Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Доцетаксел Крка

Виробник: КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.
АТ Код: АТХ L01C D02
Клінико-фармакологічна група: Антинеопластичні засоби. Таксани.
Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій

Склад

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, етанол безводний, полісорбат 80.

Показання

Рак молочної залози

Доцетаксел КРКА у комбінації з доксорубіцином i циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

  • операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;
  • операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів ад’ювантну терапію слід обмежити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел КРКА у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Доцетаксел КРКА як монотерапія призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний засіб.

Доцетаксел КРКА у комбінації з трастузумабом призначений для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел КРКА у комбінації з капецитабіном призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел КРКА призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної попередньої хіміотерапії.

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином призначений для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел КРКА у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування пацієнтів з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному гастроезофагального відділу, якщо вони раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови і шиї

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм3. Тяжкі порушення функції печінки .

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських засобів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.

Побічні дії

Зведені дані профілю безпеки для усіх показань

Дані про побічні реакції, які вважаються ймовірно пов’язаними із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень за участю таких пацієнтів:

  • 1312 і 121 пацієнта, що отримували доцетаксел у вигляді монотерапії у дозах 100 мг/м2 і 75 мг/м2 відповідно;
  • 258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;
  • 406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;
  • 92 пацієнта, які проходили лікування доцетакселом у комбінації з трастузумабом;
  • 255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;
  • 332 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведені небажані явища, які мають клінічне значення та пов’язані із застосуванням лікарського засобу);
  • 1276 пацієнтів (744 та 532 у дослідженнях TAX 316 і GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфаном (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);
  • 300 пацієнтів із аденокарциномою шлунка (221 пацієнт з частини дослідження у рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів з частини дослідження у рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).
  • 174 та 251 пацієнт із раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).

Ці реакції описані за допомогою Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту (ступінь вираженості 3 ‒ G3; ступінь вираженості 3-4 ‒ G3/4; ступінь вираженості 4 ‒ G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних реакцій визначалася таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).

У складі кожної групи побічні реакції наведено у порядку зменшення їх серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (мала зворотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігався на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500 клітин/мм3) в середньому становила 7 діб), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних ефектів, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні доцетакселу з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня тяжкості) спостерігалися у ≥10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31 %) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23 %).

Найбільш часті (≥5%) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Побічні реакції, що часто спостерігалися при застосуванні доцетакселу

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висип (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми .

З боку нервової системи: розвиток тяжких периферичних нейротоксичних реакцій потребує зменшення дози препарату . Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів тяжкості включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Реакції характеризувалися висипом, у тому числі локалізованим висипом переважно на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, що часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висип з’являвся протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі симптоми, такі як висип з наступною десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу . Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та реакції у місці введення: реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості .

Таблиця 2

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто Нечасто
Інфекції та інвазії Інфекції (G3/4: 5,7 %; в тому числі сепсис і пневмонія, летальні у 1,7 %). Інфекції, пов’язані з нейтропенією G4 (G3/4: 4,6 %).
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 76,4 %), анемія (G3/4: 8,9 %), фебрильна нейтропенія. Тромбоцитопенія (G4: 0,2 %).
З боку імунної системи Гіперчутливість (G3/4: 5,3 %).
З боку обміну речовин і харчування Анорексія.
З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 4,1 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4 %), дисгевзія (тяжка: 0,07%).
З боку серця Аритмія (G3/4: 0,7 %). Серцева недостатність.
З боку судин Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, геморагічні ускладнення.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Задишка (тяжка: 2,7 %).
З боку шлунково-кишкового тракту Стоматит (G3/4: 5,3 %), діарея (G3/4: 4 %), нудота (G3/4: 4 %), блювання (G3/4: 3 %). Запори (тяжкі: 0,2 %), біль у животі (тяжкий: 1 %), шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3 %). Езофагіт (тяжкий: 0,4 %).
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція, шкірна реакція (G3/4: 5,9 %), ураження нігтів (тяжкі: 2,6 %).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка: 1,4 %). Артралгія.
Загальні порушення та реакції в місці введення Затримка рідини (тяжка: 6,5 %), астенія (тяжка: 11,2 %), біль. Місцеві реакції після введення препарату, некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,4 %).
Дослідження G3/4 підвищення рівня білірубіну крові (<5 %); G3/4 підвищення рівня лужної фосфатази (<4 %); G3/4 підвищення рівня АСТ (<3 %); G3/4 підвищення рівня АЛТ (<2 %).

Окремі побічні реакції у хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу у формі монотерапії в дозі 100 мг/м2

З боку крові та лімфатичної системи: рідко: кровотечі, пов’язані з тромбоцитопенією ступеня 3/4.

З боку нервової системи: існують дані щодо зворотності ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже рідко: відомий один випадок необоротної алопеції в кінці дослідження. У 73 % випадків реакції з боку шкіри були оборотними і зникали впродовж 21 доби.

Загальні порушення та реакції в місці введення: середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м2, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (діапазон від 0 до 42 тижнів). Затримка рідини середнього або тяжкого ступеня наставала пізніше у пацієнтів з премедикацією (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м2) порівняно із пацієнтами без премедикації (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появи цієї побічної реакції на ранніх стадіях терапії.

Таблиця 3

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при монотерапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто
Інфекції та інвазії Інфекції (G3/4: 5 %).
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 54,2 %); анемія (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопенія (G4: 1,7 %). Фебрильна нейтропенія.
З боку імунної системи Гіперчутливість (тяжкі випадки відсутні).
З боку обміну речовин і харчування Анорексія.
З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,8 %). Периферична моторна нейропатія (G3/4: 2,5 %).
З боку серця Аритмія (нетяжка).
З боку судин Артеріальна гіпотензія.
З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (G3/4: 3,3 %), стоматит (G3/4: 1,7 %), блювання (G3/4: 0,8 %), діарея (G3/4: 1,7 %). Запори.
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція, шкірні реакції (G3/4: 0,8 %). Ураження нігтів (тяжкі: 0,8 %).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія.
Загальні порушення та реакції у місці введення Астенія (тяжка: 12,4 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8 %); біль.
Дослідження G3/4 підвищення рівня білірубіну крові (<2 %).

Таблиця 4

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто Нечасто
Інфекції та інвазії Інфекції (G3/4: 7,8 %).
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 91,7 %); анемія (G3/4: 9,4 %); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0,8 %).
З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2 %).
З боку обміну речовин і харчування Анорексія.
З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4 %). Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %).
З боку серця Серцева недостатність, аритмія (нетяжка).
З боку судин Артеріальна гіпотензія.
З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); діарея (G3/4: 6,2 %); блювання (G3/4: 5 %); запори.
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4 %); шкірні реакції (нетяжкі).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія.
Загальні порушення та реакції у місці введення Астенія (тяжка: 8,1 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2 %); біль. Місцеві реакції після введення препарату.
Дослідження G3/4 підвищення рівня білірубіну крові (<2,5 %); G3/4 підвищення рівня лужної фосфатази (<2,5 %). G3/4 підвищення рівня АСТ (<1 %); G3/4 підвищення рівня АЛТ (<1 %).

Таблиця 5

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселем у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто Нечасто
Інфекції та інвазії Інфекції (G3/4: 5,7 %).
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 51,5 %); анемія (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопенія (G4: 0,5 %). Фебрильна нейтропенія.
З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 2,5 %).
З боку обміну речовин і харчування Анорексія.
З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 3,7 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2 %).
З боку серця Аритмія (G3/4: 0,7 %). Серцева недостатність.
З боку судин Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0,7 %).
З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (G3/4: 9,6 %); блювання (G3/4: 7,6 %); діарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Запор.
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,7 %); шкірні реакції (G3/4: 0,2 %).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка: 0,5 %).
Загальні порушення та реакції у місці введення Астенія (тяжка: 9,9 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,7 %); гарячка (G3/4: 1,2 %). Місцеві реакції після введення препарату; біль.
Дослідження G3/4 підвищення рівня білірубіну крові (2,1 %); G3/4 підвищення рівня АЛТ (1,3 %). G3/4 підвищення рівня АСТ (0,5 %); G3/4 підвищення рівня лужної фосфатази (0,3 %).

Таблиця 6

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 у комбінації з трастузумабом

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32 %); фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис.
З боку обміну речовин і харчування Анорексія.
Психічні розлади Безсоння.
З боку нервової системи Парестезія, головний біль, дисгевзія, гіпестезія.
З боку органів зору Посилення сльозотечі, кон’юнктивіт.
З боку серця Серцева недостатність.
З боку судин Лімфоедема.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Носові кровотечі, фаринголарингеальний біль, назофарингіт, задишка, кашель, ринорея.
З боку шлунково-кишкового тракту Нудота, діарея, блювання, запори, стоматит, диспепсія, біль у животі.
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція, еритема, висип, ураження нігтів.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у кістках, біль у спині.
Загальні порушення та реакції в місці введення Астенія, периферичні набряки, гарячка, підвищена втомлюваність, запалення слизових оболонок, біль, гостре респіраторне захворювання, біль у грудях, озноб. Летаргія.
Дослідження Збільшення маси тіла.

Окремі побічні реакції у хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу в дозі 100 мг/м2 у комбінації з трастузумабом

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто: гематологічна токсичність при комбінованій терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії 3/4 ступеня проти 22 %, за критеріями NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного онкологічного інституту]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % – IV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, що приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % у порівнянні з 17 % пацієнтів, що знаходяться на монотерапії доцетакселом).

З боку серця: симптоматична серцева недостатність була зареєстрована у 2,2 % пацієнтів, що отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, у порівнянні з 0 % пацієнтів, які отримували лише доцетаксел. У групі доцетакселу та трастузумабу 64 % учасників раніше отримували антрациклін як ад’ювантну терапію у порівнянні з 55 % у групі монотерапії доцетакселом.

Таблиця 7

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2 у комбінації з капецитабіном

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто
Інфекції та інвазії Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: <1%).
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 63 %); анемія (G3/4: 10 %). Тромбоцитопенія (G3/4: 3 %).
З боку обміну речовин і харчування Анорексія (G3/4: 1 %); зниження апетиту. Зневоднення (G3/4: 2 %).
З боку нервової системи Дисгевзія (G3/4: <1 %); парестезія (G3/4: <1 %). Запаморочення; головний біль (G3/4: <1 %); периферична нейропатія.
З боку органів зору Збільшення сльозотечі.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2 %). Задишка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: <1 %); носові кровотечі (G3/4: <1 %).
З боку шлунково-кишкового тракту Стоматити (G3/4: 18 %); діарея (G3/4: 14 %); нудота (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4 %); запори (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 2 %); диспепсія. Біль у епігастрії; сухість у роті.
З боку шкіри та підшкірної клітковини Долонно-підошовний синдром (G3/4: 24 %); алопеція (G3/4: 6 %); ураження нігтів (G3/4: 2 %). Дерматит; еритематозні висипання (G3/4: <1 %); зміна колбору нігтів; оніхолізис (G3/4: 1 %).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 2 %); артралгія (G3/4: 1 %). Біль у кінцівках (G3/4: < 1%); біль у спині (G3/4: 1 %).
Загальні порушення та реакції у місці введення Астенія (G3/4: 3 %); гарячка (G3/4: 1 %); підвищена втомлюваність/загальна слабкість (G3/4: 5 %); периферичні набряки (G3/4: 1 %). Летаргія; біль.
Дослідження Зниження маси тіла; підвищення рівня білірубіну крові G3/4 (9 %).

Таблиця 8

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2 у комбінації з преднізоном або преднізолоном

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто
Інфекції та інвазії Інфекції (G3/4: 3,3 %).
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32 %); анемія (G3/4: 4,9 %). Тромбоцитопенія (G3/4: 0,6 %); фебрильна нейтропенія.
З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6 %).
З боку обміну речовин і харчування Анорексія (G3/4: 0,6 %).
З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %); дисгевзія (G3/4: 0 %). Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %).
З боку органів зору Збільшення сльозотечі (G3/4: 0,6 %).
З боку серця Погіршення функції лівого шлуночка серця (G3/4: 0,3 %).
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Носові кровотечі (G3/4: 0 %); задишка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %).
З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (G3/4: 2,4 %); діарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингіт (G3/4: 0,9 %); блювання (G3/4: 1,2 %).
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (нетяжкі). Висип зі злущуванням (G3/4: 0,3 %).
З боку опорно-рухового апарату Артралгія (G3/4: 0,3 %); міалгія (G3/4: 0,3 %).
Загальні порушення та реакції в місці введення Підвищена втомлюваність (G3/4: 3,9 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,6 %).

Таблиця 9

Побічні реакції при ад’ювантній терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом у пацієнтів, хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів (TAX 316) і без ураження лімфатичних вузлів (GEІСАM 9805),

об’єднані дані

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто Нечасто
Інфекції та інвазії Інфекції (G3/4: 2,4 %); нейтропенічні інфекції (G3/4: 2,6 %).
З боку крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 3 %); нейтропенія (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 1,6 %); фебрильна нейтропенія (G3/4).
З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6 %).
З боку обміну речовин і харчування Анорексія (G3/4: 1,5 %).
З боку нервової системи Дисгевзія (G3/4: 0,6 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: <0,1 %). Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %). Синкопе (G3/4: 0 %); прояви нейротоксичності (G3/4: 0 %); сонливість (G3/4: 0 %).
З боку органів зору Кон’юнктивіт (G3/4: <0,1 %). Збільшення сльозотечі (G3/4: <0,1 %).
З боку серця Аритмія (G3/4: 0,2 %)
З боку судин Припливи (G3/4: 0,5 %). Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0 %); флебіт (G3/4: 0 %). Лімфоедема (G3/4: 0 %).
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Кашель (G3/4: 0 %).
З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); блювання (G3/4: 4,2 %); діарея (G3/4: 3,4 %); запори (G3/4: 0,5 %). Біль у животі (G3/4: 0,4 %).
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (стійка: <3 %); ураження шкіри (G3/4: 0,6 %); ураження нігтів (G3/4: 0,4 %).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,7 %); артралгія (G3/4: 0,2 %).
З боку репродуктивної системи та молочних залоз Аменорея (G3/4).
Загальні порушення та реакції в місці введення Астенія (G3/4: 10,0 %); гарячка (G3/4); периферичні набряки (G3/4: 0,2 %).
Дослідження Збільшення маси тіла (G3/4: 0 %); зменшення маси тіла (G3/4: 0,2 %).

Окремі побічні реакції, що виникли при проведенні ад’ювантної терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом у пацієнтів, хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів (TAX 316) та без ураження лімфатичних вузлів (GEICAM 9805)

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія зберігалася і надалі під час періоду подальшого спостереження у 12 з 84 пацієнтів з периферичною сенсорною нейропатією наприкінці хіміотерапії у клінічному дослідженні хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів (ТАХ 316).

З боку серця: у дослідженні ТАХ 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) у групі ТАС і у 17 пацієнтів (2,3 %) у групі FAC розвинулась застійна серцева недостатність (ЗСН). У всіх пацієнтів за винятком одного пацієнта у кожній з груп діагноз ЗСН був встановлений через більш ніж 30 днів після періоду лікування. 2 пацієнта в групі застосування схеми TAC і 4 пацієнта в групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: у дослідженні TAX 316 повідомлялося про стійку алопецію у період подальшого спостереження після завершення хіміотерапії у 687 із 744 пацієнтів з групи TAC і у 645 з 736 пацієнтів з групи FAC.

Наприкінці періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 96 тижнів) алопеція спостерігалась у 29 пацієнтів з групи TAC (3,9 %) та у 16 пацієнтів з групи FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 повідомлялося про стійку алопецію у період подальшого спостереження після завершення хіміотерапії у 49 з 532 пацієнтів з групи TAC і у 35 з 519 пацієнтів з групи FAC.

Наприкінці періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 77 тижнів) алопеція спостерігалась і надалі у 3 пацієнтів з групи TAC (0,6 %) та у 1 пацієнта з групи FAC (0,2 %).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея спостерігалася і надалі під час подальшого спостереження у 121 з 202 пацієнтів з аменореєю наприкінці хіміотерапії у клінічному дослідженні ТАХ 316.

Загальні порушення та реакції у місці введення: у дослідженні TAX 316 периферичний набряк спостерігався і надалі у 19 із 119 пацієнтів з периферичним набряком із групи TAC і у 4 із 23 пацієнтів з периферичним набряком із групи FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 лімфатичний набряк спостерігався і надалі у 4 із 5 пацієнтів з лімфатичним набряком наприкінці хіміотерапії.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром: протягом 10 років подальшого спостереження у клінічному дослідженні TAX 316 було виявлено гострий лейкоз у 4 із 744 пацієнтів із групи TAC і у 1 із 736 пацієнтів із групи FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнтів з групи TAC та у 1 із 736 пацієнтів з групи FAC.

За медіани тривалості подальшого спостереження 77 тижнів у 1 із 532 пацієнтів (0,2 %), які приймали доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід у клінічному дослідженні GEICAM 9805, виник гострий лейкоз. У пацієнтів, які отримували фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід, випадків виникнення цього захворювання не зареєстровано. У жодного пацієнта в усіх групах лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення: у таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії 4 ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції зменшувалася у пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Таблиця 10

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які отримували TAC із первинною профілактикою

Г-КСФ або без неї (GEICAM 9805)

 

Ускладнення Без первинної профілактики Г-КСФ (n=111), n (%) З первинною профілактикою Г-КСФ (n=421), n (%)
Нейтропенія (4 ступінь) 104 (93,7) 135 (32,1)
Фебрильна нейтропенія 28 (25,2) 23 (5,5)
Нейтропенічна інфекція 14 (12,6) 21 (5,0)
Нейтропенічна інфекція (3-4 ступінь) 2 (1,8) 5 (1,2)

Таблиця 11

Побічні реакції у хворих на аденокарциному шлунка під час терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто
Інфекції та інвазії Нейтропенічні інфекції; інфекції (G3/4: 11,7 %).
З боку крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 20,9 %); нейтропенія (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 8,8 %); фебрильна нейтропенія.
З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7 %).
З боку обміну речовин і харчування Анорексія (G3/4: 11,7 %).
З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7 %). Запаморочення (G3/4: 2,3 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3 %).
З боку органів зору Збільшення сльозотечі (G3/4: 0 %).
З боку органів слуху і рівноваги Погіршення слуху (G3/4: 0 %).
З боку серця Аритмія (G3/4: 1,0 %).
З боку шлунково-кишкового тракту Діарея (G3/4: 19,7 %); нудота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); блювання (G3/4: 14,3 %). Запори (G3/4: 1,0 %); біль у животі (G3/4: 1,0 %); езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 0,7 %).
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 4,0 %). Висипи зі свербежем (G3/4: 0,7 %); ураження нігтів (G3/4: 0,7 %); ексфоліація шкіри (G3/4: 0 %).
Загальні порушення та реакції у місці введення Летаргія (G3/4: 19,0 %); гарячка (G3/4: 2,3 %); затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1 %).

Окремі побічні реакції у хворих на аденокарциному шлунка під час терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

З боку крові та лімфатичної системи: фебрильна нейтропенія та нейтропенічна інфекція розвивалися у 17,2 % і 13,5 % пацієнтів відповідно, незалежно від застосування Г-КСФ. Г-КСФ призначався з метою вторинної профілактики 19,3 % пацієнтів (10,7 % усіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія і нейтропенічна реакція розвинулись відповідно у 12,1 % і 3,4 % пацієнтів, що отримували Г-КСФ, і у 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася.

Таблиця 12

Побічні реакції у хворих на рак голови і шиї під час терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (TAX 323)

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто Нечасто
Інфекції та інвазії Інфекції (G3/4: 6,3 %); нейтропенічні інфекції.
Новоутворення доброякісні, злоякісні і невизначені (в т. ч. кісти та поліпи) Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6 %).
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 76,3 %); анемія (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 5,2 %). Фебрильна нейтропенія.
З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (тяжкі випадки відсутні).
З боку обміну речовин і харчування Анорексія (G3/4: 0,6 %).
З боку нервової системи Дисгевзія/паросмія; периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6 %). Запаморочення.
З боку органів зору Збільшення сльозотечі; кон’юнктивіт.
З боку органів слуху і рівноваги Погіршення слуху.
З боку серця Ішемія міокарда (G3/4 1,7 %). Аритмія (G3/4: 0,6 %).
З боку судин Ураження вен (G3/4: 0,6 %).
З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4,0 %); діарея (G3/4: 2,9 %); блювання (G3/4: 0,6 %). Запори; езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 0,6 %); біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,6 %).
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 10,9 %). Висипи зі свербежем; підвищена сухість шкіри; ексфоліація шкіри (G3/4: 0,6 %).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,6 %).
Загальні порушення та реакції у місці введення Летаргія (G3/4: 3,4 %); гарячка (G3/4: 0,6 %); затримка рідини в організмі; набряки.
Дослідження Збільшення маси тіла.

Таблиця 13

Побічні реакції у разі індукційної хіміотерапії з подальшою хіміопроменевою терапією (TAX 324)

 

Класифікація MedDRA за системами органів Дуже часто Часто Нечасто
Інфекції та інвазії Інфекції (G3/4: 3,6 %). Нейтропенічні інфекції.
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (в т.ч. кісти і поліпи) Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 1,2 %).
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 83,5 %); анемія (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопенія (G3/4: 4,0 %); фебрильна нейтропенія.
З боку імунної системи Реакції гіперчутливості.
З боку обміну речовин і харчування Анорексія (G3/4: 12,0 %).
З боку нервової системи Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %). Запаморочення (G3/4: 2,0 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %).
З боку органів зору Збільшення сльозотечі. Кон’юнктивіт.
З боку органів слуху і рівноваги Погіршення слуху (G3/4: 1,2 %).
З боку серця Аритмія (G3/4: 2,0 %). Ішемія міокарда.
З боку судин Ураження вен.
З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); блювання (G3/4: 8,4 %); діарея (G3/4: 6,8 %); езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 12,0 %); запори (G3/4: 0,4 %). Диспепсія (G3/4: 0,8 %); біль у животі (G3/4: 1,2 %); шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4 %).
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 4,0 %); висипи зі свербежем. Підвищена сухість шкіри; десквамація.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,4 %).
Загальні порушення та реакції у місці введення Летаргія (G3/4: 4,0 %); гарячка (G3/4: 3,6 %); затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2 %); набряки (G3/4: 1,2 %).
Дослідження Зменшення маси тіла. Збільшення маси тіла.

Досвід післяреєстраційного застосування

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (в т. ч. кісти та поліпи): повідомлялося про випадки гострого мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, пов’язані із застосуванням доцетакселу, коли його застосовували у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами та/або з променевою терапією.

З боку крові та лімфатичної системи: повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні реакції. Повідомлялося про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), часто у поєднанні із сепсисом або поліорганною недостатністю.

З боку імунної системи: повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, у т. ч. з летальним наслідком.

З боку нервової системи: спостерігалися поодинокі випадки судом або транзиторної втрати свідомості. Ці реакції інколи виникали під час інфузії лікарського засобу.

З боку органів зору: повідомлялося про рідкісні випадки транзиторних порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), які виникали, як правило, під час інфузії лікарського засобу та пов’язані з реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Повідомлялося про поодинокі випадки сльозотечі із супутнім кон’юнктивітом або без нього, як наслідок обструкції слізної протоки, що призводили до посиленої сльозотечі. Спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ) у пацієнтів, що лікувалися доцетакселом.

З боку органів слуху та рівноваги: повідомлялося про поодинокі випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

З боку серця: повідомлялося про поодинокі випадки інфаркту міокарда.

З боку судин: повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тромбоемболії вен.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: зареєстровано повідомлення про гострий респіраторний дистрес-синдром, а також про випадки інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної легеневої хвороби, пневмофіброзу та дихальної недостатності, інколи з летальним наслідком. Повідомлялося про поодинокі випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію.

З боку шлунково-кишкового тракту: повідомлялося про поодинокі випадки розвитку зневоднення внаслідок шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Зареєстровано поодинокі випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечника.

З боку гепатобіліарної системи: повідомлялося про рідкісні випадки гепатиту, інколи з летальним наслідком, головним чином, у пацієнтів з захворюваннями печінки в анамнезі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: при застосуванні доцетакселу зареєстровано рідкісні випадки шкірного системного червоного вовчака та бульозних висипів, таких як поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. При прийомі доцетакселу повідомлялося про розвиток склеродермоподібних уражень, яким зазвичай передувала периферична лімфоедема. Зареєстровано випадки стійкої алопеції.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: зареєстровано випадки ниркової недостатності і дисфункції нирок. Приблизно у 20 % цих випадків були відсутні фактори ризику розвитку гострої ниркової недостатності, такі як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

Загальні порушення та реакції в місці введення: повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

З боку обміну речовин та харчування: зареєстровано випадки гіпонатріємії, пов’язані переважно з дегідратацією, блюванням і пневмонією.

Передозування

Існує кілька повідомлень про випадки передозування доцетакселом. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вжити інших необхідних симптоматичних заходів.

Лікарська взаємодія

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

При одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 та доцетакселу можливе посилення побічних ефектів доцетакселу внаслідок зниженого метаболізму останнього. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу, слід уважно спостерігати за станом пацієнта та за необхідності коригувати дозу доцетакселу. Повідомлялося про значне зниження кліренсу доцетакселу (на 49 %) при одночасному застосуванні кетоконазолу і доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95%). Хоча можливі взаємодії цього лікарського засобу при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися in vivo. За даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (зокрема з еритроміцином, дифенгідраміном, пропранололом, пропафеноном, фенітоїном, саліцилатами, сульфаметоксазолом та натрію вальпроатом), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування дигітоксину з білками плазми.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані з результатів одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні показника, які були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

Фармакокінетика доцетакселу в присутності преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується CYP3A4, і преднізон, як відомо, індукує CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Несумісність

Даний лікарський засіб заборонено змішувати та вводити з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділах «Особливі заходи безпеки» та «Особливості застосування».

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів. У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі. Фармакодинамічні ефекти Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких, (хоча і не до всіх), клітинних ліній, у яких має місце експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика

Абсорбція Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м2 препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Розподіл Після застосування дози 100 мг/м2, що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату склали відповідно 21 л/м2/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %. Виведення За участю трьох пацієнтів, хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу 14С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею складала 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості лікарського засобу у незміненому вигляді. Особливі групи пацієнтів Вік та стать Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів. Порушення функцій печінки У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними клінічних біохімічних досліджень були наявні легкі або помірні порушення функції печінки (підвищення рівня АЛТ, АСТ ≥1,5 раза від ВМН (верхня межа норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 раза від ВМН), загальний кліренс був знижений у середньому на 27 %. Затримка рідини в організмі Кліренс доцетакселу у пацієнтів з легкою або помірною затримкою рідини не змінювався, а дані про кліренс у пацієнтів із затримкою рідини тяжкого ступеня відсутні. Комбінована терапія Доксорубіцин При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні. Капецитабін Клінічне дослідження I фази щодо впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки не виявило ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину). Цисплатин Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, був подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином. Цисплатин і 5-фторурацил Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину і 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не впливало на фармакокінетику кожного окремого лікарського засобу. Преднізон та дексаметазон Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу, який вводили зі стандартною премедикацією дексаметазоном, досліджували у 42 пацієнтів. Преднізон Не спостерігалося жодного впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Фізико-хімічні властивості

прозорий розчин від блідо-жовтого до коричнювато-жовтого кольору, практично без механічних включень.

Особливі вказівки

Доцетаксел КРКА – протипухлинний засіб, тому, як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватись обережності при його застосуванні i приготуванні розчинів доцетакселу. При роботі з лікарським засобом рекомендується вдягати захисні гумові рукавички.

Якщо концентрат або розчин для інфузій Доцетаксел КРКА потрапляє на шкіру, необхідно негайно та ретельно змити його водою з милом. При потраплянні концентрату або розчину для інфузій Доцетаксел КРКА на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно промити їх водою.

Приготування розчину для інфузій

Не використовуйте інші препарати, які містять доцетаксел і складаються з 2 флаконів (концентрат і розчинник), разом з даним лікарським засобом (Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл, який поміщено в 1 флакон відповідного об’єму - 20 мг/1 мл або 80 мг/4 мл, або 160 мг/8 мл).

Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, НЕ ВИМАГАЄ попереднього розведення розчинником і готовий для додавання його безпосередньо до розчину для інфузій.

Кожен флакон призначений для одноразового використання, і вміст флакона слід використати негайно після відкриття. Користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання препарату.

Якщо флакони зберігаються в холодильнику, потрібно забезпечити необхідній кількості флаконів препарату Доцетаксел КРКА 5-хвилинний період перебування в умовах кімнатної температури (нижче 25 ºC). Може бути потрібно більше одного флакона препарату Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, для отримання необхідної дози для пацієнта.

Рекомендується використовувати мінімальну кількість флаконів, щоб мінімізувати фізичне втручання в розчин.

У препараті Доцетаксел КРКА концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

За допомогою шприца з голкою в асептичних умовах із флакона відбирають необхідну кількість лікарського засобу.

Вводити необхідний об’єм препарату Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, у ємність для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду.

Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 190 мг, необхідно використовувати більший об’єм рідини для інфузій, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

Слід перемішувати вміст ємності чи флакона для інфузії круговими рухами. Необхідно уникати енергійного струшування чи надмірного перемішування.

Готовий розчин для інфузій необхідно використати протягом 24 годин при температурі нижче 25 °C, включаючи тривалість інфузійного введення пацієнту протягом 1 години.

Як i будь-які інші засоби для парентерального застосування, готовий розчин для інфузій необхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду його застосування не дозволяється, і розчин необхідно знищити.

Доцетакселу розчин для інфузій є перенасиченим і, отже, може кристалізуватися через якийсь час. Якщо з’являються кристали, розчин не слід більше використовувати і його потрібно знищити.

Невикористаний лікарський засіб або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Упаковка

По 1 мл (20 мг) або по 4 мл (80 мг), або по 8 мл (160 мг) концентрату для розчину для інфузій у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Розчин для інфузій. Готовий розчин для інфузій необхідно використати протягом 24 годин за умови зберігання при температурі не вище 25 °C. Кожний флакон призначений для одноразового використання. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно готувати в контрольованих асептичних умовах відразу після відкриття флакона. Користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину. Приготований згідно вимог розчин для інфузій хімічно і фізично стабільний до 7 діб при зберіганні у ємностях для інфузій (виготовлених не з ПВХ) при температурі від 2 до 8 °C.