Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Енап Л Комби

Міжнародна назва: Enalapril and lercanidipine
Виробник: КРКА, д.д., Ново место, Словенія/
АТ Код: АТХ С09В В02
Клінико-фармакологічна група: Інгібітори АПФ та блокатори кальцієвих каналів: еналаприл та лерканідипін.

Склад

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг еналаприлу малеату та 10 мг лерканідипіну гідрохлориду або 20 мг еналаприлу малеату та 10 мг лерканідипіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: повідон, кислота малеїнова, натрію крохмальгліколят (тип А), лактози моногідрат, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк. Для дозування 20 мг/10 мг додатково оксид заліза жовтий (Е 172), хіноліновий жовтий (Е 104).

Показання

Есенціальна артеріальна гіпертензія.

Протипоказання

  • Підвищена чутливість до активних компонентів (еналаприлу або лерканідипіну), інгібіторів АПФ, блокаторів кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду та будь-яких інших складових лікарського засобу.
  • Обструкція відтоку з лівого шлуночка, у тому числі при стенозі аорти.
  • Гостра серцева недостатність.
  • Нестабільна стенокардія.
  • Застосування протягом одного місяця після інфаркту міокарда.
  • Тяжкі форми порушень функції печінки.
  • Одночасне застосування з сильними інгібіторами CYP3A4, циклоспоринами та соком грейпфрута.
  • Ангіоневротичний набряк в анамнезі, спричинений застосуванням інгібіторів АПФ.
  • Спадкова або ідіопатична форма ангіоневротичного набряку.
  • Вік до 18 років.
  • Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та/або гемодіаліз в анамнезі.

Дозування

Фармакокінетика лерканідипіну

Абсорбція.

Після прийому внутрішньо лерканідипін добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації в плазмі через 1,5-3 години.

Два енантіомери лерканідипіну показали ідентичні профілі рівнів у плазмі крові: час пікової концентрації у плазмі є ідентичним; як пікова концентрація в плазмі, так і AUC в середньому в 1,2 рази вищі для (S)-енантіомеру. Елімінація напіврозпаду двох енантіомерів в основному однакова. In vivo не спостерігається взаємозамінності двох енантіомерів.

Внаслідок вираженого метаболізму першого проходження абсолютна біодоступність перорального лерканідипіну в умовах без голодування становить приблизно 10 %. Однак біодоступність при прийомі здоровими добровольцями в умовах голодування знижується до 1/3 від вищевказаного значення.

Біодоступність перорального лерканідипіну підвищується в 4 рази при прийомі його через 2 години після вживання їжі з високим вмістом жиру. Отже, препарат потрібно призначати до прийому їжі.

Розподіл.

Розподіл із плазми в тканини і органи є швидким та екстенсивним. Ступінь спорідненості білків плазми з лерканідипіном перевищує 98 %. Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою дисфункцією рівень білка знижений, вміст вільних фракцій лерканідипіну може бути вищий.

Метаболізм.

Лерканідипін екстенсивно метаболізується за участю ферменту СYРЗА4; жодних продуктів метаболізму не виявляється ні в сечі, ні у фекаліях. Лерканідипін переважно перетворюється в неактивні метаболіти і приблизно 50 % прийнятої дози виводиться з сечею.

Експерименти in vitro з мікросомами людської печінки показали, що лерканідипін демонструє незначне інгібування двох ферментів СYРЗА4 і СYР2А6 при концентраціях, в 160 і 40 разів вищих, ніж пікові рівні в плазмі, які досягаються після прийому дози 20 мг.

Крім того, вивчення взаємодії у людини показало, що лерканідипін не модифікує плазмові рівні мідазоламу (типового субстрату СYРЗА4) або метопрололу (типового субстрату СYР2А6). При прийомі терапевтичних доз лерканідипіну пригнічення біотрансформації препаратів, що метаболізуються СYРЗА4 або СYР2А6, не відбуватиметься.

Виведення.

Елімінація здійснюється, головним чином, шляхом біотрансформації. Середній час остаточного виведення, за розрахунками, становить 8-10 годин, і внаслідок високої спорідненості з ліпідними мембранами терапевтична активність триває протягом 24 годин. Після повторного прийому кумуляція не спостерігається.

Додаткова інформація про спеціальні популяції

Відомо, що фармакокінетика лерканідипіну у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із нирковою та печінковою дисфункцією легкого та середнього ступеня є подібною до такої, що спостерігається в загальній популяції пацієнтів. У пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією або у тих, що перебувають на діалізі, спостерігається підвищена концентрація препарату (приблизно на 70 %). У хворих з помірним і тяжким ураженням печінки системна біодоступність лерканідипіну, ймовірно, підвищена внаслідок нормального екстенсивного метаболізму препарату в печінці.

Діти

Застосування препарату дітям віком до 16 років з артеріальною гіпертензією показало, що фармакокінетика еналаприлу при пероральному застосуванні є подібною до такої у дорослих. Пацієнтам з масою тіла менше 50 кг еналаприл призначали у дозі 0,625, 2,5 або 20 мг на добу, хворим з масою тіла 50 кг або більше – у дозі 0,625, 5 або 40 мг на добу. Прийом еналаприлу 1 раз на добу знижував нижнє значення артеріального тиску відповідно дозуванню. Залежність гіпотензивного ефекту еналаприлу від дози простежувалась у всіх підгрупах (вік, стадія розвитку за Таннером, стать, раса).

Лерканідипін є антагоністом кальцію дигідропіридинової групи, що пригнічує трансмембранне надходження кальцію до серцевого м’яза і гладких м’язів. Механізм гіпотензивної дії базується на безпосередній релаксаційній дії на гладкі м’язи судин, яка знижує загальний периферичний опір. Завдяки високому коефіцієнту мембранного поділу лерканідипін чинить пролонговану гіпотонічну дію і не спричинює негативних міотропних ефектів внаслідок його високої судинної селективності.

Оскільки вазодилатація внаслідок дії лерканідипіну починається поступово, гостра артеріальна гіпотензія з рефлекторною тахікардією спостерігається у пацієнтів з гіпертензією досить рідко.

Як і у інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, гіпотонічна активність лерканідипіну, головним чином, є наслідком дії його (S)-енантіомеру.

Побічні дії

Побічні реакції, що виникають при прийомі комбінації еналаприл/лерканідипін

За частотою виникнення побічні ефекти класифікують таким чином:

  • дуже часто (³ 1/10);
  • часто (³ 1/100 до < 1/10);
  • рідко (³ 1/1000 до < 1/100);
  • дуже рідко (³ 1/10000 до < 1/1000);
  • іноді (< 1/10000);
  • не відомо (неможливо визначити на основі існуючих даних)

 

Органи та системи Часто Рідко
З боку імунної системи Набряк Квінке, реакції гіперчутливості
З боку крові та лімфатичної системи Тромбоцитопенія
З боку обміну речовин Гіпертригліцеридемія*
З боку психіки Тривожність*
З боку нервової системи Головний біль, запаморочення (включаючи постуральне запаморочення)
З боку серця Збільшення частоти серцевих скорочень, тахікардія*
З боку судин Гіперемія шкіри Гіпотензія* Циркуляторний колапс*
З боку дихальної системи Кашель Біль у горлі* Сухість у горлі*
З боку шлунково-кишкового тракту Абдомінальний біль Запор* Диспепсія* Нудота* Патологія язика*
З боку шкіри та підшкірної тканини Еритема*, дерматит*, набряк губ*, подразнення шкіри*, кропив’янка*
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини Артралгія*
З боку органів слуху та лабіринту Запаморочення, включаючи постуральне запаморочення Розлади слуху та вестибулярного апарату
З боку нирок та сечовивідних шляхів Ніктурія*, поліурія*, полакіурія*
З боку статевих органів та молочної залози Еректильна дисфункція*
Загальні розлади Периферичний набряк Втомлюваність* Астенія* Відчуття жару*
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень Зменшення рівня гемоглобіну* Підвищення рівня АЛТ Підвищення рівня АСТ

*Спостерігалось лише у 1 пацієнта.

Побічні реакції, що виникають при прийомі еналаприлу

З боку крові та лімфатичної системи:

дуже рідко: анемія (включаючи апластичну та гемолітичну);

рідко: нейтропенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія.

З боку імунної системи:

часто: реакції гіперчутливості;

рідко: набряк Квінке: ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, язика, глотки та/або гортані, аутоімунні розлади.

З боку обміну речовин та шлунково-кишкового тракту:

рідко: гіпоглікемія (особливо у хворих на діабет).

З боку психіки:

часто: депресія;

рідко: сплутаність свідомості, сонливість, підвищена втомлюваність, інсомнія, підвищена збудливість;

дуже рідко: патологічні сновидіння, розлади сну.

З боку нервової системи:

дуже часто: запаморочення;

часто: головний біль;

рідко: парестезія, втрата свідомості, підвищена збудливість.

З боку органів зору:

дуже часто: розпливчастий зір.

З боку органів слуху та лабіринту:

рідко: запаморочення, шум у вухах.

З боку серця:

часто: інфаркт міокарда; у пацієнтів, що знаходяться в групі ризику, можливий розвиток тяжких форм артеріальної гіпотензії; аритмія, стенокардія, тахікардія;

рідко: збільшення частоти серцевих скорочень.

З боку судин:

часто: артеріальна гіпотензія, втрата свідомості, порушення мозкового кровообігу, у пацієнтів, що знаходяться в групі ризику, можливий розвиток тяжких форм артеріальної гіпотензії;

рідко: раптова гіперемія шкіри, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпотензія;

іноді: хвороба Рейно.

З боку ендокринної системи:

синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

З боку органів дихання, органів грудної клітини та середостіння:

дуже часто: кашель;

часто: диспное;

рідко: ринорея, біль у горлі, задишка, осиплість голосу, бронхоспазм/астма;

іноді: легеневий інфільтрат, риніт, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто: нудота;

часто: діарея, абдомінальний біль, порушення смаку;

рідко: непрохідність кишечника, панкреатит, блювання, диспепсія, запор, важкість у шлунку, сухість у роті, виразкова хвороба; анорексія, нудота, діарея.

рідко: стоматит, афтозний стоматит, глосит;

іноді: абдомінальний ангіоневротичний набряк.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

рідко: печінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), некроз печінки, холестаз (включаючи жовтяницю).

З боку шкіри та підшкірної тканини:

часто: висип;

рідко: гіпергідроз, свербіж шкіри, кропив’янка, алопеція;

дуже рідко: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, пухирчатка, гіперемія шкіри.

Стоматити можуть супроводжуватися підвищенням температури тіла, серозитом, васкулітом, міалгією/міозитом, артралгією/артритом, підвищенням титрів антинуклеарних антитіл (ANA) та швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілією та лейкоцитозом, висипом на шкірі, фотосенсибілізацією або іншими дерматологічними проявами, гіпергідрозом.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

рідко: м’язові спазми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

рідко: ниркова недостатність, порушення функції нирок, протеїнурія;

іноді: олігурія.

З боку статевих органів та молочної залози:

рідко: еректильна дисфункція;

іноді: гінекомастія, імпотенція.

Загальні розлади:

дуже часто: астенія;

часто: втомлюваність, біль у грудях;

дуже рідко: дискомфорт у порожнині рота, порушення відчуття смаку, запалення язика.

Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень:

часто: збільшення рівня калію та/або креатиніну в крові;

рідко: збільшення рівня сечовини в крові, зменшення рівня натрію;

дуже рідко: зменшення рівня гемоглобіну та гематокриту, збільшення рівня печінкових ферментів та білірубіну в крові.

Побічні реакції, що виникають при прийомі лерканідипіну

Виникнення побічних ефектів під час лікування лерканідипіном спостерігається приблизно у 1,8 % хворих. Найбільш розповсюдженими реакціями є головний біль, запаморочення, периферичний набряк, тахікардія, збільшення частоти серцевих скорочень та гіперемія шкіри. Частота прояву кожного з цих ефектів – менше 1 %.

З боку імунної системи:

дуже рідко: реакції підвищеної чутливості;

З боку психіки:

дуже рідко: сонливість.

З боку нервової системи:

рідко: головний біль і запаморочення.

З боку серця:

рідко: тахікардія, збільшення частоти серцевих скорочень;

дуже рідко: стенокардія.

З боку судин:

рідко: раптова гіперемія шкіри;

дуже рідко: втрата свідомості.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже рідко: нудота, диспепсія, діарея, абдомінальний біль, блювання.

З боку шкіри та підшкірної тканини:

дуже рідко: висип.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

дуже рідко: міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

дуже рідко: поліурія.

Загальні розлади:

рідко: периферичний набряк;

дуже рідко: астенія, втомлюваність.

Іноді (< 1/10000) можливе виникнення гіпертрофії ясен, оборотного підвищення рівня сироваткової трансамінази печінки, артеріальної гіпотензії, частого сечовипускання, грудного болю.

Передозування

На сьогодні невідомі випадки передозування препаратом Енап® Л Комбі. Найбільш ймовірними симптомами передозування можуть бути артеріальна гіпотензія, брадикардія, рефлекторна тахікардія, шок, затьмарення свідомості, дисбаланс електролітів та ниркова недостатність, ішемія міокарда, кардіогенний шок, сонливість.

Лікування при передозуванні.

Лікування має бути спрямоване на усунення токсичної речовини з організму та відновлення стабільного функціонування серцево-судинної системи. Необхідно провести промивання шлунка та за необхідності – гідроколонотерапію.

Випадки передозування еналаприлом.

Найбільш виражені симптоми передозування спостерігаються під час проявів тяжкої артеріальної гіпотензії (приблизно через шість годин після внутрішнього прийому підвищеної дози) та ступору, що пов’язано з блокадою ренін-ангіотензинової системи.

При передозуванні інгібіторів АПФ можливі такі симптоми: циркуляторний шок, електролітний дисбаланс, ниркова недостатність, гіпервентиляція легень, тахікардія, прискорене серцебиття, брадикардія, запаморочення, тривожність та кашель. Підвищення рівня еналаприлату в сироватці у 100 та 200 разів вище показника при вживанні рекомендованої терапевтичної дози спостерігається після внутрішнього прийому 300 мг та 440 мг еналаприлу відповідно.

Лікування передозування еналаприлом.

У разі гіпотензії пацієнту слід зайняти протишокове положення (горизонтальне положення на спині з низьким узголов’ям) та негайно провести внутрішньовенне введення фізіологічного розчину. За необхідності можна ввести ангіотензин ІІ та/або внутрішньовенно катехоламіни. Якщо таблетки були прийняті нещодавно, слід вживати заходів, спрямованих на прискорення виведення еналаприлу малеату з організму (блювання, промивання шлунка, призначення сорбентів або сульфату натрію). Еналаприлат можна вивести з кровообігу за допомогою гемодіалізу (див. «Особливості застосування»). Для лікування брадикардії, яка не піддається лікуванню, слід застосувати електрокардіостимуляцію. Необхідно постійно проводити моніторинг рівня електролітів та креатину в сироватці крові.

Випадки передозування лерканідипіном.

За аналогією з іншими дигідропіридинами, при передозуванні слід очікувати значну периферичну вазодилатацію, що супроводжується гіпотензією, та рефлекторну тахікардію.

Відомо три випадки передозування: з метою суїциду внутрішньо прийнято 150 мг, 280 мг та 800 мг лерканідипіну відповідно. У першого пацієнта спостерігалась сонливість. У другого – кардіогенний шок з тяжкою ішемією міокарда та нирковою недостатністю середньої тяжкості. У третього хворого зафіксовано гіпотензію та блювання.

Стан усіх хворих стабілізовано без розвитку ускладнень.

Лікування передозування лерканідипіном.

У вищезазначених випадках проводилося промивання шлунка, призначення високих доз катехоламінів, фуросеміду, введення серцевих глікозидів, плазмозамінників парентерально, допамін – внутрішньовенно. Також використовувалися активоване вугілля та послаблюючі засоби.

При тяжкій артеріальній гіпотензії, брадикардії та втраті свідомості необхідно ввести внутрішньовенно атропін і серцево-судинні препарати.

З огляду на подовжену фармакологічну дію лерканідипіну, у разі передозування необхідно відстежувати стан гемодинаміки таких пацієнтів щонайменше протягом 24 годин. Інформація щодо оцінки діалізу відсутня. Лікарський препарат є високоліпофільним, тому малоймовірно, що показники плазми підтверджуватимуть продовження фази ризику. Проведення діалізу може бути неефективним.

Лікарська взаємодія

Дисфункція синусового вузла

З обережністю слід призначати лерканідипін пацієнтам з дисфункцією синусового вузла (без кардіостимулятора).

Дисфункція лівого шлуночка та ішемічна хвороба серця

Хоча під час контрольованих досліджень гемодинаміки не було виявлено порушень функції шлуночків серця, проте все одно слід з обережністю починати лікування хворих з дисфункцією лівого шлуночка блокаторами кальцієвих каналів. На фоні прийому деяких препаратів групи дигідропіридину у пацієнтів з ішемічною хворобою серця зростає ризик виникнення серцево-судинних ускладнень. Незважаючи на те, що лерканідипін є препаратом пролонгованої дії, його слід з обережністю призначати таким хворим. Рідко деякі дигідропіридини можуть спричинити прекардіальний біль та стенокардію. Дуже рідко у хворих з існуючою стенокардією спостерігається зростання інтенсивності, тривалості та тяжкості нападів. Також можливі поодинокі випадки інфаркту міокарда (див. «Побічні ефекти»).

Порушення функції нирок

Обережно слід призначати еналаприл хворим з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня. У таких пацієнтів під час застосування препарату слід постійно контролювати рівень калію та креатиніну в сироватці крові. Енап® Л Комбі 20 мг/ 10 мг протипоказаний при будь-яких формах порушень функції нирок. Розвиток ниркової недостатності на фоні прийому еналаприлу спостерігався переважно у хворих з тяжкими формами серцевої недостатності та існуючою патологією нирок (включаючи стеноз ниркової артерії). Якщо діагноз поставлений своєчасно та призначена адекватна терапія, ниркова недостатність, спричинена прийомом еналаприлу, має оборотний характер. У деяких хворих на гіпертонію з відсутністю ниркової патології комбінована терапія еналаприлом та діуретиками призводить до підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові. В таких випадках рекомендується провести додаткову діагностику для виявлення можливих порушень функції нирок, зменшити дозу препаратів та/або припинити прийом діуретика (див. «Реноваскулярна гіпертензія»).

Реноваскулярна гіпертензія

Особливий ризик розвитку гіпертензії або ниркової недостатності на фоні прийому інгібіторів АПФ існує у хворих з двобічним стенозом ниркової артерії, стенозом артерії однієї функціонуючої нирки. У таких випадках лікування слід починати з малих доз, поступово обережно підвищувати дозу та ретельно контролювати стан хворого. На початку терапії необхідно провести діагностику функції нирок та вести спостереження в динаміці протягом усього лікування.

Трансплантація нирки

Відсутні дані про застосування еналаприлу та лерканідипіну хворим, яким нещодавно проведена трансплантація нирки. Тому призначення препарату Енап® Л Комбі таким пацієнтам не рекомендується.

Печінкова недостатність

При порушенні функції печінки можливе потенціювання антигіпертензивного ефекту лерканідипіну. Рідко інгібітори АПФ асоціюються з синдромом холестатичної жовтяниці, миттєвого некрозу тканин печінки та смертю. Механізм розвитку цього синдрому не з’ясований. Пацієнти, у яких виникла жовтяницю або значне підвищення рівня печінкових ферментів при застосуванні інгібіторів АПФ, повинні припинити прийом інгібіторів АПФ та пройти відповідне лікування.

Нейтропенія/агранулоцитоз

На фоні лікування інгібіторами АПФ іноді спостерігається зниження кількості тромбоцитів, нейтропенія/агранулоцитоз та анемія. Нейтропенія рідко зустрічається у хворих з нормальними показниками функції нирок та відсутністю особливих факторів ризику. З особливою обережністю слід призначати еналаприл пацієнтам з колагенозом судин, якщо вони приймають імунодепресанти, алопуринол, прокаїнамід або мають кілька із цих факторів ризику, і особливо в поєднанні з супутньою патологією функції нирок. Зафіксовано декілька випадків виникнення інфекційних захворювань, що не піддавались інтенсивній антибіотикотерапії. Таким пацієнтам потрібен постійний контроль лейкоцитів у крові, своєчасне реагування на будь-які прояви інфекційних хвороб.

Підвищена чутливість/набряк Квінке

Під час терапії інгібіторами АПФ, включаючи еналаприл, у будь-який момент можливий розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, язика, голосової щілини та/або гортані. У таких випадках одразу ж необхідно припинити прийом еналаприлу. Такі пацієнти потребують пильного нагляду до зникнення симптомів. Набряк, що розповсюджується лише на обличчя та губи та супроводжується ускладненням ковтання, зазвичай минає без додаткового лікування. За необхідності слід призначати антигістамінні препарати. Ангіоневротичний набряк гортані може мати летальний наслідок. Набряк язика, голосової щілини та гортані може викликати обструкцію дихання, тому хворому необхідно негайно надати невідкладну допомогу (підшкірно ввести розчин адреналіну [1:1000]) та переконатися у прохідності дихальних шляхів. Більш висока частота виникнення ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ реєструвалася у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. У пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі, не пов’язаним із застосуванням інгібіторів АПФ, проведення терапії із застосуванням еналаприлу може підвищити ризик виникнення ангіоневротичного набряку під час прийому препарату (див. «Протипоказання»).

Реакції анафілактичного типу під час десенсибілізаційної терапії до отрути комах

Під час десенсибілізаційної терапії до отрути комах та супутнього призначення інгібіторів АПФ розвиток загрозливих життю анафілактичних реакцій відбувається рідко. Щоб запобігти реакції перед проведенням кожної десенсибілізації слід тимчасово припинити прийом інгібіторів АПФ.

Реакції анафілактичного типу під час ЛПНЩ (ліпопротеїнів низької щільності)-аферезу

Рідко можливий розвиток загрозливих життю анафілактичних реакцій під час ЛПНЩ-аферезу за допомогою сульфату декстрану та супутнього призначення інгібіторів АПФ. Щоб запобігти реакції перед проведенням кожного аферезу слід тимчасово припинити прийом інгібіторів АПФ.

Діабет

У пацієнтів, що хворіють на діабет та приймають пероральні антидіабетичні препарати або знаходяться на інсуліновій терапії, під час першого місяця лікування інгібіторами АПФ слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кашель

Існує зв’язок між виникненням кашлю та призначенням інгібіторів АПФ. Зазвичай кашель непродуктивний, персистуючий, зникає після припинення прийому препарату. Слід проводити ретельну диференційну діагностику кашлю, спричиненого інгібіторами АПФ.

Хірургічні втручання/анестезія

У пацієнтів, що отримують гіпотензивні засоби під час хірургічної операції або анестезії, еналаприл може блокувати формування ангіотензину ІІ внаслідок компенсаторного вивільнення реніну. Гіпотензію, яка, на думку лікаря, виникла внаслідок цього механізму, можна лікувати шляхом збільшення об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія

У деяких випадках під час прийому інгібіторів АПФ, включаючи еналаприл, можливий розвиток гіперкаліємії. До факторів ризику розвитку гіперкаліємії належать: ниркова недостатність, цукровий діабет, супутнє призначення калійзберігаючих сечогінних засобів, препаратів калію, калієвмісних замінників солі, будь-яких інших лікарських засобів, що призводять до підвищення рівня калію (таких як гепарин). Якщо одночасне призначення таких препаратів визнається прийнятним, необхідно регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові.

Стимулятори ферменту CYP3A4

Стимулятори CYP3A4, такі як протисудомні препарати (наприклад фенітоїн, карбамазепін) та рифампіцин, можуть зменшувати рівень лерканідипіну в сироватці крові та знижувати очікуваний терапевтичний ефект препарату (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші комбінації препаратів, що не рекомендуються

Лікарський препарат не рекомендується одночасно призначати з солями літію, калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію та естрамустином (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Етнічні особливості

Еналаприл, як і інші інгібітори АПФ, мають меншу ефективність застосування у пацієнтів негроїдної раси порівняно з представниками європейської раси. Це, можливо, пов’язано з рівнем реніну в плазмі крові, який у хворих на гіпертонію зазвичай є нижчим.

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування дітям не досліджені, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Алкоголь

Слід уникати вживання алкоголю через можливе потенціювання антигіпертензивного вазодилатуючого ефекту (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткова інформація про вміст препарату

Енап® Л Комбі, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг/10 мг та Енап® Л Комбі, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 20 мг/10 мг містить лактозу. Препарат не можна призначати пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактози Лаппа або синдромом недостатності всмоктування глюкози-галактози.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Енап® Л Комбі – це комбінований препарат, що містить інгібітор АПФ (еналаприл) та блокатор кальцієвих каналів (лерканідипін). Еналаприлу малеат – це сіль малеїнової кислоти та еналаприлу, яка за хімічною структурою є похідним двох амінокислот – L-аланіну та L-проліну. Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) – пептидил-дипептидаза, яка каталізує перетворення ангіотензину І у вазопресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, що пригнічує дію АПФ. Пригнічення АПФ спричиняє зниження рівня ангіотензину ІІ в плазмі, що призводить до збільшення активності реніну плазми (через пригнічення негативного зворотного зв’язку між активністю ангіотензину ІІ і вивільненням реніну) і зменшення секреції альдостерону. Оскільки АПФ ідентичний до кінінази ІІ, тому еналаприл також може пригнічувати розпад активного вазопресорного пептиду брадикініну. Роль даного механізму в терапевтичному ефекті еналаприлу не з’ясована. Механізм, через який еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією. Застосування еналаприлу у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричинює зниження артеріального тиску в горизонтальному і вертикальному положеннях без істотного збільшення частоти серцевих скорочень. Симптоматична постуральна гіпотензія виникає рідко. У деяких пацієнтів досягнення оптимального зниження артеріального тиску може потребувати кількох тижнів терапії. Раптова відміна еналаприлу не асоціювалася зі швидким підвищенням артеріального тиску. Ефективне пригнічення активності АПФ досягається через 2-4 години після перорального застосування разової дози еналаприлу. Початок антигіпертензивної дії звичайно спостерігається через 1 годину, а пікове зниження артеріального тиску досягається через 4-6 годин після прийому препарату. Тривалість збереження ефекту залежить від дози. У рекомендованих дозах антигіпертензивний та гемодинамічний ефект зберігався принаймні протягом 24 годин. У пацієнтів з есенціальною гіпертензією зниження артеріального тиску звичайно супроводжується зменшенням периферичного опору артерій зі збільшенням серцевого викиду і незначними змінами серцевого ритму або без таких змін. Після застосування еналаприлу звичайно збільшується нирковий кровотік, швидкість гломерулярної фільтрації не змінюється. Затримки натрію або води не спостерігається, за винятком пацієнтів, що до початку лікування мали низький показник клубочкової фільтрації. У пацієнтів, хворих на цукровий діабет або без нього, з ураженням нирок і протеїнурією після застосування еналаприлу спостерігалося зменшення альбумінурії, екскреції із сечею IgG і рівня загального білка сечі. Лерканідипін – антагоніст кальцію дигідропіридинової групи, який блокує трансмембранний потік кальцію в серцевому м’язі та гладких м’язах судин. Механізм його антигіпертензивної дії зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладенькі м’язи судин, за рахунок чого зменшується їх периферичний опір. Лерканідипін чинить пролонговану антигіпертензивну дію за рахунок високого коефіцієнта мембранного розподілу. Завдяки високій судинній селективності препарату його інотропна дія не має суттєвого клінічного значення. Гостра гіпотензія з рефлекторною тахікардією дуже рідко спостерігається у хворих на артеріальну гіпертензію завдяки поступовому настанню вазодилатаційного ефекту лерканідипіну. Як і у інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивний ефект лерканідипіну виявляється завдяки його (S)-енантіомеру.

Фармакокінетика

При одночасному застосуванні еналаприлу та лерканідипіну не спостерігалося жодних фармакокінетичних взаємодій. Фармакокінетика еналаприлу Абсорбція. Після перорального прийому еналаприл швидко всмоктується, максимальна концентрація в сироватці крові досягається протягом 1 години після прийому. Ступінь всмоктування еналаприлу при пероральному застосуванні еналаприлу малеату становить приблизно 60 %. Прийом їжі не впливає на всмоктування еналаприлу. Розподіл. Після прийому внутрішньо еналаприл швидко всмоктується, після чого гідролізується до еналаприлату, що має властивості високоспецифічного інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту тривалої дії. Пікова концентрація еналаприлату в сироватці крові досягається через 2-4 години після прийому однієї дози еналаприлу малеату. Стабільна концентрація еналаприлату досягається на 4-й день з початку прийому еналаприлу. Зв’язування препарату з білками плазми не перевищує 60 %. Метаболізм. Еналаприл не метаболізується, окрім перетворення на еналаприлат. Виведення. Еналаприлат виводиться переважно нирками. Основним компонентом в сечі є еналаприлат, що становить 40 % прийнятої дози, та 20 % – незмінений еналаприл. Порушення функції нирок. У хворих з порушенням функції нирок спостерігається підвищене виведення еналаприлу та еналаприлату. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня (кліренс креатиніну – 40-60 мл/хв) після прийому 5 мг препарату 1 раз на добу стабільний показник AUC для еналаприлату є приблизно у два рази вищим, ніж у пацієнтів з відсутністю патології. При тяжких випадках (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) показник AUC зростає у 8 разів, період напіввиведення та виведення препарату збільшуються (див. «

Фізико-хімічні властивості

дозування 10 мг/10 мг: білі, круглі, злегка двоопуклі таблетки зі скошеними краями та плівковим покриттям; дозування 20 мг/10 мг: жовті, круглі, злегка двоопуклі таблетки зі скошеними краями та плівковим покриттям.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Беручи до уваги можливість появи запаморочення, втрати свідомості, артеріальної гіпотензії, м’язових судом, сплутаності свідомості, сонливості, погіршення зору, пацієнти під час лікування препаратом Енап® Л Комбі мають уникати керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Особливості застосування

Літій.

Існують повідомлення про оборотне підвищення концентрацій літію в сироватці крові і його токсичності при одночасному прийомі літію з інгібіторами АПФ. Комбінування з тіазидними діуретиками може підвищувати ризик виникнення токсичності літію або ускладнити вже існуючу інтоксикацію літієм, пов’язану з прийманням інгібіторів АПФ. Не рекомендується одночасне застосування еналаприлу і літію, однак якщо така комбінація необхідна, слід суворо контролювати рівень літію в сироватці крові (див. «Особливості застосування»).

Естрамустин.

Одночасне застосування з естрамустином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (набряку Квінке) (див. «Особливості застосування»).

Особливі застереження при комбінованому застосуванні.

Антидіабетичні препарати.

При одночасному прийомі інгібіторів АПФ і антидіабетичних лікарських засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) можливе посилення глюкозознижуючого ефекту останніх з ризиком розвитку гіпоглікемії. Поява такого ефекту ймовірніша протягом перших тижнів комбінованого лікування або у хворих з нирковою недостатністю.

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики).

Прийом високих доз діуретиків перед призначенням еналаприлу може спричинити зменшення об’єму циркулюючої крові та підвищити ризик розвитку артеріальної гіпотензії (див. «Особливості застосування»). Гіпотензивний ефект можна знизити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення об’єму циркулюючої крові, вживання сольового розчину або призначення терапії зі зменшеною дозою еналаприлу.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

Довготривале застосування НПЗП може послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. НПЗП та інгібітори АПФ мають адитивний ефект на підвищення рівня сироваткового калію і можуть призвести до порушення функції нирок. Цей ефект зазвичай має оборотний характер. Рідко можливий розвиток гострої ниркової недостатності, зокрема у хворих з існуючим порушенням функції нирок – зневоднених пацієнтів та хворих літнього віку.

Баклофен.

Посилює антигіпертензивний ефект. Слід регулярно контролювати артеріальний тиск та за необхідності індивідуально скорегувати дозу.

Циклоспорин.

Поєднання циклоспорину та інгібіторів АПФ підвищує ризик розвитку гіперкаліємії.

Алкоголь.

Одночасне вживання алкоголю посилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Інші види взаємодії.

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики/наркотичні речовини.

Комбіноване застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призводити до подальшого зниження артеріального тиску. (див. «Особливості застосування»).

Кортикостероїди, тетракозактиди системної дії (за винятком гідрокортизону, що застосовується при хворобі Аддісона).

Зменшення антигіпертензивного ефекту (кортикостероїди спричинюють затримку солі/рідини в організмі).

Інші препарати для зниження тиску.

Одночасний прийом таких лікарських засобів може посилити антигіпертензивну дію еналаприлу. Комбінований прийом з нітрогліцерином та іншими нітратами чи судинорозширювальними засобами може додатково знижувати артеріальний тиск.

Алопуринол, цитостатики, імуносупресори, системні кортикостероїди або прокаїнамід.

Комбіноване застосування з інгібіторами АПФ підвищує ризик розвитку лейкопенії.

Антациди.

Антациди зменшують біодоступність інгібіторів АПФ.

Симпатоміметики.

Симпатоміметики можуть зменшувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. Знижується реакція пресорних амінів (наприклад адреналіну), але недостатньо для того, щоб виключити їх застосування.

Ацетилсаліцилова кислота та тромболітики.

Еналаприл можна призначати в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у відповідних дозах для профілактики серцево-судинної патології) та тромболітиками.

Препарати золота.

Поодинокі нітритоїдні реакції (симптоми, що включають набряк обличчя, нудоту, блювання і артеріальну гіпотензію) спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися ін’єкційними препаратами золота (натрію ауротиомалат) та сумісно інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Лерканідипін.

Протипоказані комбінації препаратів.

Інгібітори ферменту CYP3A4.

Як відомо, лерканідипін метаболізується під дією ферменту CYP3A4, і тому інгібітори та індуктори цього ферменту, які приймаються одночасно з лерканідипіном, можуть впливати на процес його метаболізму та елімінації. Тому слід уникати одночасного застосування лерканідипіну та сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, еритроміцину, тролеандоміцину) (див. «Протипоказання»). Дослідження взаємодії з сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом показало, що в результаті взаємодії концентрація лерканідипіну в плазмі значно підвищується (15-кратне збільшення значення AUC (кривої розподілу концентрації препарату «площа під кривою») та 8-кратне збільшення значення Сmax (максимальної концентрації) для (S)-енантоміра лерканідипіну.

Циклоспорин.

Лерканідипін і циклоспорин не слід застосовувати одночасно (див. «Протипоказання»). Комбіноване призначення лерканідипіну з циклоспорином призводить до збільшення концентрації обох речовин у плазмі крові. Під час дослідження препарату у добровольців молодого віку зміни концентрації лерканідипіну в плазмі не виникали, якщо циклоспорин застосовувався за 3 години до прийому лерканідипіну, але зафіксовано зростання AUC на 27 %. Одночасне застосування лерканідипіну з циклоспорином призводить до збільшення концентрації лерканідипіну в плазмі у 3 рази та збільшення AUC циклоспорину на 21 %.

Грейпфрутовий сік.

Метаболізм лерканідипіну, як і інших дигідропіридинів, уповільнюється при одночасному прийомі з соком грейпфрута, що призводить до підвищення системної біодоступності та антигіпертензивної дії лерканідипіну. Тому лерканідипін не слід запивати грейпфрутовим соком (див. «Протипоказання»).

Особливі застереження при комбінованому застосуванні.

Алкоголь.

Хворим, які приймають лерканідипін, слід уникати вживання алкоголю, оскільки він може підсилювати дію вазодилатуючих антигіпертензивних препаратів (див. «Особливості застосування»).

Субстрати ферменту CYP3A4.

З обережністю слід одночасно застосовувати лерканідипін з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічними препаратами ІІІ класу (наприклад з аміодароном, хінідином).

Індуктори ферменту CYP3A4.

Одночасне застосування лерканідипіну з індукторами CYP3A4, такими як протисудомні препарати (наприклад фенітоїн, карбамазепін) та рифампіцин, може призводити до зменшення біодоступності лерканідипіну і, відповідно, до зменшення його антигіпертензивної дії. У таких випадках слід регулярно контролювати зміни артеріального тиску.

Дигоксин.

Одночасне призначення 20 мг лерканідипіну хворим, які постійно приймають b-метилдигоксин, показало відсутність фармакокінетичної взаємодії. Призначення здоровим добровольцям дигоксину після прийому 20 мг лерканідипіну продемонструвало середнє зменшення Сmax на 33 %, при цьому показники AUC та ниркового кліренсу суттєво не змінювалися. Хворих, яким одночасно призначений дигоксин, слід ретельніше контролювати щодо ознак інтоксикації дигоксином.

Інші види взаємодії.

Мідазолам.

Одночасне призначення перорально 20 мг мідазоламу добровольцям літнього віку показало підвищення абсорбції лерканідипіну (приблизно на 40 %) та зміну часу його абсорбції (tmax від 1,75 до 3 годин). Змін концентрації мідазоламу не зафіксовано.

Метопролол.

Одночасне застосування лерканідипіну з метопрололом – бета-блокатором, що головним чином елімінується в печінці, призводить до зменшення його біодоступності на 50 %. Цей ефект може виникати внаслідок зменшення печінкового кровотоку, спричиненого бета-блокаторами, і тому можливим при застосуванні інших препаратів цієї групи. Отже, лерканідипін можна призначати з бета-адреноблокаторами, але при цьому може бути потрібне коригування дозування.

Циметидин.

Одночасне застосування циметидину 800 мг на добу не спричинює значних змін концентрації лерканідипіну у плазмі, але високі дози цього препарату слід призначати обережно, бо може підвищуватись біодоступність та антигіпертензивний ефект лерканідипіну.

Флуоксетин.

Дослідження взаємодії із флуоксетином (інгібітором СYP2D6 і СYP3A4 ) у здорових добровольців віком 65±7 років показало відсутність клінічно суттєвих змін фармакокінетики лерканідипіну.

Симвастатин.

Коли лерканідипін у дозі 20 мг одночасно призначався з 40 мг симвастатину, показник AUC для лерканідипіну змінювався незначно, тоді як показник AUC для симвастатину збільшувався на 56 % і цей же показник для його активного метаболіту в-оксикислоти – на 28 %. Малоймовірно, що такі зміни є клінічно значущими. Жодних ефектів взаємодії не спостерігається у разі прийому лерканідипіну вранці, а симвастатину – ввечері, як рекомендовано для даних препаратів.

Варфарин.

При одночасному застосуванні 20 мг лерканідипіну та варфарину натще у здорових добровольців змін фармакокінетики останнього не спостерігалось.

Використання препарату дітьми

Досвід застосування препарату Енап® Л Комбі дітям (віком до 18 років) відсутній. Препарат не застосовують даній категорії пацієнтів.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Енап® Л Комбі протипоказаний вагітним та жінкам, що годують груддю. Жінки репродуктивного віку під час терапії препаратом Енап® Л Комбі мають використовувати надійні засоби контрацепції.

Вагітність.

Еналаприл

Призначення інгібіторів АПФ (еналаприлу) протипоказано в період вагітності (див. «Особливості застосування»). Якщо застосування препарату є життєво важливим для матері, під час планування вагітності необхідно призначити антигіпертензивну терапію з лікарським засобом, безпечним для застосування вагітним. При підтвердженні вагітності застосування інгібіторів АПФ слід припинити якомога швидше та за необхідності розпочати альтернативне лікування. Препарат протипоказаний в другому та третьому триместрах вагітності. Є дані, що тривалий прийом інгібіторів АПФ у другому і третьому триместрах вагітності призводить до фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і постнатальних ускладнень (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо інгібітор АПФ застосовувався з другого триместру вагітності, рекомендується проведення ультразвукового дослідження функції нирок та черепа. Еналаприл, що проникає через плаценту, можна вилучити з кровообігу немовляти за допомогою перитонеального діалізу. Також препарат теоретично можна усунути шляхом обмінного переливання крові.

Лерканідипін

Тератогенна дія відома для інших лікарських засобів групи дигідропіридинів. Відсутні дані застосування лерканідипіну вагітним, тому слід уникати його призначення вагітним та жінкам, що планують вагітність.

Енап® Л Комбі

Лактація

Еналаприл та лерканідипін проникають у грудне молоко. Відсутні дані про екскрецію лерканідипіну у грудне молоко людини.

Фертильність

В поодиноких випадках застосування антагоністів кальцію асоціювалося з оборотними біохімічними змінами в ділянці голівки сперматозоїдів, що може впливати на процес запліднення. У разі коли повторне запліднення in vitro не відбувалося, за відсутності інших причин прийом антагоністів кальцію може бути пов’язаний із порушеннями функції сперми.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.