Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Ербитукс

Міжнародна назва: Cetuximab
Виробник: Мерк КГаА / Merck KGaA
АТ Код: АТХ L01X C06
Клінико-фармакологічна група: Моноклональні антитіла, цетуксимаб.

Склад

діюча речовина: цетуксимаб;

1 мл розчину містить 5 мг цетуксимабу;

допоміжні речовини: натрію хлорид, гліцин, полісорбат 80, кислоти лимонної моногідрат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Показання

Лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком з RAS дикого типу та експресією рецепторів епідермального фактора росту EGFR:

  • у комбінації з хіміотерапією на основі іринотекану або тривалих інфузій 5-фторура-цилу/фолінової кислоти та оксаліплатину як перша лінія терапії;
  • у вигляді монотерапії у випадку неефективної попередньої хіміотерапії на основі оксаліплатину або іринотекану, а також при непереносимості іринотекану.

Лікування пацієнтів із плоскоклітинним раком голови та шиї:

  • у комбінації з променевою терапією для лікування локально-поширених форм як перша лінія терапії;
  • у комбінації з хіміотерапією на основі сполук платини для лікування рецидивуючих та/або метастатичних пухлин;
  • у вигляді монотерапії рецидивуючих та/або метастатичних пухлин у випадку неефективної попередньої хіміотерапії.

Протипоказання

Ербітукс протипоказаний пацієнтам з відомими тяжкими реакціями гіперчутливості на цетуксимаб (3 або 4 ступінь за критеріями СТСАЕ (Загальні термінологічні критерії побічних реакцій, Національний Інститут Раку США)).

Комбінація Ербітуксу з хіміотерапією із застосуванням оксаліплатину протипоказана пацієнтам з мутаціями або невідомим статусом генів RAS .

Перед тим, як розпочати комбіновану терапію, слід також врахувати протипоказання для застосування супутніх хіміотерапевтичних засобів або променевої терапії.

Дозування

У 4 рандомізованих контрольованих дослідженнях (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 та CA225025) статус екзону 2 гена KRAS був визнаний прогностичним фактором для лікування цетуксимабом. Статус KRAS був визначений для 2072 пацієнтів. Для результатів досліджень EMR 62 202-013 та EMR 62 202-047 був проведений подальший ретроспективний аналіз, в якому були визначені також інші мутації генів RAS (NRAS та KRAS), додатково до мутацій екзона 2 гена KRAS. Проведення ретроспективного аналізу було неможливе лише у дослідженні EMR 62 202-007.

Цетуксимаб у комбінації з хіміотерапією

  • Дослідження EMR 62 202-013 ‒ це рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з попередньо нелікованим метастатичним колоректальним раком. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, іринотекану та інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFIRI) з однією хіміотерапією. Частка пацієнтів з пухлинами KRAS дикого типу серед пацієнтів, які підлягали оцінці на статус KRAS, становила 63 %. Для оцінки статусу RAS для усіх оцінюваних зразків, отриманих у пацієнтів із пухлинами KRAS дикого типу, були визначені інші мутації додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Група пацієнтів із мутаціями генів RAS складається із пацієнтів з відомими мутаціями екзону 2 гена KRAS, а також із пацієнтів з додатково виявленими мутаціями генів RAS.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.

 

Досліджувані параметри / статистика Популяція пацієнтів з RAS дикого типу Популяція пацієнтів з мутаціями RAS
Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=178) FOLFIRI (N=189) Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=246) FOLFIRI (N=214)
OS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 28,4 (24,7; 31,6) 20,2 (17,0; 24,5) 16,4 (14,9; 18,4) 17,7 (15,4; 19,6)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28)
р-значення 0,0024 0,6355
PFS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 11,4 (10,0; 14,6) 8,4 (7,4; 9,4) 7,4 (6,4; 8,0) 7,5 (7,2; 8,5)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42)
р-значення 0,0002 0,4696
ORR, % (95% ДІ) 66,3 (58,8; 73,2) 38,6 (31,7; 46,0) 31,7 (25,9; 37,9) 36,0 (29,6; 42,8)
Співвідношення шансів (95 % ДІ) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462)
р-значення < 0,0001 0,3970

ДІ ‒ довірчий інтервал, FOLFIRI ‒ іринотекан плюс інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, OS ‒ загальний період виживання, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), PFS ‒ період виживання без прогресування захворювання.

  • Дослідження EMR 62 202-047 ‒ це рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з попередньо нелікованим метастатичним колоректальним раком. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, оксаліплатину та тривалих інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFOX4) з однією хіміотерапією. Частка пацієнтів з пухлинами KRAS дикого типу серед пацієнтів, які підлягали оцінці на статус KRAS, становила 57 %. Для оцінки статусу RAS для усіх оцінюваних зразків, отриманих у пацієнтів із пухлинами KRAS дикого типу, були визначені інші мутації додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Група пацієнтів з мутаціями генів RAS складається із пацієнтів з відомими мутаціями екзону 2 гена KRAS, а також із пацієнтів з додатково виявленими мутаціями генів RAS.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.

 

Досліджувані параметри / статистика Популяція пацієнтів з RAS дикого типу Популяція пацієнтів з мутаціями RAS
Цетуксимаб плюс FOLFOX4 (N=38) FOLFOX4 (N=49) Цетуксимаб плюс FOLFOX4 (N=92) FOLFOX4 (N=75)
OS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 19,8 (16,6; 25,4) 17,8 (13,8; 23,9) 13,5 (12,1; 17,7) 17,8 (15,9; 23,6)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84)
р-значення 0,8002 0,1573
PFS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 12,0 (5,8; -) 5,8 (4,7; 7,9) 5,6 (4,4; 7,5) 7,8 (6,7; 9,3)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29)
р-значення 0,0615 0,0309
ORR, % (95% ДІ) 57,9 (40,8; 73,7) 28,6 (16,6; 43,3) 37,0 (27,1; 47,7) 50,7 (38,9; 62,4)
Співвідношення шансів (95 % ДІ) 3,302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080)
р-значення 0,0084 0,0865

ДІ ‒ довірчий інтервал, FOLFOX4 ‒ оксаліплатин плюс тривалі інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), OS ‒ загальний період виживання, PFS - період виживання без прогресування захворювання, «-» ‒ не піддається оцінці.

Зокрема при лікуванні пацієнтів з мутаціями генів RAS спостерігався негативний вплив додавання цетуксимабу.

  • Дослідження FIRE-3 ‒ це багатоцентрове рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з метастатичним колоректальним раком з диким типом екзону 2 гена KRAS. У дослідженні порівнювали комбінації іринотекану та інфузій 5-фторура-цилу/фолінової кислоти (FOLFIRI) з цетуксимабом або бевацизумабом. Оцінка статусу генів RAS була проведена для зразків пухлин з диким типом екзону 2 гена KRAS, отриманих у 407 пацієнтів, що становило 69 % загальної групи (592 пацієнти). У цій групі 342 пацієнти мали пухлини з RAS дикого типу, тоді як мутації генів RAS були виявлені у 65 пацієнтів.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.

 

Досліджувані параметри / статистика Популяція пацієнтів з RAS дикого типу Популяція пацієнтів з мутаціями RAS
Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=171) Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N=171) Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=92) Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N=86)
OS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 33,1 (24,5; 39,4) 25,6 (22,7; 28,6) 20,3 (16,4; 23,4) 20,6 (17,0; 26,7)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52)
р-значення 0,011 0,60
PFS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 10,4 (9,5; 12,2) 10,2 (9,3; 11,5) 7,5 (6,1; 9,0) 10,1 (8,9; 12,2)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,98; 1,78)
р-значення 0,54 0,085
ORR, % (95% ДІ) 65,5 (57,9; 72,6) 59,6 (51,9; 67,1) 38,0 (28,1; 48,8) 51,2 (40,1; 62,1)
Співвідношення шансів (95 % ДІ) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06)
р-значення 0,32 0,097

ДІ ‒ довірчий інтервал, FOLFIRI ‒ іринотекан плюс інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, OS ‒ загальний період виживання, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), PFS ‒ період виживання без прогресування захворювання.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Імуногістохімічне визначення експресії EGFR не проводилось, оскільки більше ніж 90 % пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї мають EGFR-експресуючі пухлини.

Цетуксимаб у комбінації з променевою терапією для лікування локально-поширеного захворювання

  • Дослідження EMR 62 202-006 – у цьому рандомізованому дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу та променевої терапії з однією променевою терапією при лікуванні пацієнтів з локально-поширеним плоскоклітинним раком голови та шиї. Терапія цетуксимабом у дозах, рекомендованих у розділі «Спосіб застосування та дози», починалась за один тиждень до початку променевої терапії та продовжувалась до кінця терміну променевої терапії.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.

 

Досліджувані параметри / статистика Променева терапія + цетуксимаб (N=211) Променева терапія (N=213)
Локорегіональний контроль місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,68 (0,52; 0,89)
р-значення 0,005
ОS місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,73 (0,56; 0,95)
р-значення 0,018

ДІ ‒ довірчий інтервал, OS ‒ загальний період виживання,"+" ‒ означає, що верхня межа не була досягнута.

При додаванні цетуксимабу до променевої терапії більш виражені переваги отримували пацієнти з оптимістичним прогнозом, зробленим на підставі оцінки стадії пухлини, індексу загального стану Карновського (KPS) та віку пацієнта. Для пацієнтів з KPS ≤ 80 та віком від 65 років та старше клінічних переваг при застосуванні цієї комбінації не було продемонстровано.

Застосування цетуксимабу в комбінації з хіміорадіотерапією до цього часу достатньо не досліджувалося, і тому співвідношення переваг та ризиків такого застосування ще не встановлено.

Цетуксимаб у комбінації з хіміотерапією із застосуванням сполук платини при рецидивуючому та/або метастатичному перебігу захворювання

  • Дослідження EMR 62 202-002 ‒ це рандомізоване дослідження лікування пацієнтів з рецидивуючим та/або метастатичним плоскоклітинним раком голови та шиї, які раніше не проходили курсів хіміотерапії. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, цисплатину або карбоплатину та інфузій 5-фторурацилу з однією хіміотерапією. Лікування в групі цетуксимабу налічувало до 6 циклів хіміотерапії із застосуванням сполук платини в комбінації з цетуксимабом, після чого до початку прогресування захворювання проводилась підтримуюча терапія із застосуванням цетуксимабу.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.

 

Досліджувані параметри / статистика Цетуксимаб + СТХ (N=222) СТХ (N=220)
ОS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,797 (0,644; 0,986)
р-значення 0,0362
PFS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,538 (0,431; 0,672)
р-значення <0,0001
ORR, % (95% ДІ) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4)
р-значення 0,0001

ДІ ‒ довірчий інтервал, СТХ ‒ хіміотерапія на основі сполук платини, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді, OS ‒ загальний період виживання, PFS ‒ період виживання без прогресування захворювання.

При додаванні цетуксимабу до хіміотерапії із застосуванням сполук платини більш виражені переваги отримували пацієнти з оптимістичним прогнозом, зробленим на підставі оцінки стадії пухлини, індексу загального стану Карновського (KPS) та віку пацієнта. На відміну від періоду виживання без прогресування захворювання, у пацієнтів з KPS ≤ 80 і віком від 65 років та старше не було продемонстровано клінічних переваг для загального періоду виживання.

Цетуксимаб у вигляді монотерапії рецидивуючого та/або метастатичного захворювання у випадку неефективної попередньої хіміотерапії

  • Дослідження EMR 62 202-016 ‒ це відкрите дослідження застосування цетуксимабу для лікування пацієнтів з рецидивуючим або метастатичним плоскоклітинним раком голови та шиї, у яких попередній курс хіміотерапії першої лінії виявився неефективним. Дослідження проводилось за участю однієї групи пацієнтів у складі 103 осіб.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.

 

Досліджувані параметри / статистика n (%) 95 % ДІ
ORR, об’єктивний коефіцієнт відповіді 13 (12,6) 6,9; 20,6
DCR, коефіцієнт контролю захворювання 47 (45,6) 35,8; 55,7
Медіанне значення, місяців 95 % ДІ
ТТР, період до початку прогресування захворювання 2,3 1,6; 3,1
ОS, загальний період виживання 5,8 4,9; 7,1

ДІ ‒ довірчий інтервал, DCR ‒ пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним станом впродовж щонайменше 6 тижнів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості цетуксимабу вивчали у клінічних дослідженнях при його застосуванні у вигляді монотерапії або в комбінації з хіміотерапією чи з променевою терапією. При внутрішньовенному введенні щотижневих інфузій в дозах від 5 до 500 мг/м2 площі поверхні тіла цетуксимабу притаманна дозозалежна фармакокінетика.

При введенні початкової дози 400 мг/м2 площі поверхні тіла середній об’єм розподілу цетуксимабу приблизно еквівалентний судинному простору (2,9 л/м2 з діапазоном від 1,5 до 6,2 л/м2). Середнє значення Сmax (± стандартне відхилення) становить 185 ± 55 мкг/мл. Середній кліренс на м2 площі поверхні тіла становить 0,022 л/годину. При введенні рекомендованих доз цетуксимаб має тривалий період напіввиведення з діапазоном від 70 до 100 годин.

Сироваткові концентрації цетуксимабу сягають рівноважних значень через три тижні після початку монотерапії. Середні максимальні концентрації цетуксимабу становлять 155,8 мкг/мл на 3-му тижні та 151,6 мкг/мл на 8-му тижні лікування, тоді як відповідні середні мінімальні концентрації становлять 41,3 та 55,4 мкг/мл, відповідно. У дослідженні комбінованої терапії з іринотеканом середні мінімальні концентрації цетуксимабу становили відповідно 50 мкг/мл на 12-му тижні та 49,4 мкг/мл ‒ на 36-му тижні.

Описано кілька можливих шляхів метаболізму антитіл. До усіх цих шляхів залучені процеси біодеградації антитіл до менших молекул, тобто низькомолекулярних пептидів або амінокислот.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Об’єднаний аналіз даних усіх клінічних досліджень показав, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не залежать від раси, статі, віку та стану нирок і печінки пацієнтів.

Дотепер у дослідженнях приймали участь лише пацієнти з адекватними нирковою та печінковою функціями (сироватковий креатинін ≤ в 1,5 рази, трансамінази ≤ в 5 разів та білірубін ≤ в 1,5 рази вище верхньої межі норми).

Пацієнти педіатричної групи

У дослідженні фази І, яке проводилось за участю пацієнтів педіатричної групи (віком від 1 до 18 років), які страждали на солідні пухлини, що важко піддаються хіміотерапії, цетуксимаб призначався у комбінації з іринотеканом. Фармакокінетичні результати, одержані у цьому дослідженні, були подібні до результатів, одержаних у дорослих.

Побічні дії

Основними побічними реакціями на введення цетуксимабу є шкірні реакції (спостерігаються більше ніж у 80 % пацієнтів), гіпомагніємія (спостерігається більше ніж у 10 % пацієнтів) та інфузійні реакції, які зазвичай проявляються легкими або помірними симптомами більше ніж у 10 % пацієнтів, а у тяжкій формі спостерігаються більше ніж у 1 % пацієнтів.

Для визначення частоти побічних реакцій використовується наступна термінологія: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); рідкісні (< 1/10000); частота невідома (частота не може бути встановлена на підставі наявних даних).

Знак виноски (*) вказує на те, що нижче наводиться додаткова інформація щодо зазначених побічних реакцій.

Розлади метаболізму та харчування

Дуже часті: гіпомагніємія .

Часті: дегідратація, зокрема спричинена діареєю або мукозитом; гіпокальціємія ; анорексія, яка може призводити до зменшення маси тіла.

Розлади з боку нервової системи Часті: головний біль.

Частота невідома: асептичний менінгіт.

Розлади з боку органа зору Часті: кон’юнктивіт.

Нечасті: блефарит, кератит.

Судинні розлади

Нечасті: тромбоз глибоких вен.

Дихальні, торакальні та медіастинальні розлади

Нечасті: емболія легеневої артерії, інтерстиціальні захворювання легень.

Шлунково-кишкові розлади Часті: діарея, нудота, блювання.

Гепатобіліарні розлади

Дуже часті: підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, ЛФ).

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часті: шкірні реакції*.

Рідкісні: синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.

Частота невідома: суперінфекція шкіри*.

Загальні розлади та розлади у місці введення

Дуже часті: легкі або помірні інфузійні реакції ; мукозит, у деяких випадках у тяжкій формі. Мукозит може призводити до епістаксису.

Часті: тяжкі інфузійні реакції, у деяких випадках ‒ з летальними наслідками , слабкість.

Додаткова інформація

Загалом клінічно значущої різниці у побічних реакціях за гендерною ознакою не спостерігалось.

Шкірні реакції

Шкірні реакції можуть розвинутися більше ніж у 80 % пацієнтів, і переважно вони представлені вугроподібним висипанням та/або, менш часто, свербежем, сухістю шкіри, десквамацією, гіпертрихозом або ураженням нігтів (наприклад, пароніхією). Майже 15 % шкірних реакцій є тяжкими, включаючи поодинокі випадки некрозу шкіри. Більшість шкірних реакцій розвивається у межах перших 3 тижнів терапії. Зазвичай вони минають без наслідків через деякий час після припинення лікування, якщо коригування дози проводилося відповідно до рекомендацій розділу «Особливості застосування».

Ураження шкіри, спричинені Ербітуксом, можуть спровокувати схильність до розвитку суперінфекцій (наприклад, спричинених S. aureus), що може призвести до наступних ускладнень, наприклад, до розвитку запалення підшкірної жирової клітковини, бешихового запалення, а також до патологій, що потенційно можуть мати летальні наслідки ‒ стафілококового токсичного епідермального некролізу, некротизуючого фасціїту чи сепсису.

Комбіноване лікування

При проведенні комбінованої терапії з хіміотерапевтичними агентами слід враховувати інформацію, наведену у відповідних інструкціях для медичного застосування цих препаратів.

При проведенні комбінованої терапії з препаратами платини може зростати частота випадків тяжкої лейкопенії або тяжкої нейтропенії, що може призвести до зростання частоти розвитку інфекційних ускладнень, таких як фебрильна нейтропенія, пневмонія або сепсис, порівняно із самою хіміотерапією із застосуванням сполук платини.

При проведенні комбінованої терапії з фторпіримідинами спостерігалося зростання частоти випадків ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда та застійну серцеву недостатність, а також випадків долонно-підошовного синдрому (долонно-підошовної кератодермії), порівняно з терапією із застосуванням фторпіримідинів.

У комбінації з місцевою променевою терапією голови та шиї додатково спостерігались побічні ефекти, притаманні променевій терапії (такі як мукозит, променевий дерматит, дисфагія або лейкопенія, переважно у формі лімфоцитопенії). У рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні, у якому брали участь 424 пацієнти, тяжкі форми гострого променевого дерматиту, мукозит та відстрочені побічні реакції, пов’язані з проведенням променевої терапії, спостерігались трохи частіше при комбінованому застосуванні променевої терапії з Ербітуксом, ніж при проведенні однієї променевої терапії.

Передозування

Досвід введення разових доз цетуксимабу вищих за 400 мг/м2 площі поверхні тіла, або щотижневого застосування доз вищих за 250 мг/м2 площі поверхні тіла на сьогодні обмежений. У клінічних дослідженнях введення доз до 700 мг цетуксимабу/м2 площі поверхні тіла раз на два тижні не впливало на профіль безпеки препарату.

Лікарська взаємодія

Забороняється змішувати Ербітукс з іншими лікарськими препаратами, за винятком наведених у розділі «Інструкції щодо приготування та введення інфузій»

При проведенні комбінованої терапії з препаратами платини може зростати частота випадків тяжкої лейкопенії або тяжкої нейтропенії, що може призвести до зростання частоти розвитку інфекційних ускладнень, таких як фебрильна нейтропенія, пневмонія або сепсис, порівняно з самою хіміотерапією із застосуванням сполук платини.

При проведенні комбінованої терапії з фторпіримідинами спостерігалося зростання частоти випадків ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда та застійну серцеву недостатність, а також випадків долонно-підошовного синдрому (долонно-підошовної кератодермії), порівняно з терапією із застосуванням фторпіримідинів.

При проведенні комбінованої терапії з капецитабіном та оксаліплатином (XELOX) може зростати частота випадків тяжкої діареї.

В офіційному дослідженні лікарських взаємодій було показано, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не змінюються при одночасному введенні з разовою дозою іринотекану (350 мг/м2 площі поверхні тіла). Аналогічно, при одночасному введенні з цетуксимабом не змінюються фармакокінетичні характеристики іринотекану.

Інших офіційних досліджень лікарських взаємодій цетуксимабу не проводилось.

Фармакологічні властивості

Фізико-хімічні властивості

розчин практично вільний від видимих часток.

Особливості застосування

Інфузійні реакції, включаючи анафілактичні реакції

Під час лікування часто можуть спостерігатися тяжкі інфузійні реакції, включаючи анафілактичні реакції, але до летальних наслідків вони призводять у поодиноких випадках. Деякі з цих реакцій можуть бути анафілактоїдними чи анафілактичними реакціями за своєю природою або пов’язаними із синдромом вивільнення цитокінів (CRS). У разі розвитку тяжких інфузійних реакцій необхідно негайно та остаточно припинити терапію Ербітуксом та розпочати невідкладне лікування у разі необхідності.

Симптоми інфузійних реакцій можуть розвиватися під час першої інфузії або через кілька годин після її завершення, а також під час введення наступних інфузій.

Пацієнтів слід попередити про можливість розвитку відстрочених реакцій та проінструктувати їх звертатись до лікаря при появі симптомів або ознак інфузійних реакцій. Симптоми можуть включати бронхоспазм, кропив’янку, зниження або підвищення артеріального тиску, втрату свідомості або шок. У поодиноких випадках спостерігались стенокардія, інфаркт міокарда або зупинка серця.

Анафілактичні реакції, наприклад, зумовлені перехресною взаємодією попередньо вироблених IgE антитіл з цетуксимабом, можуть розвинутися вже впродовж кількох хвилин після початку введення першої інфузії. Такі реакції зазвичай призводять до бронхоспазму або кропив’янки і можуть розвиватися незважаючи на проведену премедикацію. Ризик розвитку анафілактичних реакцій суттєво зростає у пацієнтів з алергією на червону їжу або укуси кліщів в анамнезі або з позитивними результатами визначення IgE антитіл до цетуксимабу (α-1-3-галактоза). Таким пацієнтам цетуксимаб можна вводити лише після ретельної оцінки переваг та ризиків застосування з розглядом альтернативних методів лікування, і лише під ретельним наглядом кваліфікованих медичних працівників із забезпеченням доступу до реанімаційного обладнання.

Першу дозу препарату слід вводити повільно зі швидкістю не більше 5 мг/хвилину, а ретельний моніторинг фізичного стану пацієнта проводити щонайменше впродовж 2 годин після введення інфузії. Якщо під час першої інфузії впродовж перших 15 хвилин розвиваються інфузійні реакції, інфузію слід перервати і провести ретельну оцінку переваг та ризиків подальшого застосування препарату, включаючи аналіз того, чи можуть у пацієнта з’явитись IgE антитіла перед введенням наступної інфузії.

Якщо інфузійні реакції розвиваються під час першої інфузії пізніше або під час наступних інфузій, наступні дії залежать від ступеня їхньої тяжкості:

  • 1-й ступінь: продовження інфузії з повільною швидкістю під ретельним наглядом;
  • 2-й ступінь: продовження інфузії з повільною швидкістю та негайне лікування симптомів інфузійних реакцій;
  • 3-й та 4-й ступінь: негайне припинення інфузії, невідкладне лікування симптомів та протипоказання до подальшого застосування цетуксимабу.

Синдром вивільнення цитокінів (CRS) розвивається у межах 1 години після завершення інфузії та менш часто призводить до розвитку бронхоспазму та кропив’янки. Загалом найтяжчі форми CRS спостерігаються після введення першої інфузії.

Легкі або помірні інфузійні реакції є дуже поширеними і проявляються такими симптомами як гарячка, озноб, запаморочення та задишка; вони переважно пов’язані з першою інфузією цетуксимабу. У разі розвитку легких або помірних інфузійних реакцій можна знизити швидкість інфузії. Усі подальші інфузії рекомендується вводити з такою зниженою швидкістю.

Пацієнти, особливо під час першої інфузії, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Особливу увагу рекомендується приділяти пацієнтам з ослабленим загальним станом та існуючими серцево-легеневими захворюваннями.

Дихальні розлади

При застосуванні Ербітуксу повідомлялося про випадки інтерстиціальних захворювань легень у пацієнтів, більшість з яких належала до японської популяції. При виявленні інтерстиціальних захворювань легень необхідно припинити застосування Ербітуксу та розпочати відповідне лікування.

Шкірні реакції

Основними побічними реакціями на застосування цетуксимабу є шкірні реакції, які можуть набувати тяжкого перебігу, особливо при комбінації з хіміотерапією. Під час терапії зростає ризик розвитку вторинних інфекцій (переважно бактеріального походження). Повідомлялося про випадки стафілококового токсичного епідермального некролізу, некротизуючого фасціїту та сепсису, деякі з яких мали летальні наслідки .

У разі розвитку шкірних реакцій, які є дуже поширеними, може потребуватися переривання або припинення лікування. За клінічними протоколами лікування для профілактики шкірних реакцій передбачається застосування оральних препаратів тетрацикліну (6-8 тижнів) та місцеве застосування 1 % крему гідрокортизону зі зволожувачем. Для лікування шкірних реакцій застосовувались місцеві препарати кортикостероїдів помірної або сильної дії або пероральні препарати тетрацикліну.

У разі розвитку тяжких шкірних реакцій (≥ 3 ступеня за СТСАЕ) або при непереносимості застосування цетуксимабу необхідно перервати. Поновлення терапії можливе лише при зниженні тяжкості реакції до 2-го ступеня. Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються вперше, лікування може бути поновлено без зміни дозування.

Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються вдруге або втретє, застосування Ербітуксу слід перервати знову. Терапію можна поновити лише після зниження тяжкості реакції до 2-го ступеня із застосуванням нижчих доз (200 мг/м2 площі поверхні тіла після другого випадку та 150 мг/м2 площі поверхні тіла – після третього випадку).

Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються вчетверте або якщо під час переривання лікування їхня тяжкість не зменшується до 2-го ступеня, необхідно остаточно припинити терапію із застосуванням Ербітуксу.

Електролітний дисбаланс

Під час лікування часто спостерігається поступове зниження сироваткових рівнів магнію, що може призводити до тяжкої гіпомагніємії. Гіпомагніємія є оборотною при відміні Ербітуксу. Крім того, внаслідок діареї може розвинутися гіпокаліємія. Також може розвинутися гіпокальціємія; зокрема, при проведенні комбінованої хіміотерапії з препаратами платини частота випадків тяжкої форми гіпокальціємії може зростати.

Визначення сироваткового рівня електролітів рекомендується проводити до початку та періодично під час терапії Ербітуксом. За необхідності рекомендується проведення замісної терапії електролітами.

Нейтропенія та повязані з нею інфекційні ускладнення

При застосуванні Ербітуксу в комбінації з хіміотерапією на основі сполук платини у пацієнтів підвищується ризик розвитку тяжкої нейтропенії, внаслідок якої можуть розвинутися інфекційні ускладнення, такі як фебрильна нейтропенія, пневмонія або сепсис. Такі пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, особливо за наявності шкірних уражень, мукозиту або діареї, які можуть сприяти розвитку інфекцій .

Серцево-судинні розлади

При лікуванні недрібноклітинного раку легень, плоскоклітинного раку голови та шиї і колоректального раку спостерігалось зростання частоти тяжких та іноді летальних серцево-судинних ускладнень та летальних наслідків їх лікування. У деяких дослідженнях спостерігався зв’язок таких випадків з віком (≥ 65 років) та станом хворих. При призначенні Ербітуксу слід враховувати загальний стан та стан серцево-судинної системи пацієнтів, а також супутнє лікування препаратами з кардіотоксичними властивостями, такими як фторпіримідини.

Розлади з боку органа зору

Пацієнти з ознаками та симптомами загострення або погіршення кератиту, такими як запалення ока, сльозотеча, світлобоязнь, затуманення зору, біль в очах та/або почервоніння очей, повинні негайно звернутися до лікаря-офтальмолога.

При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту, лікування Ербітуксом слід перервати або припинити. При діагностуванні кератиту слід ретельно зважити переваги та ризики подальшого лікування.

Ербітукс з обережністю слід призначати пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою формою сухості очей в анамнезі. Носіння контактних лінз є додатковим фактором ризику розвитку кератиту та виразкового кератиту.

Колоректальний рак у пацієнтів з мутаціями генів RAS

Ербітукс не слід застосовувати для лікування пацієнтів , що страждають на колоректальний рак, пухлини яких мають мутації або невідомий статус генів RAS. Результати клінічних досліджень свідчать про негативне співвідношення переваг та ризиків застосування препарату за наявності у пухлин мутацій генів RAS. Зокрема, у таких пацієнтів при додаванні цетуксимабу до режиму FOLFOX4 спостерігався негативний вплив на період виживання без прогресування захворювання (PFS) та загальний період виживання (OS).

Досвід застосування Ербітуксу в комбінації з променевою терапією при лікуванні колоректального раку обмежений.

Окремі групи пацієнтів

Дотепер у клінічних дослідженнях препарату приймали участь лише пацієнти з адекватними нирковою та печінковою функціями (сироватковий креатинін ≤ в 1,5 рази, трансамінази ≤ в 5 разів і білірубін ≤ в 1,5 рази вище верхньої межі норми).

Застосування Ербітуксу не досліджувалось у пацієнтів з одним або кількома наступними аномальними лабораторними параметрами: гемоглобін < 9 г/дл, кількість лейкоцитів < 3000/мм3, абсолютна кількість нейтрофілів < 1500/мм3, кількість тромбоцитів < 100000/мм3.

Застосування Ербітуксу у пацієнтів з попередніми гематологічними розладами не вивчалося.

При лікуванні пацієнтів літнього віку не потрібно проводити коригування дози препарату, хоча досвід лікування пацієнтів віком від 75 років і старше обмежений.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Рецептори епідермального фактора росту (EGFR) залучені до процесів розвитку плода. Обмежені спостереження на тваринах свідчать про те, що цетуксимаб, як і інші IgG1 антитіла, перетинає плацентарний бар’єр. Дані, одержані у дослідженнях на тваринах, не виявили жодних доказів тератогенності цетуксимабу. Однак спостерігалось зростання частоти абортів, яке мало дозозалежний характер. Даних щодо застосування препарату у вагітних жінок або у жінок у період лактації недостатньо.

Тому жінкам у період вагітності або жінкам, які не застосовують адекватних засобів контрацепції, наполегливо рекомендується призначати Ербітукс лише у випадку, коли потенційні переваги для матері перевищують потенційний ризик для плода.

Оскільки невідомо, чи виділяється цетуксимаб у грудне молоко, жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування Ербітуксом і протягом 2 місяців після введення останньої дози препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу препарату на здатність пацієнта керувати автомобілем та працювати з технікою не проводилось. У разі розвитку побічних реакцій, які негативно впливають на швидкість реакції та здатність пацієнта сконцентруватися, рекомендується відмовитись від керування автомобілем та роботи з технікою до зникнення цих реакцій.

Використання препарату дітьми

Ефективність Ербітуксу при лікуванні педіатричної групи пацієнтів віком до 18 років не вивчалася. У дослідженні фази І, що проводилось за участю пацієнтів педіатричної групи, не було виявлено нових питань, пов’язаних з безпекою застосування препарату.

Упаковка

По 20 мл або 100 мл розчину для інфузій у скляному флаконі, закритому гумовою пробкою та запечатаному алюмінієвим обжимним кільцем з пластиковою кришкою; по 1 флакону у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

4 роки.

При приготуванні розчину для інфузій відповідно до наведених вище інструкцій в умовах стаціонару розчин зберігає фізико-хімічну стабільність протягом 48 годин при зберіганні при температурі 25 °С.

Ербітукс не містить протимікробних консервантів або бактеріостатичних агентів. З мікробіологічної точки зору, препарат слід використовувати негайно після відкриття флакона. Якщо препарат не був використаний одразу і якщо відкриття флакону з препаратом відбувалось не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, відповідальність щодо терміну та умов зберігання несе споживач (за звичайних умов термін зберігання при температурі від 2 до 8 °С не повинен перевищувати 24 годин).

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С (у холодильнику).

Зберігати у недоступному для дітей місці.


Отзывы