Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Аторис

Міжнародна назва: Atorvastatin
Виробник: КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
АТ Код: АТХ С10А А05
Клінико-фармакологічна група: Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин.
Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад

діюча речовина:1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою містить 10 мг, 20 мг, 40 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію;

допоміжні речовини:

10 мг, 20 мг: повідон, натрію лаурилсульфат, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка: тальк, спирт полівініловий, макрогол 3000, титану діоксид (Е171);

40 мг: повідон, натрію лаурилсульфат, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, кросповідон, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е171).

Показання

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Дорослим пацієнтам без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця (ІХС), але з декількома факторами ризику ІХС, такими як літній вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ІХС у сімейному анамнезі, препарат показаний для:

  • зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
  • зменшення ризику виникнення інсульту;
  • зменшення ризику виникнення стенокардії та необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда.

Пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ІХС, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат показаний для:

  • зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
  • зменшення ризику виникнення інсульту.

Пацієнтам з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця препарат показаний для:

  • зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;
  • зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;
  • зменшення ризику необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда;
  • зменшення ризику необхідності госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю;
  • зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

  • ;Первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна) та змішана дисліпідемія (тип IІа та IIb за класифікацією Фредріксона). Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ).
  • ;Гіпертригліцеридемія (тип IV за класифікацією Фредріксона). Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці.
  • ;Первинна дисбеталіпопротеїнемія (тип III за класифікацією Фредріксона). Для лікування пацієнтів у тих випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.
  • ;Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Для зменшення загального холестерину та ХС ЛПНЩ як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.
  • ;Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринеміяу пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років). Як доповнення до дієти для зменшення рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ≥ 5,0 ммоль/л (³ 190 мг/дл) або

б) холестерин ЛПНЩ ≥ 4,2 ммоль/л (³ 160 мг/дл) та:

  • у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або
  • два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання

  • Гіперчутливість до будь-якого інгредієнта препарату.
  • Захворюваннях печінки в гострій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів.
  • Препарат протипоказаний під час вагітності, годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні методи контрацепції.

Дозування

Гемодіаліз

Дослідження дії аторвастатину у пацієнтів із захворюваннями нирок у термінальній стадії не проводились. Зважаючи на те, що препарат активно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може значно збільшувати кліренс аторвастатину.

Печінкова недостатність

У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація аторвастатину в плазмі крові значно збільшена (максимальна концентрація – приблизно в 16 разів, значення AUC – в 11 разів).

Побічні дії

У зв'язку з тим, що клінічні дослідження проводяться в умовах, які коливаються у широких межах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського препарату, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відображати показники частоти, що спостерігається у клінічній практиці.

Згідно інформації клінічних досліджень, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином найчастіше спостерігалися п’ять небажаних реакції, що призводили до припинення застосування препарату та траплялися з частотою вищою (> 2 %) ніж у групі плацебо, були: міалгія (0,7 %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4 %) та печінкових ферментів (0,4 %).

Найбільш частими побічними реакціями (≥ 2 % порівняно з плацебо) незалежно від причинності, у пацієнтів, які отримували плацебо у дослідженнях (п = 8755) були: назофарингіт (8,3 %), артралгія (6,9 %), діарея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекція сечовивідних шляхів (5,7 %).

У таблиці 1 підсумовується частота клінічних небажаних реакцій, незалежно від причинного зв'язку, зареєстрованих у 2 % пацієнтів або більше та з частотою, вищою ніж у групах плацебо, у пацієнтів, які отримували лікування атарвастатином.

Таблиця 1.

Клінічні небажані реакції, що виникали у 2 % пацієнтів та більше, які отримували лікування будь-якою дозою атарвастатина, та з частотою, вищою ніж плацебо, незалежно від причинного зв'язку (% пацієнтів).

 

Небажана реакція* Будь-яка доза N=8755 10 мг N=3908 20 мг N=188 40 мг N=604 80 мг N=4055 Плацебо N=7311
Назофарингіт 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2
Артралгія 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5
Діарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3
Біль у кінцівках 6 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9
Інфекція сечовивідних шляхів 5,7 6,9 6,4 8 4,1 5,6
Диспепсія 4,7 5,9 3,2 6 3,3 4,3
Нудота 4 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5
М'язово-скелетний біль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6
М'язові спазми 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3
Міалгія 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1
Безсоння 3 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9
Фаринголарингеальний біль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1
* Небажана реакція > 2 % у будь-якій дозі більше ніж плацебо

До інших небажаних реакцій, про які повідомлялося під час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія;

з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;

з боку скелетно-м'язової системи: м'язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м'язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля);

з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;

з боку нервової системи: кошмарні сновидіння;

з боку дихальної системи: носова кровотеча;

з боку шкіри та її придатків: кропив'янка;

з боку органів зору: нечіткість зору,порушення зору;

з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;

з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Порушення функції нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія,периферичні нейропатії.

Порушення функції шлунково-кишкового тракту: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: біль у суглобах, біль у спині, міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення:астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування:гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: надзвичайно рідкісні: печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та сполучної тканини:шкірні висипання, свербіж, алопеція, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: біль у горлі та гортані.

Розлади системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Розлади імунної системи: алергічні реакції,анафілаксія.

Розлади органів зору:затуманення зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові, позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт, підвищення активності трансаміназ сироватки крові (мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів), зростання активності креатин-кінази сироватки крові, цукровий діабет.

Досвід постреєстраційного застосування препарату.

Протягом постреєстраційного застосування препарату Аторис® були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов'язаних із лікуванням препаратом Аторис®, зареєстрованих після виходу препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку, належать реакції: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія та панкреатит.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів .

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (наприклад втрата пам'яті, безпам'ятність, амнезія, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Звіти загалом не відносились до категорії серйозних небажаних реакцій та ці прояви були оборотними після припинення прийому статинів, з різним часом до початку прояву симптому (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Порушення метаболізму та харчування:збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи:головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

Розлади шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Шкіра та підшкірна тканина:кропив'янка.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення:біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Діти (віком 10-17 років)

Повідомлялося що під час контрольованого дослідження у хлопців та у дівчат після початку менструацій, профіль безпеки та переносимості аторвастатина у дозі від 10 мг до 20 мг на добу був загалом подібним до профілю плацебо .

Передозування

Специфічного лікування передозування препаратом немає. У випадку передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та за необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв'язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу препарату за допомогою гемодіалізу.

Лікарська взаємодія

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які приймають одночасно

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) та є субстратом для транспортних білків, наприклад печінкового переносника OATP1B1. Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику міопатії. Цей ризик також може зрости при одночасному прийомі аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити міопатію, такими як циклоспорин, фібрати, нікотинова кислота або інгібітори цитохрому Р450 ЗА4 (наприклад еритроміцин, азольні протигрибкові препарати).

Інгібітори CYP3A4

Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Слід за можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапамил пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути доцільність призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта, після початку лікування інгібітором або після корекції його дози.

Стимулятори CYP3A4

Одночасний прийом аторвастатину зі стимуляторами цитохрому P450 3A (наприклад з ефавіренцом, рифампіном, звіробоєм) може призвести до нестійкого зниження концентрацій аторвастатину в плазмі крові. Завдяки механізму подвійної взаємодії рифампіну (стимулювання цитохрому P450 3A та інгібування печінкового переносника OATP1B1) одночасний прийом аторвастатину та рифампіну рекомендований, оскільки прийом аторвастатину через великий проміжок часу після рифампіну пов’язується зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі крові. Однак вплив рифампіну на концентрації аторвастатину у клітинах печінки невідомий, і за неможливості уникнути одночасного прийому слід уважно спостерігати за ефективністю лікування пацієнта.

Грейпфрутовий сік

Грейпфруктовий сок містить один чи більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при споживанні соку більше 1,2 л/добу.

Еритроміцин/кларитроміцин

При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу), які є інгібіторами цитохрому Р450 ЗА4, підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові. Отже пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дози вище 20 мг .

Інгібітори протеази

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром, порівняно із застосуванням тільки препарату . Тому пацієнтам, що приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування аторвастатину. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів, що приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза препарату Аторвастатин КРКА не повинна перевищувати 20 мг та застосовуватись з обережністю . При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза препарату не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу стану пацієнтів.

Ітраконазол

Одночасне застосування аторвастатину (40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжувалось підвищенням показника AUC аторвастатину. Отже пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дози вище 20 мг .

Циклоспорин

Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки препарату . Слід уникати одночасного застосування препарату та циклоспорину .

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Препарат містить активну речовину аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМК-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму A у мевалонат, що є попередником стеролів, зокрема холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільності (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується, головним чином, шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори). Аторвастатин знижує концентрації холестерину у плазмі крові та ліпопротеїну у сироватці крові шляхом інгібування ГМК-КоА-редуктази, а згодом – біосинтезу холестерину у печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ та число частинок ЛПНЩ. Аторвастатин спричинює виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛПНЩ, що циркулюють. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, а це група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними засобами. Крім впливу на ліпіди плазми аторвастатин має інші ефекти, які посилюють його антиатеросклеротичну дію. Він пригнічує синтез ізопреноїдів – речовин, які діють як фактори росту на проліферацію клітин гладких м’язів судин, зменшує в’язкість плазми й активність деяких факторів коагуляції та агрегації. Завдяки такій дії він покращує гемодинаміку і сприяє нормалізації процесів коагуляції крові. Крім того, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази впливають на метаболізм макрофагів і, таким чином, пригнічують їх активацію, що зменшує ризик розриву атеросклеротичних бляшок. Було показано, що аторвастатин знижує концентрації загального холестерину (30-46 %), ХС ЛПНЩ (41-61 %), аполіпопротеїну B (34-50 %) та тригліцеридів (14-33 %), спричинюючи варіабельне підвищення рівня ХС ЛПВЩ та аполіпопротеїну А в ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність його ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи хворих з інсулінонезалежним цукровим діабетом. Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ та аполіпопротеїну B зменшує ризик серцево-судинних ускладнень та смертність від серцево-судинних захворювань.

Фармакокінетика

Абсорбція Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину в плазмі крові залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину в формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 та 99% відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14%, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30%. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC, зниження рівня ХС ЛПНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижче, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30%). Незважаючи на це, зниження рівня ХС ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату. Розподіл Середній об’єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить >98%. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма крові становить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень пенетрацї препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважається, що аторвастатин здатний проникати у жіноче грудне молоко . Метаболізм Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти b–окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому Р450 ЗА4. Одночасний прийом аторвастатину та еритроміцину, інгібітора цитохрому Р450 ЗА4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Дослідження in vitro також підтверджують той факт, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 ЗА4. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину, який в основному метаболізується системою цитохрому Р450 ЗА4, концентрація останнього в плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що застосування цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 ЗА4. У тваринортогідроксильований метаболіт зазнає подальшої глюкуронізації. Виділення Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-редуктази зберігається протягом 20-30 годин через присутність активних метаболітів. Після перорального прийому менше 2% аторвастатину визначається у сечі. Популяції хворих Люди літнього віку Концентрація аторвастатину в плазмі крові у здорових літніх людей (віком >65 років) вища, ніж у молодших (приблизно на 40% від максимальної концентрації та на 30 % від рівня AUC). Діти Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні. Стать Концентрація аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація вище приблизно на 20%, а AUC нижче на 10%). Проте ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий. Ниркова недостатність

Фізико-хімічні властивості

білі, круглі, трохи випуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Немає повідомлень про вплив АторвастатинуКРКА на здатність керувати автомобілем і використовувати технічні пристрої. Але під час застосування препарату деякі пацієнти можуть відчувати запаморочення, судоми м’язів. Тому під час лікування слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Особливості застосування

Таблиця 2.

Взаємодії лікарських засобів, пов'язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

 

Препарати, що взаємодіють Медичні рекомендації щодо застосування
Циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази вірусу гепатиту С (телапревір) Уникати застосування аторвастатину
Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір) Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі
Кларитроміцин, ітраконазол, інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір) Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу
Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір) Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір) Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил

У зв'язку із підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом, слід уникати сумісного застосування препарату з гемфіброзилом .

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами .

Ніацин

Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів може збільшуватись при застосуванні препарату в комбінації з ніацином, а отже за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату .

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4.

Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов'язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол

Концентрація аторвастатину в плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Інгібіторитранспортнихбілків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 3). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 3).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидовакислота

Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились.Як і у випадку з іншими статинами, у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м’язової системи (у тому числі рабдоміоліз).Механізм цієї взаємодії залишається невідомим.Пацієнти потребують пильного нагляду, може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.

Дигоксин

При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються приблизно на 20 %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування препарату з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу . Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає аторвастатин.

Варфарин

Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин

При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Таблиця 1.

Вплив лікарських засобів, які приймають одночасно, на фармакокінетику аторвастатину

 

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування Аторвастатин
Доза (мг) Зміна AUC1 Зміна Cmax1
2Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза 10 мг один раз на добу впродовж 28 днів ­ 8,7 разу ­ 10,7 разу
2Типранавір 500 мг двічі на добу/ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів 10 мг РД ­ 9,4 разу ­ 8,6 разу
2Телапревір 750 мг кожні 8 годин, 10 днів 20 мг РД ­ 7,88 разу ­ 10,6 разу
2, 3Саквінавір 400 мг двічі на добу/ ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів 40 мг один раз на добу впродовж 4 днів ­ 3,9 разу ­4,3 разу
2Кларитроміцин 500 мг двічі на добу, 9 днів 80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів ­ 4,4 разу ­ 5,4 разу
2Дарунавір 300 мг двічі на добу/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 9 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів ­ 3,4 разу ­ 2,25 разу
2Ітраконазол 200 мг 1 р.д., 4 дні 40 мг РД ­ 3,3 разу ­ 20 %
2Фосампренавір 700 мг двічі на добу/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 днів 10 мг один раз на добу впродовж 4 днів ­ 2,53 разу ­ 2,84 разу
2Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів ­ 2,3 разу ­ 4,04 разу
2Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів ­ 74 % ­ 2,2 разу
2Грейпфрутовий сік, 240 мл один раз на добу4 40 мг 1 раз на добу ­ 37 % ­ 16 %
Дилтіазем 240 мг один раз на добу, 28 днів 40 мг 1 раз на добу ­ 51 % Без зміни
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу ­ 33 % ­ 38 %
Амлодипін 10 мг, разова доза 80 мг 1 раз на добу ­ 15 % ¯ 12 %
Циметидин 300 мг один раз на добу, 4 тижні 10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів ¯ Менше ніж 1 % ¯ 11 %
Колестипол 10 мг 2 рази на добу, 28 тижнів 40 мг 1 раз на добу впродовж 28 тижнів Не визначено ¯ 26 %5
Маалокс TC 30 мл один раз на добу, 17 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів ¯ 33 % ¯ 34 %
Ефавіренз 600 мг один раз на добу, 14 днів 10 мг впродовж 3 днів ¯ 41 % ¯ 1 %
2Рифампін 600 мг один раз на добу, 7 днів (при одночасному введенні)6 40 мг 1 раз на добу ­ 30 % ­ 2,7 разу
2Рифампін 600 мг один раз на добу, 5 днів (окремими дозами)6 40 мг 1 раз на добу ¯ 80 % ¯ 40 %
2Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів 40 мг 1 раз на добу ­ 35 % ¯ Менше ніж 1 %
2Фенофібрат 160 мг1 раз на добу, 7 днів 40 мг 1 раз на добу ­ 3 % ­ 2 %
2Боцепревір 800 мг 3 рази на добу, 7 днів 40 мг 1 раз на добу ­ 2,30 разу ­ 2,66 разу

1 Дані, представлені як зміна у x разів, являють собою просте співвідношення між випадками одночасного застосування препаратів та застосування тільки аторвастатину (тобто, 1-кратний = без зміни). Дані, представлені у % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні аторвастатину окремо (тобто, 0 % = без зміни).

2 Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

3 Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні в клінічних умовах ймовірно буде вищим, ніж те, яке спостерігалося в цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у найнижчій необхідній дозі.

4 Повідомлялося про більші підвищення AUC (до 2,5 разу) та/або Cmax (до 71 %) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750 мл – 1,2 літра на добу або більше).

5 Поодинокий зразок, взятий через 8-16 год після прийому дози препарату.

6 Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов'язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі.

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

 

Аторвастатин Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування
Препарат/доза (мг) Зміна AUC Зміна Cmax
80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів Антипірин, 600 мг 1 раз на добу ­ 3 % ↓ 11 %
80 мг 1 раз на добу впродовж 14 днів 1Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 днів ­ 15 % ­ 20 %
40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 місяці

  • норетистерон 1 мг
  • етинілестрадіол 35 мкг

­ 28 % ­ 19 % ­ 23 % ­ 30 %
10 мг раз на добу Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів Без зміни Без зміни
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів ¯ 27 % ¯ 18 %
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу /ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів Без зміни Без зміни

1 Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ «Взаємодія зіншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Використання препарату дітьми

Повідомлялося про дослідженнябезпечності та ефективностіаторвастатину у пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 6 місяців у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій. Пацієнти, які отримували лікування препаратом, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до пацієнтів, що отримували плацебо. Інфекційні захворювання були тими небажаними явищами, які найчастіше спостерігалися в обох групах, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку. У цій групі пацієнтів не досліджувалися дози препарату більші за 20 мг. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на довжину менструального циклу у дівчат . Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування препаратом .

Не повідомлялося про дослідження пацієнтів препубертатного віку або пацієнтів молодше 10 років.

Повідомлялося про дослідження клінічної ефективностіаторвастатину в дозах до 80 мг/добу протягом 1 року у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 пацієнтів дитячого віку .

Використання вагітними або при годуванні груддю

Аторвастатин не рекомендований жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійний засіб контрацепції. Якщо під час лікування аторвастатином пацієнтка вирішить завагітніти, вона повинна припинити прийом препарату не пізніше ніж за місяць до запланованої вагітності.

Статини можуть завдавати шкоди плоду. АторвастатинКРКА можна застосовувати жінкам дітородного віку, тільки якщо імовірність вагітності дуже мала, а пацієнтка була проінформована про потенційний ризик. Якщо жінка завагітніла в період лікування препаратом, слід негайно припинити прийом препарату та повторно проінформувати пацієнтку про потенційний ризик для плода та відсутність відомої клінічної користі від продовження прийому препарату під час вагітності. При нормальному протіканні вагітності рівні сироваткового холестерину та тригліцеридів підвищуються. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності не матиме корисного ефекту, оскільки холестерин та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину під час вагітності не проводилось. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції до статинів.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає аторвастатин у жіноче грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського препарату цього класу проникає в жіноче грудне молоко. Оскільки статини здатні викликати серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному вигодуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом, не слід годувати груддю своїх немовлят .

Упаковка

10 мг, 20 мг: 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці.

40 мг: по 10 таблеток у блістері; по 1 або по 3, або по 9 блістерів у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25оС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.