Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Едюрант

Міжнародна назва: Rilpivirine
Виробник: Янссен-Сілаг С.п.А./
АТ Код: АТХ J05A G05
Клінико-фармакологічна група: Антивірусні засоби системної дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.
Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад

діюча речовина: rilpivirine hydrochloride;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить рилпівірину гідрохлориду у кількості, що відповідає 25 мг рилпівірину;

допоміжні речовини: повідон (КЗ0); полісорбат 20; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна силікатована; магнію стеарат; гіпромелоза 2910 6mРа.s; макрогол 3000; триацетин; титану діоксид (Е 171).

Показання

Едюрант® у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1), у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії, з вірусним навантаженням ≤ 100000 РНК ВІЛ-1 копій/мл.

Слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність перед призначенням лікування Едюрантом®.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасне застосовування з деякими групами лікарських засобів, такими як:

  • протисудомні препарати: карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн;
  • антимікобактеріальні препарати: рифампіцин, рифапентин;
  • інгібітори протонної помпи: омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
  • системний глюкокортикоїд дексаметазон, за винятком застосування одноразових доз;
  • трава звіробою звичайного (Hypericum perforatum),

оскільки це може призвести до значного зниження концентрації рилпівірину в плазмі (за рахунок індукції ферментів CYP3A або збільшення рН шлунку) та втрати терапевтичного ефекту Едюранту®.

Дозування

Терапію повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Едюрант® завжди слід застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами

Дорослі

Рекомендована доза Едюранту® – одна таблетка 25 мг один раз на день перорально. Едюрант® слід приймати під час їжі .

Корекція дози

Для пацієнтів, які одночасно отримують рифабутин, доза Едюранту® має бути збільшена до 50 мг (2 таблетки по 25 мг) один раз на добу. Після припинення застосування рифабутину дозу Едюранту® слід знизити до 25 мг один раз на добу.

Пропуск дози

У випадку пропуску прийому Едюранту® в межах 12 годин від звичайного часу прийому, пропущену таблетку слід прийняти з їжею якомога швидше та відновити звичний розклад прийому лікарського засобу. Якщо з часу звичайного прийому пройшло більше 12 годин, слід відновити звичний режим прийому Едюранту® не приймаючи пропущену таблетку.

Якщо протягом 4 годин після прийому Едюранту® сталося блювання, слід прийняти ще одну таблетку з їжею. Якщо блювання сталося більше ніж через 4 години після прийому Едюранту®, пацієнту не слід приймати додаткову дозу.

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування рилпівірину пацієнтам віком понад 65 років обмежені. Літнім пацієнтам корекція дози Едюранту® не потрібна. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Порушення функції печінки

Інформація щодо застосування рилпівірину пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда-П’ю) обмежена. Корекція дози пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю не потрібна. Пацієнтам з ураженням печінки помірного ступеня слід застосовувати Едюрант® з обережністю. Застосування препарату пацієнтам з тяжким ураженням печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Едюрант® таким пацієнтам.

Порушення функції нирок

Застосування Едюранту® вивчалося головним чином у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Пацієнтам з ураженням нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна. Едюрант® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким ураженням нирок або з термінальною стадією захворювання нирок. Пацієнтам з тяжким ураженням або з термінальною стадією захворювання нирок Едюрант® у комбінації з сильними інгібіторами CYP3A (наприклад такими як посилений ритонавіром інгібітор протеази ВІЛ) застосовують лише якщо потенційні переваги лікування переважають ризик.

Застосування Едюранту® призводило до невеликого збільшення середнього рівня креатиніну в сироватці крові на початку лікування, яке залишалося стабільним з часом і не вважалося клінічно важливим.

Спосіб застосування

Едюрант® слід приймати перорально 1 раз на день під час їжі . Таблетки Едюранту®, вкриті плівковою оболонкою, слід ковтати цілими, запиваючи водою, не розжовуючи та не подрібнюючи їх.

Побічні дії

Профіль безпеки

Оцінка профілю безпеки базується на зведених даних 96 тижня контрольованих клінічних випробувань ІІІ фази ЕСНО та THRIVE за участю 1368 ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії, з яких 686 пацієнтів отримували Едюрант® у дозі 25 мг один раз на добу. Середня тривалість застосування препарату становила 104,3 тижня у групі Едюранту® та 104,1 тижня у групі ефавіренцу. Більшість побічних реакцій виникала протягом перших 48 тижнів лікування.

Резюме побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, відзначені у дорослих пацієнтів, які отримували Едюрант®, наведені в таблиці 1. Відхилення від лабораторних показників (3 або 4 ступеня тяжкості), які виникали під час лікування Едюрантом® та вважалися побічними реакціями, наведені після таблиці 1. Побічні реакції представлені згідно з класами систем органів із зазначенням частоти виникнення. Частота виникнення побічних реакцій визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до <1/10) і нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100). У кожній частотній групі побічні реакції представлені в порядку зменшення частоти виникнення.

Таблиця 1

 

Побічні реакції, що спостерігалися на тлі прийому рилпівірину у ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії
Класи систем органів Частота побічних реакцій Побічна реакція
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи Часто Зниження кількості лейкоцитів#, зниження рівня гемоглобіну#, зниження кількості тромбоцитів
З боку імунної системи Нечасто Синдром імунної реактивації
З боку метаболізму Дуже часто Підвищення рівня загального холестерину (натще)#, підвищення рівня холестерину ЛПНЩ (натще)#
Часто Зниження апетиту, підвищення рівня тригліцеридів (натще)#
З боку психіки Дуже часто Безсоння*
Часто Патологічні сновидіння, депресія*, розлади сну, пригнічений настрій
З боку нервової системи Дуже часто Головний біль*, запаморочення
Часто Сонливість
З боку травної системи Дуже часто Нудота, підвищення рівня панкреатичної амілази#
Часто Біль у животі*, блювання, підвищення рівня ліпази#, дискомфорт у ділянці живота, сухість у роті
З боку гепатобіліарної системи Дуже часто Підвищення рівня трансаміназ#
Часто Підвищення рівня білірубіну#
З боку шкіри та підшкірних тканин Часто Висипання*
Системні порушення та ускладнення в місці введення Часто Стомлюваність

* У ході клінічних досліджень найбільш частими побічними реакціями (≥ 2 %) щонайменше помірної інтенсивності були депресія (4,1 %), безсоння (3,5 %), головний біль (3,5 %), висипання (2,3 %) та біль у животі (2,0 %).

# Відхилення лабораторних показників від норми (3 або 4 ступеня тяжкості), які виникали під час лікування та вважалися побічними реакціями, включали підвищення рівня панкреатичної амілази (3,8 %), підвищення рівня АСТ (2,3 %), підвищення рівня АЛТ (1,6 %), зниження кількості лейкоцитів у крові (1,2 %), підвищення рівня холестерину ЛПНЩ (натще, 1,5 %), підвищення рівня білірубіну (0,7 %), підвищення рівня ліпази (0,9 %), підвищення рівня тригліцеридів (натще, 0,6 %), зниження рівня гемоглобіну (0,1 %), зниження кількості тромбоцитів (0,1 %) та збільшення рівня загального холестерину (натще 0,1 %).

Відхилення лабораторних показників.

Під час клінічних досліджень ЕСНО та THRIVE у групі прийому рилпівірину середня зміна рівня загального холестерину (натще) від вихідного рівня становила 5 мг/дл, холестерину ЛПВЩ (натще) – 4 мг/дл, холестерину ЛПНЩ (натще) –1 мг/дл і тригліцеридів (натще) – 7 мг/дл.

Аналіз сумарних даних III фази досліджень також свідчить про незначне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові за 96 тижнів лікування рилпівірином. Головним чином це підвищення рівня креатиніну спостерігалось протягом перших чотирьох тижнів лікування та складало в середньому 0,1 мг/дл (діапазон від -0,3 мг/дл до 0,6 мг/дл) за весь період лікування. У осіб, які увійшли в дослідження з легким або помірним порушенням функції нирок, підвищення рівня креатиніну у сироватці крові було аналогічним такому підвищенню у осіб з нормальною функцією нирок. Ці зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають змін фактичного рівня клубочкової фільтрації, і жоден пацієнт не припинив лікування у зв’язку зі збільшенням рівня креатиніну сироватки крові.

На 96 тижні III фази випробувань ЕСНО та THRIVE спостерігалась зміна загального показника базального кортизолу відносно вихідного значення на -19,1 (-30,85; -7,37) нмоль/л у групі прийому рилпівірину та на -0,6 (-13,29; 12,17) нмоль/л у групі прийому ефавіренцу. На 96 тижні зміна середнього показника відносно вихідного рівня кортизолу, стимульованого АКТГ (адренокортикотропний гормон), була нижчою в групі прийому рилпівірину (+18,4 ± 8,36 нмоль/л) ніж у групі прийому ефавіренцу (+54,1 ± 7,24 нмоль/л). Середні значення рівнів базального кортизолу та кортизолу, стимульованого АКТГ, у групі прийому рилпівірину на 96 тижні були в межах норми. Ці зміни показників безпеки функції надниркових залоз не були клінічно значущими. Клінічні ознаки або симптоми дисфункції наднирників або гонадної дисфункції у дорослих не спостерігалися.

Деякі побічні реакції.

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія (CART) пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія) ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, збільшення внутрішньочеревного та вісцерального жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці (бичачий горб) .

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART), може виникати запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування .

Пацієнти із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або С

У ході досліджень у пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В або С, які отримували лікування Едюрантом®, частота підвищення рівня печінкових ферментів була вищою, ніж у пацієнтів без супутньої інфекції. Те ж саме спостерігалося в групі пацієнтів, які приймали ефавіренц. Фармакокінетична експозиція рилпівірину у пацієнтів із супутньою інфекцією була співставною з такою у пацієнтів без супутньої інфекції.

Передозування

Спеціального антидоту для лікування передозування Едюрантом® не існує. Досвід передозування Едюрантом® у людини обмежений. Лікування передозування Едюрантом® включає загальні підтримуючі заходи, зокрема моніторинг життєво важливих функцій та показників ЕКГ (інтервал QT), а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Активоване вугілля можна застосовувати з метою прискорення виведення неабсорбованого рилпівірину. Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може суттєво прискорити виведення активної речовини з організму.

Лікарська взаємодія

Лікарські препарати, які впливають на експозицію рилпівірину

Рилпівірин в основному метаболізується за участю цитохрому Р450 (CYP) ЗА. Таким чином, лікарські препарати, які індукують або пригнічують CYP3A, можуть вплинути на кліренс рилпівірину . Одночасне застосування Едюранту® і лікарських препаратів, які індукують CYP3A, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Едюранту®.

Одночасне застосування Едюранту® та препаратів, які пригнічують CYP3A, призводило до збільшення концентрації рилпівірину в плазмі.

Одночасне застосування Едюранту® та препаратів, які підвищують pH в шлунку, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може зменшувати терапевтичний ефект Едюранту®.

Лікарські засоби, на які впливає рилпівірин

Застосування Едюранту® у дозі 25 мг один раз на добу навряд чи буде проявляти клінічно значущий вплив на експозицію лікарських засобів, що метаболізуються за участю ферментів CYP.

Рилпівірин є інгібітором P-глікопротеїну in vitro (концентрація напівмаксимального пригнічення (IC50) складає 9,2 мкМ). У клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого впливу рилпівірину на фармакокінетику дигоксину. Однак не слід виключати здатність рилпівірину підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, які транспортуються за участю Р-глікопротеїну та є більш чутливими до пригнічення Р-глікопротеїну у кишечнику (наприклад, дабігатрану етексилат).

Рилпівірин пригнічує активну тубулярну секрецію креатиніну. За рахунок того ж механізму може підвищитись концентрація метформіну в плазмі крові. За станом пацієнтів, що розпочинають або припиняють одночасне застосування рилпівірину та метформіну слід ретельно спостерігати.

Встановлені та теоретично можливі взаємодії між рилпівірином та деякими антиретровірусними та іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 2 (збільшення позначається як "↑", зменшення – як "↓" та відсутність змін – як "↔", не застосовується – як "НЗ", довірчий інтервал – як "ДІ").

Таблиця 2

 

Взаємодії та рекомендації щодо дозування при застосуванні з іншими лікарськими засобами
Лікарські засоби відповідно до терапевтичного застосування Лікарські взаємодії, середнє геометричне (%) Рекомендації щодо одночасного застосування
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Антиретровірусні препарати
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ (НІЗТ)
Диданозин*# 400 мг один раз на добу Диданозин: Рилпівірин:   AUC ↑ 12 % Cmin НЗ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax Корекція дози не потрібна. Диданозин слід застосовувати щонайменше за дві години до або чотири години після прийому Едюранту®.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат*# 300 мг один раз на добу Тенофовір: Рилпівірин: AUC ↑ 23 % Cmin ↑ 24 % Cmax ↑ 19 % AUC ↔ Cmin ↔ Cmax Корекція дози не потрібна.
Інші НІЗТ (абакавір, емтрицитабін, ламівудин, ставудин та зидовудин) Взаємодія не вивчалася. Клінічно значущі лікарські взаємодії не очікуються. Корекція дози не потрібна.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
ННІЗТ (делавірдин, ефавіренц, етравірин, невірапін) Взаємодія не вивчалася. Спільне застосування Еюранту® з іншими ННІЗТ не рекомендується.
Інгібітори протеази (ІП) ВІЛ спільно з низькими дозами ритонавіру
Дарунавір/ритонавір*# 800/100 мг один раз на добу Дарунавір: Рилпівірин:   AUC ↔ Cmin ↓ 11 % Cmax ↔ AUC ↑ 130 % Cmin ↑ 178 % Cmax ↑ 79 % Одночасне застосування Едюранту® з посиленими ритонавіром інгібіторами протеази призводить до збільшення концентрації рилпівірину в плазмі, однак корекція дози не потрібна.
(пригнічення ферментів CYP3A)
Лопінавір/ритонавір (м’які желатинові капсули)*# 400/100 мг 2 рази на добу Лопінавір: Рилпівірин:  AUC ↔ Cmin ↓ 11 % Cmax ↔ AUC ↑ 52 % Cmin ↑ 74 % Cmax ↑ 29 %
(пригнічення ферментів CYP3A)
Інші потенційовані ІП (атазанавір/ритонавір, фосампренавір/ритонавір, саквінавір/ритонавір, типранавір/ритонавір) Взаємодія не вивчалася.
Інгібітори протеази (ІП) без спільного застосування з низькими дозами ритонавіру
Непотенційовані ІП (атазанавір, фосампренавір, індинавір, нелфінавір) Взаємодія не вивчалася. Очікується збільшення експозиції рилпівірину. (пригнічення ферментів CYP3A) Корекція дози не потрібна.
Антагоністи CCR5
Маравірок Взаємодія не вивчалася. Клінічно значущі взаємодії лікарських засобів не очікуються. Корекція дози не потрібна.
Інгібітори переносу молекулярного ланцюжка інтегрази ВІЛ
Ралтегравір* Ралтегравір: Рилпівірин:   AUC ↑ 9 % Cmin ↑ 27 % Cmax ↑ 10 % AUC ↔ Cmin ↔ Cmax Корекція дози не потрібна.
Інші противірусні препарати
Рибавірин Взаємодія не вивчалася. Клінічно значущі взаємодії лікарських засобів не очікуються. Корекція дози не потрібна.
Телапревір* 750 мг кожні 8 годин Телапревір: Рилпівірин: AUC ↓ 5 % Cmin ↓ 11 % Cmax ↓ 3 % AUC ↑ 78 % Cmin ↑ 93 % Cmax ↑ 49 % Корекція дози не потрібна.
ІНШІ ПРЕПАРАТИ
ПРОТИСУДОМНІ
Карбамазепін Окскарбазепін Фенобарбітал Фенітоїн Взаємодія не вивчалася. Очікується значне зниження концентрації рилпівірину в плазмі. (пригнічення ферментів CYP3A) Едюрант® не слід застосовувати в комбінації з цими протисудомними засобами, оскільки це може призвести до втрати терапевтичного ефекту Едюранту®.
ПРОТИГРИБКОВІ ПРЕПАРАТИ КЛАСУ АЗОЛІВ
Кетоконазол*# 400 мг один раз на добу Кетоконазол: AUC ↓ 24 % Cmin ↓ 66 % Cmax При застосуванні Едюранту® у рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу спільно з кетоконазолом корекція дози не потрібна.
(індукція CYP3A внаслідок високих доз рилпівірину у дослідженні)
Рилпівірин: AUC ↑ 49 % Cmin ↑ 76 % Cmax ↑ 30 %
(пригнічення ферментів CYP3A)
Флуконазол Ітраконазол Посаконазол Вориконазол Взаємодія не вивчалася. Одночасне застосування Едюранту® з протигрибковими препаратами класу азолів може призвести до збільшення концентрації рилпівірину в плазмі. (пригнічення ферментів CYP3A) Корекція дози не потрібна.
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ
Рифабутин* 300 мг один раз на добу1 300 мг один раз на добу (+ 25 мг рилпівірину один раз на добу) 300 мг один раз на добу (+ 50 мг рилпівірину один раз на добу) Рифабутин: 25-O-дезацетил-рифабутин: Рилпівірин: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ AUC ↓ 42 % Cmin ↓ 48 % Cmax ↓ 31 % Протягом всього періоду одночасного застосування Едюранту® та рифабутину дозу Едюранту® слід підвищити до 50 мг один раз на добу. Після припинення одночасного застосування дозу Едюранту® необхідно знизити до 25 мг один раз на добу.
Рилпівірин: AUC ↑ 16 %* Cmin ↔* Cmax ↑ 43 %*
* - у порівнянні з дозуванням 25 мг один раз на добу не у комбінації (індукція ферментів CYP3A)
Рифампіцин*# 600 мг один раз на добу Рифампіцин: 25-дезацетил- рифампіцин: Рилпівірин: AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔ AUC ↓ 9 % Cmin NA Cmax ↔ AUC ↓ 80 % Cmin ↓ 89 % Cmax ↓ 69 % Едюрант® не слід застосовувати в комбінації з рифампіцином, оскільки спільне застосування може призвести до втрати терапевтичного ефекту Едюранту®.
(індукція ферментів CYP3A)
Рифапентин Взаємодія не вивчалася. Очікується значне зниження концентрації рилпівірину в плазмі. (індукція ферментів CYP3A) Едюрант® не слід застосовувати в комбінації з рифапентином, оскільки спільне застосування може призвести до втрати терапевтичного ефекту Едюранту®.

 

АНТИБІОТИКИ ІЗ ГРУПИ МАКРОЛІДІВ
Кларитроміцин Еритроміцин Взаємодія не вивчалася. Очікується збільшення експозиції рилпівірину. (пригнічення ферментів CYP3A) За можливості слід розглянути застосування альтернативного препарату, такого як азитроміцин.
ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ
Дексаметазон (системне застосування, за винятком одноразового застосування) Взаємодія не вивчалася. Очікується дозозалежне зниження концентрації рилпівірину в плазмі. (індукція ферментів CYP3A) Едюрант® не слід застосовувати у поєднанні з дексаметазоном для системного застосування (за винятком одноразового застосування), оскільки одночасне застосування може спричинити втрату терапевтичного ефекту Едюранту®. Слід розглянути альтернативні препарати, особливо для довгострокового застосування.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол*# 20 мг один раз на добу Омепразол: Рилпівірин: AUC ↓ 14 % Cmin НЗ Cmax ↓ 14 % AUC ↓ 40 % Cmin ↓ 33 % Cmax ↓ 40 % Едюрант® не слід застосовувати у комбінації з інгібіторами протонної помпи, оскільки спільне застосування може призвести до втрати терапевтичного ефекту Едюранту®.
(зменшення абсорбції за рахунок збільшення рН шлунку)
Лансопразол Рабепразол Пантопразол Езомепразол Взаємодія не досліджувалася. Очікується значне зниження концентрації рилпівірину у плазмі. (зменшення абсорбції за рахунок збільшення рН шлунку)
АНТАГОНІСТИ Н2 РЕЦЕПТОРІВ
Фамотидин*# одноразова доза 40 мг за 12 години до прийому рилпівірину Рилпівірин: AUC ↓ 9 % Cmin НЗ Cmax Поєднання Едюранту® та антагоністів H2-рецепторів слід використовувати з особливою обережністю. Слід застосовувати лише антагоністи Н2-рецепторів, які можна приймати один раз на день. Слід дотримуватися суворого графіку дозування з прийомом антагоністів Н2-рецепторів щонайменше за 12 годин до або через 4 години після Едюранту®.
Фамотидин*# одноразова доза 40 мг за 2 години до прийому рилпівірину Рилпівірин: AUC ↓ 76 % Cmin НЗ Cmax ↓ 85 %
(зменшення абсорбції за рахунок збільшення рН шлунку)
Фамотидин*# одноразова доза 40 мг за 4 години до прийому рилпівірину Рилпівірин: AUC ↑ 13 % Cmin НЗ Cmax ↑ 21 %
Циметидин Нізатидин Ранітидин Взаємодія не вивчалася. (зменшення абсорбції за рахунок збільшення рН шлунку)
АНТАЦИДИ
Антациди (наприклад, гідроксид алюмінію або магнію, карбонат кальцію) Взаємодія не вивчалася. Очікується значне зниження концентрації рилпівірину в плазмі. (зменшення абсорбції за рахунок збільшення рН шлунку). Едюрант® і антациди у комбінації слід призначати з особливою обережністю. Антациди слід застосовувати щонайменше за 2 години до або через 4 години після Едюранту®.
НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
Метадон* 60-100 мг один раз на добу, індивідуальний підбір дози R(-) метадон: Рилпівірин: AUC ↓ 16 % Cmin ↓ 22 % Cmax ↓ 14 % AUC ↔* Cmin ↔* Cmax ↔* На початку одночасного застосування метадону та Едюранту® корекція дози не потрібна. Однак рекомендується клінічний моніторинг, оскільки підтримуюча терапія метадоном може потребувати корекції дози у деяких пацієнтів.
* на основі історичного контролю
АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
Дигоксин* Дигоксин: AUC ↔ Cmin НЗ Cmax Корекція дози не потрібна.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Дабігатрану етексилат Взаємодія не вивчалася. Не слід виключати ризик підвищення концентрації дабігатрану у плазмі крові. (пригнічення Р-глікопротеїну в кишечнику) Едюрант® і дабігатрану етексилат у комбінації слід застосовувати з обережністю.
АНТИДІАБЕТИЧНІ ПРЕПАРАТИ
Метформін Взаємодія не вивчалася. Не можна виключити, що застосування рилпівірину призведе до збільшення експозиції метформіну. (пригнічення активної ниркової секреції метформіну) Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами на початку або під час припинення супутнього лікування.

 

РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Звіробій звичайний (Hypericum perforatum) Взаємодія не вивчалася. Очікується значне зниження концентрації рилпівірину у плазмі. (індукція ферментів CYP3A) Едюрант® не слід застосовувати у комбінації з препаратами, що містять звіробій, оскільки спільне застосування може призвести до втрати терапевтичного ефекту Едюранту®.
АНАЛГЕТИКИ
Парацетамол*# разова доза 500 мг Парацетамол: Рилпівірин: AUC ↔ Cmin НЗ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin ↑ 26 % Cmax Корекція дози не потрібна.
ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол* 0,035 мг один раз на добу Норетиндрон* 1 мг один раз на добу Етинілестрадіол: Норетиндрон: Рилпівірин: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↑ 17 % AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ AUC ↔* Cmin ↔* Cmax ↔* Корекція дози не потрібна.
*на основі історичного контролю
ІНГІБІТОРИ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗИ
Аторвастатин*# 40 мг один раз на добу Аторвастатин: Рилпівірин: AUC ↔ Cmin ↓ 15 % Cmax ↑ 35 % AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↓ 9 % Корекція дози не потрібна.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (ФДЕ-5) 5 ТИПУ
Силденафіл*# разова доза 50 мг Силденафіл: Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: НЗ Cmax: ↔ AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Корекція дози не потрібна.
Варденафіл Тадалафіл Взаємодія не вивчалася. Корекція дози не потрібна.

* Взаємодія між Едюрантом® і лікарським засобом оцінювалася у ході клінічного дослідження. Всі інші лікарські взаємодії є передбачуваними.

# Це дослідження взаємодій було проведено із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу Едюранту®, з метою оцінки максимального ефекту при спільному застосуванні лікарського засобу. Рекомендація щодо дозування Едюранту® 25 мг один раз на добу.

1 Дане дослідження взаємодії проводилося з дозами Едюранту®, вищими за рекомендовані.

Лікарські засоби, які подовжують інтервал QT

Існує обмежена інформація щодо ймовірності фармакодинамічної взаємодії між рилпівірином та лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT на ЕКГ. У ході дослідження за участю здорових добровольців застосовувалися надтерапевтичні дози рилпівірину (75 мг один раз на добу і 300 мг один раз на добу), що призводило до подовження інтервалу QT на ЕКГ. Едюрант® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії Рилпівірин є діарилпіримідиновим ННІЗТ ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1. Рилпівірин не пригнічує клітинні ДНК-полімерази α, β і γ людини. Противірусна дія in vitro Рилпівірин активний відносно лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостро інфікованій лінії Т-клітин; середнє значення 50 % ефективної концентрації (ЕС50) для HIV-1/IIIB становить 0,73 нм (0,27 нг/мл). Хоча рилпівірин продемонстрував обмежену активність in vitro щодо ВІЛ-2 (значення ЕС50 в діапазоні від 2510 до 10830 нм (від 920 до 3970 нг/мл)), лікування ВІЛ-2 інфекції Едюрантом® не рекомендується через відсутність клінічних даних. Крім того, рилпівірин продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектру первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H) з показниками EC50 у діапазоні від 0,07 до 1,01 нм (0,03 до 0,37 нг/мл), а також щодо первинних ізолятів групи O з показниками EC50 у діапазоні від 2,88 до 8,45 нм (1,06 до 3,10 нг/мл). Резистентність В клітинних культурах. Рилпівірин-резистентні штами відбиралися у культурах клітин, починаючи з ВІЛ-1 дикого типу різного походження і підтипів, а також стійких до ННІЗТ штамів ВІЛ-1. Найбільш часто виникаючими мутаціями, які асоціювалися з резистентністю, були L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C і M230I. Резистентність до рилпівірину визначалася як кратна зміна (FC) EC50 вище біологічного порогового значення (BCO), характерного для методу аналізу, що використовується. У пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. Для досліджень резистентності було використано більш широке поняття вірусологічної невдачі, ніж для первинного аналізу ефективності. При кумулятивному аналізі загальної резистентності на 48 тижні ІІІ фази досліджень, у 62 (з 72) пацієнтів з вірусологічною невдачею у групі Едюранту® були дані тестування резистентності на початку лікування та на момент невдачі. У цьому аналізі ННІЗТ-асоційованими резистентними мутаціями, які розвивалися, найчастіше були: V90I, K101E, Е138К, Е138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. Під час клінічних досліджень наявність мутацій V90I та V189I на початку лікування не впливала на відповідь на терапію. Мутація E138K, як правило у поєднанні з мутацією M184I, виникала найбільш часто при лікуванні рилпівірином. У аналізі на 48 тижні, у 31 пацієнта з 62 з вірусологічною невдачею була продемонстрована поява супутніх ННІЗТ та НІЗТ мутацій; у 17 випадках з 31 це була комбінація мутацій E138K та M184I. Найчастіші мутації співпадали у аналізах на 48 та 96 тижнях. У кумулятивному аналізі резистентності на 96 тижні спостерігалася нижча частота виникнення вірусологічних невдач протягом других 48 тижнів лікування, ніж протягом перших 48 тижнів. У аналізі від 48 до 96 тижня 24 (3,5 %) та 14 (2,1 %) вірусологічних невдач додатково виникло у групі Едюранту® та ефавіренцу, відповідно. 9 з 24 та 4 з 14 цих вірусологічних невдач виникло у пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням < 100 000 копій/мл відповідно. Враховуючи всі наявні дані досліджень in vitro та in vivo у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, наступні мутації, пов’язані з резистентністю, при їх наявності на початку лікування, можуть впливати на активність рилпівірину: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I і M230L. Дані мутації, пов’язані з резистентністю до рилпівірину, повинні враховуватися лише при застосуванні Едюранту® пацієнтам, які раніше не отримували антиретровірусне лікування. Зазначені мутації, асоційовані з резистентністю, були отримані в дослідженнях in vivo у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування, тому не можна посилатися на наведені дані для прогнозування ефективності Едюранту® у пацієнтів з вірусологічною невдачею попередньої антиретровірусної терапії. Як і для інших антиретровірусних засобів, при призначенні Едюранту® слід керуватися результатами аналізу на резистентність. Перехресна резистентність. Сайт-спрямований ННІЗТ мутантний вірус. Рилпівірин демонстрував антивірусну активність проти 64 (96 %) штамів з 67 рекомбінантних лабораторних штамів ВІЛ-1 з однією мутацією в гені зворотної транскриптази, асоційованою з резистентністю до ННІЗТ, включно з найбільш частими мутаціями K103N та Y181C. Одиничними мутаціями, пов’язаними з втратою чутливості до рилпівірину, були K101P, Y181I та Y181V. Поява мутації K103N сама по собі не спричиняла зменшення чутливості до рилпівірину, проте комбінація мутацій K103N та L100I демонструвала зменшення чутливості до рилпівірину у 7 разів. Ізоляти рекомбінантних штамів. Рилпівірин зберігав активність (FC ≤ BCO) проти 62 % з 4786 ізолятів рекомбінантних штамів ВІЛ-1, резистентних до ефавіренцу та/або невірапіну. Пацієнти з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. У кумулятивному аналізі на 96 тижні ІІІ фази досліджень (ECHO та THRIVE), 42 з 86 пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування Едюрантом® продемонстрували резистентність до рилпівірину, викликану лікуванням (генотипний аналіз). У цих пацієнтів частота фенотипічної перехресної резистентності до інших ННІЗТ була наступною: етравірин 32/42, ефавіренц 30/42 та невірапін 16/42. Серед пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл, 9 з 27 пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування Едюрантом® продемонстрували резистентність до рилпівірину (генотипний аналіз) з частотою фенотипічної перехресної резистентності до етравірину – 4/9, ефавіренцу – 3/9 та невірапіну – 1/9. Вплив на показники електрокардіограми. Вплив застосування Едюранту® у рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу на коригований інтервал QT (QTc) оцінювався у клінічному дослідженні за участю 60 здорових добровольців. При застосуванні у рекомендованій дозі клінічно важливого впливу Едюранту® на інтервал QTс не спостерігалося. При вивченні застосування Едюранту® в надтерапевтичних дозах (75 мг один раз на день і 300 мг один раз на день) здоровим добровольцям, максимальне середнє і узгоджене в часі (верхня межа довірчого інтервалу 95 %) відхилення у значеннях інтервалу QTcF між досліджуваним препаратом і плацебо після корекції значень склало 10,7 (15,3) і 23,3 (28,4) мс відповідно. На тлі рівноважного стану прийом препарату в дозах 75 мг один раз на день та 300 мг один раз на день призводив до підвищення Cmax приблизно в 2,6 та 6,7 разів відповідно, в порівнянні з середнім значенням Cmax при застосуванні Едюранту® в рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості рилпівірину оцінювалися у дорослих здорових добровольців і у ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. Експозиція рилпівірину зазвичай була нижчою у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, ніж у здорових добровольців. Всмоктування Після прийому внутрішньо максимальна концентрація рилпівірину у плазмі зазвичай досягається протягом 4-5 годин. Абсолютна біодоступність Едюранту® невідома. Вплив їжі на абсорбцію Експозиція рилпівірину була приблизно на 40 % нижчою при прийомі Едюранту® натще порівняно з такою при прийомі разом з їжею стандартної калорійності (533 ккал) або з висококалорійною їжею з високим вмістом жирів (928 ккал). Коли Едюрант® застосовували тільки разом з багатими на білок поживними напоями експозиція була на 50 % нижчою, ніж при прийомі з їжею. Едюрант® слід приймати під час їди для досягнення оптимальної абсорбції. Прийом Едюранту® натще або тільки разом з багатими на білок поживними напоями може призвести до зниження концентрації рилпівірину в плазмі та зменшення терапевтичного ефекту Едюранту®. Розподіл Рилпівірин приблизно на 99,7 % зв’язується з білками плазми в лабораторних умовах, в першу чергу, з альбумінами. Розподіл рилпівірину в інших середовищах, окрім плазми (наприклад спинномозковій рідині, секреті статевих шляхів), у людей не вивчався. Біотрансформація Дослідження in vitro показують, що рилпівірин головним чином піддається окисному метаболізму за участю системи цитохрому Р450 (CYP) ЗА. Виведення Після перорального прийому одноразової дози 14С-рилпівірину, близько 85 % і 6,1 % дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі та сечі відповідно. Виведення рилпівірину у незмінному вигляді з фекаліями в середньому складало 25 % прийнятої дози. Лише незначна кількість рилпівірину у незміненому вигляді (< 1 % дози) була виявлена у сечі. Особливі групи пацієнтів Діти. Наразі фармакокінетика рилпівірину у дітей вивчається. Рекомендації стосовно дозування для дітей не можуть бути сформульовані через недостатність даних. Пацієнти літнього віку. Популяційний аналіз фармакокінетики у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається незмінною для всіх вікових груп (від 18 до 78 років). Було оцінено лише трьох пацієнтів віком від 65 років та старше. Корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна, проте слід дотримуватися обережності при застосуванні Едюранту цій групі пацієнтів. Стать. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок виявлено не було. Етнічне походження. Популяційний аналіз фармакокінетики рилпівірину у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що етнічне походження не має клінічно значущого впливу на експозицію рилпівірину. Порушення функції печінки. Рилпівірин метаболізується і виводиться печінкою. У дослідженні порівнювали 8 пацієнтів з легким порушенням функції печінки (ЧТП клас A) з 8 пацієнтами контрольної групи та 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (ЧТП клас В) з 8 пацієнтами контрольної групи. Експозиція багаторазової дози рилпівірину була на 47 % вищою у пацієнтів з легким порушенням функції печінки та на 5 % вищою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. Однак, не слід виключати можливість значного підвищення експозиції до фармакологічно активного, незв’язаного рилпівірину у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. Немає необхідності у корекції дози Едюранту® для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, проте слід з обережністю призначати її таким пацієнтам. Застосування Едюранту® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (ЧТП клас С) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Едюрант® таким пацієнтам . Пацієнти з супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або С. Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що супутня інфекція вірусу гепатиту В та/або С не мала клінічно значущого впливу на експозицію рилпівірину. Порушення функції нирок. Фармакокінетика рилпівірину не вивчалась у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рилпівірин виводиться нирками у незначній кількості. Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або з термінальною стадією захворювання нирок, концентрація рилпівірину у плазмі крові може підвищуватись через зміни в абсорбції препарату, розподілі та/або метаболізмі на фоні порушення функції нирок, тому Едюрант® таким пацієнтам застосовують з обережністю. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок або з термінальною стадією захворювання нирок Едюрант® у поєднанні з потужними інгібіторами CYP3A застосовують лише якщо переваги такого застосування значно переважають потенційний ризик. Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками плазми, малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз можуть істотно прискорити виведення рилпівірину з організму.

Фізико-хімічні властивості

білі або майже білі, круглі двоопуклі таблетки з тисненням «ТМС» з одного боку та «25» з іншого.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Едюрант® не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Дослідження впливу Едюранту® на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак у деяких пацієнтів на тлі терапії Едюрантом® спостерігалися втомлюваність, запаморочення та сонливість. Це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Особливості застосування

Пацієнти мають бути проінформовані, що існуюча на даний час антиретровірусна терапія не виліковує ВІЛ-інфекцію, і при цьому зберігається ризик передачі ВІЛ-інфекції іншим людям при статевих контактах або контакті з кров’ю навіть при застосуванні рилпівірину. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів для попередження передачі ВІЛ-інфекції.

Вірусологічна невдача і розвиток резистентності

Застосування Едюранту® не оцінювалося у пацієнтів з попередньою вірусологічною невдачею лікування іншими антиретровірусними препаратами. Наведеним у розділі «Фармакодинаміка» переліком рилпівірин-асоційованих мутацій слід керуватись лише у випадку призначення Едюранту® пацієнтам, які раніше не отримували антиретровірусного лікування.

У сумарному аналізі ефективності клінічних досліджень ІІІ фази тривалістю 96 тижнів, пацієнти з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл, які отримували Едюрант®, мали підвищений ризик вірусологічної невдачі (18,2 % у групі Едюранту® проти 7,9 % у групі ефавіренцу) у порівнянні з пацієнтами з вихідним вірусологічним навантаженням ≤100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл (5,7 % у групі Едюранту® проти 3,6 % у групі ефавіренцу). Підвищений ризик вірусологічної невдачі у пацієнтів в групі Едюранту® спостерігався протягом перших 48 тижнів клінічного дослідження. Пацієнти з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл та вірусологічною невдачею попереднього лікування показали вищу резистентність, набуту за час лікування, до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ). Резистентність до ламівудину/емтрицитабіну розвивалася частіше у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням рилпівірином, ніж у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням ефавіренцом . Застосування Едюранту® у рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу не чинить суттєвого клінічного впливу на інтервал QTк. Едюрант® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння.

Перерозподіл жирової тканини

Комбінована антиретровірусна терапія може спричиняти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів перерозподіл жирової тканини (ліподистрофію). На даний час немає інформації щодо віддалених наслідків цього явища, а його механізм багато в чому невідомий. Висунута гіпотеза про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази, а також між ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами оберненої транскриптази. Підвищений ризик розвитку ліподистрофії пов’язаний з такими факторами як літній вік, тривала терапія антиретровірусними препаратами та супутні метаболічні порушення. При клінічних обстеженнях ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусні засоби, слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жиру .

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців після початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci. Будь-які симптоми запалення слід оцінювати та, при необхідності, призначати лікування.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування .

Непереносимість лактози

Едюрант® містить лактозу. Відповідно, препарат не слід призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Використання препарату дітьми

Дані щодо безпеки та ефективності застосування рилпівірину дітям (віком до 18 років) відсутні.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Вагітність

Контрольованих досліджень із застосування Едюранту® вагітним жінкам не проводилося. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність репродуктивної токсичності препарату та обмежене проникнення через плаценту. Дані щодо проникнення Едюранту® через плаценту вагітних жінок відсутні. Тератогенного ефекту у тварин після застосування рилпівірину не спостерігалося.

Застосування Едюранту® під час вагітності протипоказане, окрім випадків, коли користь від застосування значно переважає потенційний ризик.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає рилпівірин у грудне молоко людини. Едюрант® виділяється з грудним молоком у щурів. У зв’язку з можливістю передачі ВІЛ-інфекції та розвитку небажаних реакцій у немовлят годування груддю протипоказане.

Фертильність

Дані щодо впливу рилпівірину на фертильність людини відсутні. Клінічно значущого впливу на фертильність у дослідженнях на тваринах не відзначалося.

Упаковка

По 30 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці, при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.