Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Бортенат

Міжнародна назва: Bortezomib
Виробник: НАТКО ФАРМА ЛІМІТЕД.
АТ Код: АТС L01XX32
Клінико-фармакологічна група: Антинеопластичні засоби.
Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньовенного введення

Склад

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: манітол.

Показання

Множинна мієлома (терапія другої лінії).

Протипоказання

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого допоміжного компонента препарату, гостра печінкова недостатність.

Дозування

Бортенат вводиться внутрішньовенно струминно протягом 3–5 секунд.

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла два рази на тиждень протягом двох тижнів (1, 4, 8 та 11 день) з наступною 10-денною перервою (12 – 21-й дні). Цикл лікування становить 21 день. Між введеннями наступних доз Бортенату повинно минути не менше 72 годин.

Ступінь клінічної відповіді рекомендується оцінювати після проведення 3 і 5 циклів лікування. У випадку досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При досягненні часткової відповіді рекомендується продовження терапії Бортенатом, але не більше 8 циклів.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення Бортенату.

У випадку розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту ІІІ ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування Бортенатом необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування Бортенатом можна відновити в дозі, що знижена на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або виявляються знову при мінімальній дозі, то варто розглянути можливість відміни Бортенату, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до Таблиці 1. Для лікування хворих із тяжкою нейропатією в анамнезі Бортенат слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/переваги.

Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку спричинених Бортенатом невропатичного болю і/або периферичної сенсорної нейропатії.

 

Тяжкість периферичної нейропатії Зміна дози та частоти введення
I-й ступінь (парестезія та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функцій Доза та режим введення не потребують корекції
I-й ступінь з болем або II-й ступінь (порушення функцій, але не повсякденної активності) Знизити дозу до 1 мг/м2
I-й ступінь з болем або III-й ступінь (порушення повсякденної активності) Припинити застосування Бортенату до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, знизивши дозу до 0,7 мг/м2 та зменшивши частоту введення до одного разу на тиждень
VI-й ступінь (стійка втрата чутливості, що порушує функцію) Припинити застосування Бортенату

Літній вік. На сьогодні немає даних, що вказують на необхідність коригувати дозу для пацієнтів літнього віку. Пацієнти з порушеннями функції нирок. Хоча немає контрольованого досвіду застосування Бортенату при лікуванні пацієнтів з порушеннями функції нирок, існують дані про збільшення проявів небажаних ефектів препарату у пацієнтів з легким і середнім ступенем порушення у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Порушення функції нирок нерідко зустрічається у пацієнтів з множинною мієломою, і такі пацієнти, особливо з кліренсом креатиніну ≤ 30 мл/хв., потребують ретельного догляду із можливістю розгляду корекції дози. Пацієнти з порушеннями функції печінки. Контрольованого досвіду застосування Бортенату при лікуванні пацієнтів з порушенням функції печінки немає. Тяжкі порушення функції печінки можуть впливати на процес виведення бортезомібу та підвищувати ймовірність лікарської взаємодії. Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки повинна проводитися з обережністю, слід також розглянути можливість корекції дози. Спосіб застосування

Препарат розводять 0,9% розчином натрію хлориду (3,5 мл) до концентрації 1 мг/мл, суворо дотримуючись правил асептики (препарат не містить консервантів). Тривалість розведення препарату не повинна перевищувати 2 хвилин.

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, з наступним промиванням 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Препарат не можна змішувати в одному шприці з іншими лікарськими засобами.

Перед введенням розчин повинен бути візуально перевірений на відсутність механічних включень і зміни кольору. Розчин бортезомібу повинен бути прозорим і безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольору приготований розчин використовувати не можна.

Максимальний термін придатності приготованого розчину – 8 годин.

Кожен флакон призначений для одноразового застосування одного пацієнта.

При застосуванні Бортенату слід дотримуватися загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами!

Побічні дії

Побічні явища, що відзначались, були класифіковані відповідно до термінології побічних реакцій ВООЗ (WHO-ART).

Нижче перелічені небажані побічні ефекти, що розглядалися як імовірно або можливо пов’язані із застосуванням Бортенату.

Небажані побічні ефекти згруповані за системами та частотою виникнення. Частоту визначали як дуже часто >10%, часто 1-10%, не часто 0,1-1%, рідко 0,01-0,1%, дуже рідко <0,01%, включно з окремими випадками.

З боку кровотворення та лімфатичної системи

Дуже часто – тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія.

Часто – лейкопенія, лімфопенія.

Нечасто – лімфаденопатія, фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи

Нечасто – гіперчутливість, імунокомплексна проміжна гіперчутливість (реакції, пов’язані з утворенням імунних комплексів).

З боку ендокринної системи

Нечасто – порушення секреції антидіуретичного гормону (АДГ).

Зміни лабораторних показників

Часто – підвищення рівня лактатдегідрогенази крові.

Нечасто – підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартат- амінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня креатиніну крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня амілази крові, підвищення рівня білірубіну, зниження рівня фосфатів крові, анормальні результати печінкової проби, зменшення кількості червоних кров’яних тілець, зменшення кількості білих кров’яних тілець, зниження рівня бікарбонатів крові, підвищення рівня С-реактивного білка;

Метаболічні порушення

Дуже часто – втрата апетиту.

Часто – зменшення маси тіла, зневоднення, гіперглікемія, гіпокаліємія.

Нечасто – збільшення маси тіла, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіперурикемія, гіпонатріємія, гіпернатріємія, гіперкальціємія, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпоглікемія, підвищення апетиту, кахексія, недостатність вітаміну В12.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор;

Часто – зниження апетиту, черевний біль, диспепсія, рідке випорожнення, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, стоматит, сухість у роті.

Не часто – паралітичний ілеус, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, біль у роті, антибіотикоасоційований коліт, зміни моторики кишечнику, геморагічна діарея, гастроінтестинальні кровотечі, біль у селезінці, коліт, дисфагія, езофагіт, гастрит, рефлюкс-езофагіт, черевний біль, біль і кровотечі з ясен, блювання з кров’ю, грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром подразнення кишечнику, петехії слизової рота, ректальні кровотечі, гіперсекреція слини, обкладення язику, зміна кольору язика, ентерит, непрохідність кишечнику, гострий панкреатит .

З боку гепатобіліарної системи

Не часто – гіпербілірубінемія, гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія.

З боку ниркової та сечовивідної системи.

Часто – порушення функції нирок, дизурія .

Нечасто – гостра ниркова недостатність, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, часте сечовипускання, ускладнення при сечовипусканні, біль при сечовипусканні, ниркова недостатність, олігурія, затримка сечі, біль у попереку, енурез.

З боку репродуктивної системи.

Нечасто – біль в яєчках, порушення еректильної функції;

З боку периферичної і центральної нервової системи

Дуже часто – периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, головний біль, парестезія .

Часто – запаморочення, порушення смакових відчуттів, гостра периферична нейропатія, полінейропатія, дизестезія, гіпоестезія, тремор.

Нечасто – судоми, короткочасна втрата свідомості, розлади уваги, неспокій, підвищена активність, авгезія (втрата смакової чутливості), сонливість, мігрень, периферична моторна нейропатія, невпевнені рухи, порушення ходи, ішіас, когнітивні розлади, мононейропатія, парези, синдром “втомлених ніг”, розлади мови, внутрішньочерепні та субарахноїдальні кровотечі, параплегія.

Психічні ускладнення

Часто – безсоння, стурбованість, сплутаність свідомості, депресія.

Нечасто – збудження, делірій, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, галюцинації, анормальні сновидіння.

З боку органів зору

Часто – зниження різкості зору, біль в очах.

Нечасто – сухість очей, кон’юнктивіт, виділення з очей, порушення зорового сприйняття, очні кровотечі, фотофобія, подразнення, сльозотеча, кон’юнктивальна гіперемія, припухлість очей.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто – запаморочення (вертиго);

Нечасто – тинітус, глухота, гіпокаузія, послаблення слуху.

З боку серцево-судинної системи

Часто – ортостатична гіпотензія, зниження артеріального тиску, гематоми, флебіт, артеріальна гіпертензія.

Передозування

Відомий один випадок передозування Бортенату (перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі) у хворого на сепсис. Передозування супроводжувалось гострим зниженням артеріального тиску та порушенням температури тіла.

Лікування. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки і температури тіла, проводити інтенсивну терапію гіпотензії шляхом інфузійної терапії та інших клінічно необхідних заходів. Специфічний антидот проти препарату “Бортенат” не відомий.

Лікарська взаємодія

Формальних досліджень лікарської взаємодії бортезомібу не проводилось. У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і ЗА4. Виходячи з незначного внеску CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Незважаючи на те, що дані про взаємодію бортезомібу з лікарськими засобами відсутні, слід ретельно спостерігати за пацієнтами при застосуванні його в комбінації з активними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром) та CYP2C19 (флуоксетином) або індукторами CYP3A4 (рифампіцином). Слід бути обережними при одночасному застосуванні бортезомібу разом з субстратами ферментів CYP3A4 і CYP2C19.

У клінічних дослідженнях у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Бортезоміб є оборотним високоселективним інгібітором активності протеасоми 26S та являє собою ефір манітолу і боронової кислоти. Протеасома 26S наявна в ядрі та цитозолі всіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, які беруть участь у регулюванні життєвого циклу клітин. Бортезоміб інгібує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, викликає гальмування протеолізу і приводить до апоптозу. Мієломні клітини (in vitro) майже у тисячу разів більш чутливі до апоптозу, викликаного бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини. Основним фактором, що пояснює здатність інгібітору протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-κB. У нормальних клітинах NF-κB (у вигляді димеру р50-р65) зв'язаний з інгібуючим білком LκB, що утримує його у неактивній формі у цитозолі. Деякі пухлини містять активовані форми NF-κB, і протеосома відіграє важливу роль в його активації, бо вона каталізує протеолітичну генерацію підгрупи NF-κB р50 із неактивного попередника р150 та руйнування інгібуючого білка LkB. Активований NF-кB потрапляє в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, відповідно, гальмуючи активацію NF-κB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи). In vivo бортезоміб викликає уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно.

Фармакокінетика

2 , а в діапазоні доз 1,0-1,3 мг/м 2 системна дія збільшується пропорційно дозі. Після багаторазового введення бортезомібу спостерігається зниження його кліренсу, що призводить до відповідного подовження періоду напіввиведення (Т1/2) у фазі виведення і AUC 0-24 (площа під кривою концентрація/час). Повторні введення не впливають на кінетику початкового розподілу бортезомібу, і величини С макс та Т1/2 в цій фазі не змінюються. Після введення третьої дози в першому циклі лікування середній строк термінального виведення бортезомібу збільшується з 5,45 до 19,7 години, а AUC 0-24 - з 30,1 до 54,0 години х нг/мл. При концентраціях бортезомібу 0,01 – 1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 82,9 %. Частка бортезомібу, що зв’язана з білками крові, не залежить від його концентрації. Шляхи виведення бортезомібу in vivo не вивчались. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу відбувався в основному ферментами CYP3A4 та CYP2C19. Лише невелика кількість інтактної речовини виводилася із сечею, в жовчі та калі незмінений бортезоміб не визначався.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Деякі побічні ефекти препарату, такі як підвищена втомлюваність, запаморочення, ортостатична гіпотензія та порушення зору, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. В зв’язку з цим рекомендується утриматись від керування транспортними засобами та складними механізмами.

Особливості застосування

Рідко – зменшення об’єму викиду лівого шлуночка.

З боку органів дихання, торакальні та медіастинальні розлади

Дуже часто – задишка.

Часто – носові кровотечі, задишка під час навантажень, кашель, ринорея;

Нечасто – закладеність носа, хрипи, плевральний випіт, хрипота, біль у грудях, гіпоксія, закупорення легенів, риніт, бронхіальна астма, гіпервентиляція, ортопное, синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель, респіраторний алкалоз, зупинка дихання, тахіпное.

З боку шкіри та шкірних придатків

Дуже часто – шкірний висип;

Часто – шкірний свербіж, еритема, набряклість навколо очей, кропив’янка, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема.

Нечасто – нічне потовиділення, еритематозні висипання, алопеція, генералізований свербіж, плямисті висипання, папульозні висипання, вузли на шкірі, генералізовані висипання, дерматити, набряклість повік, порушення росту нігтів, фотодерматоз, зміни кольору шкіри, атопічний дерматит, порушення текстури волосся, пітниця, псоріаз, васкулярні висипання, набряклість обличчя, пролежні, іхтіоз.

З боку кістково-м'язової системи

Дуже часто – міалгія.

Часто – біль у кінцівках, артралгія, м’язові судоми, біль у кістках, периферичні набряки, м’язова слабкість, біль у попереку, скелетно-м’язовий біль.

Нечасто – скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів, м’язові спазми, посмикування м’язів, відчуття важкості у м’язах, скутість м’язів, припухлість і біль у щелепі.

Інфекційні та інвазійні ускладнення

Часто – Herpes zoster, Herpes simplex, пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт.

Не часто – кандидозна інфекція, гастроентерит, інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, грип, грибкова інфекція, сепсис, інфекції сечовивідних шляхів, катетороасоціцовані інфекції, інфекції, спричинені haemophilus, пневмококова пневмонія, постгерпетична невралгія, бактеріємія, блефарит, бронхопневмонія, цитомегаловірусна інфекція, інфекційний мононуклеоз, вітряна віспа, оральний кандидоз, плевральні інфекції.

Загальні ускладнення

Дуже часто – слабкість, підвищення температури тіла.

Часто – підвищена втомлюваність, озноб, нездужання, грипозний стан, набряки, набряки кінцівок, біль, летаргія, біль у грудях, астенія.

Нечасто – запалення слизових оболонок, відчуття холоду, відчуття тиску у грудях, постін’єкційний флебіт, кровотечі слизових оболонок, постін’єкційна еритема, невралгія, екстравазаційні запалення, дискомфорт у грудях, паховий біль, стиснення у грудях, синдром лізису пухлини .

Процедурні ускладнення

Нечасто – ускладнення, пов’язані з установкою катетерів: післяпроцедурний біль, кровотечі; хімічні опіки препаратом.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Немає клінічних даних щодо лікування Бортенатом вагітних. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені. В доклінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток у щурів і кролів у максимально переносимих дозах. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилось.

У період лікування одного із статевих партнерів і протягом наступних 3 місяців рекомендується користуватися надійними методами контрацепції. В усякому разі, якщо Бортенат застосовується в період вагітності або при настанні вагітності, пацієнти повинні знати про можливу небезпеку для плода.

Невідомо, чи виділяється Бортенат з грудним молоком, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування Бортенатом.

Упаковка

1 флакон з порошком у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Термін придатності – 2 роки.

Приготований розчин зберігати в оригінальній упаковці у приміщенні з нормальним освітленням не більше 8 годин при температурі не вище 25°С.


Отзывы