від ¯15 до ¯35) 14-гідроксиметаболіт кларитроміцину: AUC: ­34% (від ­18 до ­53) Cmах: ­49% (від ­32 до ­69) Ефавіренз: AUC: « Cmах: ­11% (від ­3 до ­19) (індукція CYP3A4) Висип виникав у 46 % неінфікованих добровольців, які отримували Ефавіренз і кларитроміцин. Клінічне значення цих змін концентрації кларитроміцину в плазмі є невідомим. Замість кларитроміцину можна застосовувати інший препарат (наприклад, азитроміцин). Коректувати дозу Ефавірензу не потрібно.
Інші макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин) / Ефавіренз Взаємодію не вивчали. Через відсутність даних не можна скласти рекомендації щодо дози.
Антимікобактеріальні засоби
Рифабутин/Ефавіренз (300 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу) Рифабутин: AUC: ¯38% (від ¯28 до ¯47) Cmах: ¯ 32 % (від ¯15 до ¯46) Cmin: ¯ 45 % (від ¯31 до ¯56) Ефавіренз: AUC: « Cmах: « Cmin: ¯ 12 % (від ¯24 до ¯1) (індукція CYP3A4) Добову дозу рифабутину при введенні разом з Ефавірензом потрібно збільшити на 50 %. При введенні рифабутину 2 або 3 рази на тиждень у комбінації з Ефавірензом можна подвоїти дозу рифабутину у схемі лікування.
Рифампіцин / Ефавіренз (600 мг один раз на добу / 600 мг один раз на добу) Ефавіренз: AUC: ¯ 26% (від ¯ 15 до ¯36) Cmax: ¯20%(від ¯11 до ¯28) Cmin: ¯32% (від ¯15 до ¯46) (індукція CYP3A4 і CYP2B6) У пацієнтів з масою тіла 50 кг і більше збільшення добової дози Ефавірензу до 800 мг при його застосуванні разом з рифампіцином може забезпечувати таку саму системну дію, як і добова доза 600 мг без супутнього введення рифампіцину. Клінічний ефект такої корекції дози детально не оцінювали. При корекції дози потрібно враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну реакцію Коректувати дозу рифампіцину не потрібно.
Протигрибкові засоби
Ітраконазол / Ефавіренз (200 через кожні 12 годин / 600 мг один раз на добу) Ітраконазол: AUC: ¯39% (від ¯21 до ¯ 53) Cmax: ¯37% (від ¯20 до ¯ 51) Cmin: ¯44% (від ¯27 до ¯ 58) (зменшення концентрації ітраконазолу: індукція CYP3A4) Гідроксиітраконазол: AUC: ¯37% (від ¯14 до ¯ 55) Cmax: ¯35% (від ¯12 до ¯ 52) Cmin: ¯43% (від ¯18 до ¯ 60) Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної зміни. Оскільки не можна скласти рекомендацій стосовно дози ітраконазолу, то потрібно розглянути можливість застосування іншого протигрибкового засобу.
Посаконазол/Ефавіренз (--/400 мг один раз на добу) Посаконазол: AUC: ¯ 50 % Cmax: ¯ 45 % (індукція UDP-g) Потрібно уникати супутнього застосування посаконазолу та Ефавірензу, якщо тільки переваги для пацієнта не переважують ризик.
Вориконазол/Ефавіренз (200 мг двічі на добу/400 мг один раз на добу) Вориконазол/Ефавіренз (400 мг двічі на добу/300 мг один раз на добу) Вориконазол: AUC: ¯ 77 % Cmax: ¯ 61% Ефавіренз: AUC: ­44% Cmax: ­38% Вориконазол: AUC: ¯ 7% (від ¯23 до ­ 13)* Cmax: ­23% (від ¯1 до ­ 53)* Ефавіренз: AUC: ­17% (від ­6 до ­ 29)** Cmax: «** * порівняно із застосуванням одного Ефавірензу у дозі 200 мг двічі на добу ** порівняно із застосуванням одного Ефавірензу у дозі 600 мг двічі на добу (конкурентне гальмування окислювального метаболізму) Коли Ефавіренз застосовують разом з вориконазолом, підтримуючу дозу вориконазолу потрібно збільшити до 400 мг двічі на добу, а дозу Ефавірензу потрібно зменшити на 50 %, тобто до 300 мг один раз на добу. Після припинення лікування вориконазолом потрібно відновити початкову дозу Ефавірензу.
Флуконазол / Ефавіренз (200 мг один раз на добу/400 мг один раз на добу) Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Корекція дози не потрібна.
Кетоконазол та інший імідазоловий протигрибковий засіб Взаємодію не вивчали. Через відсутність даних не можна скласти рекомендації щодо дози.
Протималярійні засоби
Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид / Ефавіренз (250/100 мг одноразово / 600 мг один раз на добу) Атоваквон: AUC: ¯ 75% (від ¯62 до ¯ 84) Сmax: ¯ 44% (від ¯20 до ¯ 61) Прогуаніл: AUC: ¯ 43% (від ¯7 до ¯ 65) Сmax: « У разі можливості потрібно уникати супутнього застосування атоваквону та прогуанілу разом з Ефавірензом.
Антацидні засоби
Антацид гідроокис алюмінію – гідроокис магнію – симетикон / Ефавіренз (30 мл одноразово / 400 мг одноразово) Фамотидин / Ефавіренз (40 мг одноразово / 400 мг одноразово) Ані гідроокис алюмінію / гідроокис магнію, ані фамотидин не змінює абсорбцію Ефавірензу. Супутнє введення Ефавірензу з лікарськими препаратами, які змінюють рН у шлунку, не повинно впливати на абсорбцію Ефавірензу.
Заспокійливі засоби
Лоразепам / Ефавіренз (2 мг одноразово / 600 мг один раз на добу) Лоразепам: AUC: ­7% (від ­1 до ­14) Cmax: ­16% (від ­2 до ­32) Ці зміни не вважаються клінічно значущими. Для будь-якого лікарського засобу корекція дози не потрібна.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Варфарин/Ефавіренз Аценокумарол /Ефавіренз Взаємодію не вивчали. Ефавіренз може збільшувати або зменшувати концентрацію у плазмі та ефекти варфарину або аценокоумаролу. Може знадобитись корекція дози варфарину або аценокоумаролу.
Протисудомні засоби
Карбамазепін/Ефавіренз (400 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу) Карбамазепін: AUC: ¯27% (від ¯20 до ¯33) Сmax: ¯ 20% (від ¯15 до ¯ 24) Cmin: ¯ 35% (від ¯24 до ¯ 44) Ефавіренз: AUC: ¯36% (від ¯32 до ¯40) Сmax: ¯ 21% (від ¯15 до ¯ 26) Cmin: ¯ 47% (від ¯41 до ¯ 53) (зменшення концентрації карбамазепіну: індукція CYP3A4; зменшення концентрації Ефавірензу: індукція CYP3A4 і CYP2B6). Величини AUC, Cmax і Cmin для активного епоксидного метаболіту карбамазепіну при рівноважному стані залишались незмінними. Ефекти при супутньому введенні вищих доз Ефавірензу або карбамазепіну не вивчали. Не можна скласти рекомендації щодо дози. Потрібно розглянути можливість застосування іншого протисудомного засобу. Потрібно періодично визначати концентрацію карбамазепіну в плазмі.
Фенітоїн, фенобарбітал та інші протисудомні засоби, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450 Взаємодію не вивчали. При супутньому застосуванні Ефавірензу може зменшуватись або збільшуватись концентрація в плазмі фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудомних засобів, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450. При супутньому введенні Ефавірензу з протисудомним засобом, який є субстратом для ізоферментів системи CYP450, потрібно періодично визначати концентрацію протисудомного засобу.
Вальпроєва кислота/Ефавіренз (250 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу) Відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику Ефавірензу. Обмежені дані свідчать про відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроєвої кислоти. Корекція дози Ефавірензу не потрібна. За пацієнтами потрібно провести спостереження для контролю припадків.
Вігабатрин/Ефавіренз Габапентин/Ефавіренз Взаємодію не вивчали. Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться із сечею виключно у незміненій формі, і навряд чи вони будуть конкурувати з Ефавірензом за метаболічні ферменти і шляхи виведення. Корекція дози не потрібна.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну
Сертралін/ Ефавіренз (50 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу) Сертралін: AUC: ¯39% (від ¯27 до ¯50) Сmax: ¯ 29% (від ¯15 до ¯ 40) Cmin: ¯ 46% (від ¯31 до ¯ 58) Ефавіренз: AUC: « Сmax: ­ 11% (від ¯6 до ¯ 16) Cmin: « (індукція CYP3A4) Збільшувати дозу сертраліну потрібно у залежності від клінічної реакції. Для ефавірену корекція дози не потрібна.
Пароксетин/Ефавіренз (20 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу) Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Корекція дози не потрібна.
Флуоксетин/Ефавіренз Взаємодію не вивчали. Оскільки флуоксетин має такий самий метаболічний профіль, як і пароксетин, тобто чинить сильний інгібіторний вплив на CYP2D6, то для флуоксетину можна очікувати таку саму відсутність взаємодії. Корекція дози не потрібна.
Норепінефрин та інгібітори зворотного захвату дофаміну
Бупропіон/Ефавіренз [150 мг одноразово (затримане вивільнення) / 600 мг один раз на добу] Бупропіон: AUC: ¯55% (від ¯48 до ¯62) Сmax: ¯ 34% (від ¯21 до ¯ 47) Гідроксибупропіон: AUC: « Сmax: ­ 50% (від ­ 20 до ­ 80) (індукція CYP2B6) Збільшувати дози бупропіону потрібно у залежності від клінічної реакції, але не потрібно перевищувати максимальну рекомендовану дозу бупропіону. Корекція дози Ефавірензу не потрібна.
АНТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ
Цетиризин/Ефавіренз (10 мг одноразово /600 мг один раз на добу) Цетиризин: AUC: « Cmax: ¯24% (від ¯18 до ¯30) Ці зміни не вважається клінічно значущими. Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Корекція дози не потрібна.
СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАСОБИ
Блокатори кальцієвих каналів
Ділтіазем/Ефавіренз (240 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу) Ділтіазем: AUC: ¯69% (від ¯55 до ¯79) Сmax: ¯ 60% (від ¯50 до ¯ 68) Cmin: ¯ 63% (від ¯44 до ¯ 75) Десацетилділтіазем: AUC: ¯ 75% (від ¯59 до ¯84) Сmax: ¯ 64% (від ¯57 до ¯ 69) Cmin: ¯ 62% (від ¯44 до ¯ 75) N-монодесметилділтіазем: AUC: ¯ 37% (від ¯17 до ¯52) Сmax: ¯ 28% (від ¯7 до ¯ 44) Cmin: ¯ 37% (від ¯17 до ¯ 52) Ефавіренз: AUC: ­ 11 % (від ­5 до ­18) Сmax: ­ 16% (від ­6 до ­26) Cmin: ­ 13% (від ­1 до ­26) (індукція CYP3A4) Збільшення фармакокінетичних параметрів Ефавірензу не вважається клінічно значущим. Корекцію дози ділтіазему потрібно проводити у залежності від клінічної реакції. Корекція дози Ефавірензу не потрібна.
Верапаміл, фелодипін, ніфедипін і нікардипін Взаємодію не вивчали. При супутньому введенні Ефавірензу з блокатором кальцієвих каналів, який є субстратом для ферменту CYP3A4, може зменшуватись концентрація блокатору кальцієвих каналів у плазмі крові. Корекцію дози блокатору кальцієвих каналів потрібно проводити на підставі клінічної реакції.
ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ЛІПІДІВ
Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази
Аторвастатин/Ефавіренз (10 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу) Аторвастатин: AUC: ¯ 43% (від ¯34 до ¯50) Сmax: ¯ 12% (від ¯1 до ¯ 26) 2-гідроксиаторвастатин: AUC: ¯ 35% (від ¯13 до ¯40) Сmax: ¯ 13% (від ¯0 до ¯ 23) 4-гідроксиаторвастатин: AUC: ¯ 4% (від ¯0 до ¯31) Сmax: ¯ 47% (від ¯9 до ¯ 51) Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю: AUC: ¯ 34% (від ¯21 до ¯41) Сmax: ¯ 20% (від ¯2 до ¯ 26) Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитись корекція дози. Корекція дози для Ефавірензу не потрібна.
Правастатин/Ефавіренз (40 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу) Правастатин: AUC: ¯ 40% (від ¯26 до ¯57) Сmax: ¯ 18% (від ¯59 до ¯ 12) Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитись корекція дози правастатину. Корекція дози для Ефавірензу не потрібна.
Симвастатин/Ефавіренз (40 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу) Симвастатин: AUC: ¯ 69% (від ¯62 до ¯73) Сmax: ¯ 76% (від ¯63 до ¯ 79) Симвастатинова кислота: AUC: ¯ 58% (від ¯39 до ¯68) Сmax: ¯ 51% (від ¯32 до ¯ 58) Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю: AUC: ¯ 60% (від ¯52 до ¯68) Сmax: ¯ 62% (від ¯55 до ¯ 78) (індукція CYP3A4) Сполучене введення Ефавірензу та аторвастатину, правастатину або симвастатину не впливає на величини AUC або Сmax для Ефавірензу. Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитись корекція дози симвастатину. Корекція дози для Ефавірензу не потрібна.
Росувастатин/Ефавіренз Взаємодію не вивчали. Росувастатин у значній мірі виділяється з калом у незміненій формі, тому взаємодія з Ефавірензом є малоймовірною. Корекція дози не потрібна.
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Для перорального введення: Етинілестрадіол + норгестімат/ Ефавіренз (0,035 мг + 0,25 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу) Етинілестрадіол: AUC: « Сmax: « Сmin:¯ 8% (від ­14 до ¯ 25) Норелгестромін (активний метаболіт): AUC: ¯ 64% (від ¯62 до ¯67) Сmax: ¯ 46% (від ¯39 до ¯ 52) Сmin: ¯ 82% (від ¯79 до ¯ 85) Левоноргестрел (активний метаболіт): AUC: ¯ 83% (від ¯79 до ¯87) Сmax: ¯ 80% (від ¯77 до ¯ 83) Сmin: ¯ 86% (від ¯80 до ¯ 90) (індукція метаболізму) Ефавіренз: відсутність клінічно значущої взаємодії. Клінічне значення цих ефектів є невідомим. На додаток до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб.
Ін'єкція: депо-медроксипрогестеронацетат (DMPA)/ Ефавіренз (DMPA у дозі 150 мг одноразово внутрішньом’язово) У 3-місячному дослідженні для оцінки лікарської взаємодії не відмічались значні розбіжності фармакокінетичних параметрів медроксипрогестеронацетату між пацієнтками, яким проводили антиретровірусну терапію, до складу якої входив Ефавіренз, та пацієнтками, яким не проводили антиретровірусну терапію. Схожі результати були отримані іншими дослідниками, хоча у другому дослідженні відмічались більш варіабельні величини концентрації медроксипрогестеронацетату у плазмі крові. В обох дослідженнях концентрація прогестерону у плазмі крові у пацієнток, які застосовували Ефавіренз та DMPA, залишалась низькою, що вказує на пригнічення овуляції. Через наявність обмеженої інформації потрібно на додаток до гормональних контрацептивів застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб.
Імплантат: етоногестрел / Ефавіренз Взаємодію не вивчали. Може зменшуватись системна дія етоногестрелу (індукція CYP3A4). Були отримані поодинокі постмаркетингові повідомлення про неефективність контрацепції при застосуванні етоногестрелу пацієнтками, яким проводили лікування Ефавірензом. На додаток до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб.
ІМУНОДЕПРЕСАНТИ
Імунодепресанти, метаболічний розпад яких здійснюється за допомогою CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус) /Ефавіренз Взаємодію не вивчали. Може зменшуватись системна дія імунодепресанту (індукція CYP3A4). Такі імунодепресанти не повинні впливати на системну дію Ефавірензу. Може знадобитись корекція дози імунодепресанту. На початку або після припинення лікування Ефавірензом рекомендується проводити ретельне контролювання концентрації імунодепресанту протягом мінімум 2 тижнів (до досягнення стабілізації концентрації).
ОПІОЇДНІ ЗАСОБИ
Метадон/Ефавіренз (стабільна підтримуюча доза 35-100 мг один раз на добу /600 мг один раз на добу) Метадон: AUC: ¯ 52% (від ¯33 до ¯66) Сmax: ¯ 45% (від ¯25 до ¯ 59) (індукція CYP3A4) У дослідженні за участю пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, яким проводили внутрішньовенне введення препаратів, сполучене введення Ефавірензу разом з метадоном призводило до зниження концентрації метадону у плазмі крові та появи ознак синдрому відміни опіатів. Для зменшення виразності ознак синдрому відміни дозу метадону збільшували у середньому на 22%. Потрібно спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак синдрому відміни та, у разі потреби, збільшення дози метадону для зменшення виразності ознак синдрому відміни.
Бупренорфін/налоксон /Ефавіренз Бупренорфін: AUC: ¯ 50 % Норбупренорфін: AUC: ¯ 71 % Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Незважаючи на зменшення системної дії бупренорфіну у пацієнтів не відмічались ознаки синдромі відміни. При сполученому введенні корекція дози бупренорфіну або Ефавірензу не потрібна.

а Якщо не зазначено інакше, то наводяться 90-% довірчі інтервали.

b 95-% довірчі інтервали.

Фармакологічні властивості

Фізико-хімічні властивості

жовтого кольору капсулоподібної форми таблетки, вкриті оболонкою з гравіруванням «Н» з одного боку і «4» – з іншого боку. Фармакотерапевтина група. Противірусні препарати прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A G03.

Використання препарату дітьми

На даний час проводиться неконтрольоване дослідження ACTG 382, в якому беруть участь 57 дітей у віці 3-16 років, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Це дослідження визначає фармакокінетику, противірусну активність і безпеку ефавірензу в комбінації з нелфінавіром (20-30 мг/кг 3 рази на добу) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. Стартова доза ефавірензу була еквівалентна 600 мг (розрахована відповідно до віку і маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі NC = F аналізу відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі крові після 48 тижнів, становив 60 % (95 %, Д.І. 47, 72) і 53 % (Д.І. 40, 66) на підставі відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі крові. Середнє число CD 4-клітин збільшилося на бЗ ± 34,5 клітин/мм3 порівняно з початковим рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була аналогічною відповіді у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Абсорбція. пов’язане з прийомом препарату збільшення Cmax і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося – результат виявився меншим, із чого можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі (3-5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації у плазмі крові досягалися через 6-7 днів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники Cmax, Cmіn і площі під кривою «концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг.

Розподіл: ефавіренз має високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, особливо з альбуміном (приблизно 99,5-99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одержували ефавіренз у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації у спинномозковій рідині мали значення від 0,26 % до 1,19 % (середнє 0,69 %) від відповідної концентрації у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв’язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу у плазмі крові.

Біотрансформація: дослідження в людини та in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що ефавіренз перетворюється в гідроксильовані похідні, переважно з участю системи цитохрому Р450, з наступною глюкуронізацією, що утворилися з гідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблене припущення про те, що CYP3A4 i CYP2B6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і ЗА4 системи цитохрому Р450. У дослідженнях in vitro ефавіренз не інгібував CYP2E1 та інгібував CYP206 і CYP1A2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм ефавірензу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Tваріантом ізоферменту CYP2B6. Клінічне значення цього ефекту невідомо; принаймні, не виключене потенційне збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу. Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму.

Виведення: ефавіренз має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози і 40-55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14-34 % міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1 % дози ефавірензу виділяється із сечею у незмінному стані.

Фармакокінетика ефавірензу у дітей була такою, як фармакокінетика в дорослих. У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводили.

Стать і раса: фармакокінетичні властивості ефавірензу у пацієнтів схожі у чоловіків і жінок, а також серед вивчених расових груп.

Упаковка

По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.