Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Атордапин

Міжнародна назва: Atorvastatin and amlodipine
Виробник: КРКА, д.д., Ново место, Словенія/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
АТ Код: ATХ C10BX03
Клінико-фармакологічна група: Ліпідознижуючі препарати; інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.
Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад

діюча речовина: амлодипін/аторвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 10 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату або

10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 10 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату;

допоміжні речовини: полісорбат 80, кальцію карбонат, кроскармелоза натрію, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований;

оболонка:

для таблеток 5 мг/10 мг: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь;

для таблеток 10 мг/10 мг: макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), полівініловий спирт, частково гідролізований.

Показання

Атордапін показаний для профілактики серцево-судинних явищ у пацієнтів з гіпертензією, з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику, з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, а також коли згідно з діючими рекомендаціями щодо лікування вважається доречним комбіноване застосування амлодипіну та низької дози аторвастатину.

У випадку недостатньої ефективності гіполідемічної дієти та інших нефармакологічних заходів.

Протипоказання

  • Підвищена чутливість до дигідропіридинів*, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких допоміжних речовин;
  • активні захворювання печінки або непояснені тривалі підвищення рівнів сироваткових трансаміназ у 3 рази від верхньої межі норми;
  • вагітність, годування груддю та жінкам дітородного віку, які не використовують відповідні протизаплідні засоби;
  • у комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;
  • тяжка артеріальна гіпотензія;
  • у разі шоку (включаючи кардіогенний шок);
  • обструкція шляху відтоку з лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня);
  • гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарду;
  • нестабільна стенокардія та у період протягом 8 днів після інфаркту міокарда;

*амлодипін – блокатор кальцієвих каналів, похідна дигідропіридину.

Дозування

Атордапін призначений для перорального застосування.

Звичайна початкова доза становить 5 мг/10 мг один раз на добу.

Якщо встановлено, що контроль артеріального тиску недостатній, можна застосовувати дозу 10 мг/10 мг 1 раз на добу.

Дозу можна застосовувати у будь-який час доби одночасно з прийомом їжі або окремо.

Атордапін можна застосовувати які монотерапію або в комбінації з антигіпертензивними препаратами, але його не можна приймати в комбінації з іншими блокаторами кальцієвих каналів або іншими статинами.

Необхідно уникати комбінації препарату Атордапін та фібратів .

Пацієнти похилого віку

Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів похилого віку.

Печінкова недостатність

Атордапін протипоказаний пацієнтам з захворюванням печінки в активній формі .

Ниркова недостатність

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з порушеною функцією нирок .

Комбінації з іншими лікарськими засобами

При одночасному прийомі з циклоспорином доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг .

Діти.

Безпека та ефективність препарату Атордапін для дітей не встановлені, тому не рекомендується застосувати Атордапін цій популяції.

Побічні дії

Небажані явища, подані за системами органів MedDRA та частотою, визначено окремо для амплодипіну та аторвастатину.

Дуже часто: ³ 1/10.

Часто: ³ 1/100 до < 1/10.

Нечасто: ³ 1/1,000 до < 1/100.

Рідко: ³ 1/10,000 до < 1/1,000.

Дуже рідко: ˂1/10,000.

Не відомо: неможливо визначити на основі існуючих даних.

Передозування

Інформація стосовно передозування фіксованою комбінацією амлодипіну/аторвастатину у людей відсутня.

Амлодипін

Досвід передозування амлодипіну у світі серед людей обмежений. Сильне передозування може призвести до сильної периферичної вазодилатації з подальшою суттєвою, можливо тривалою, системною гіпотензією. Будь-яка гіпотензія, пов’язана із передозуванням амлодипіном, вимагає моніторингу у кардіологічному відділенні інтенсивної терапії. Вазоконстриктор може допомогти відновити тонус судин та артеріальний тиск. Амлодипін не піддається діалізу.

Аторвастатин

Спеціального лікування передозування аторвастатином немає. У випадку передозування пацієнта необхідно лікувати симптоматично і проводити підтримувальні заходи відповідно до вимог. Функцію печінки та рівні сироваткової КК необхідно контролювати. У зв’язку з поширеним зв’язуванням препарату з білками плазми, не очікується, що гемодіаліз суттєво покращить кліренс аторвастатину.

Лікарська взаємодія

Взаємодії, пов’язані з комбінованим застосуванням амлодипіну та аторвастатину

Дослідження взаємодії препаратів, у якому застосовували 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровим пацієнтам, показало, що фармакокінетика амлодипіну не зазнає впливу при одночасному застосуванні препаратів. Не було виявлено жодного впливу амлодипіну на Сmax аторвастатину, але AUC аторвастатину збільшувалася на 18% (ІС90% [109-127%]) у присутності амлодипіну.

Жодних досліджень взаємодії фіксованої комбінації амлодипін/аторвастатин та інших препаратів не проводилося, хоча проводилися дослідження окремо з амлодипіном та аторвастатином, що описано нижче.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Небажана комбінація

Дантролен (інфузія). У тварин стабільно спостерігаються випадки летальної фібриляції шлуночків при внутрішньовенному введенні верапамілу та дантролену. З цієї причини комбінації амлодипіну та дантролену необхідно уникати .

Комбінації, які вимагають запобіжних заходів

Баклофен: підсилення антигіпертензивної дії. Необхідний контроль артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату у разі потреби.

Інгібітори CYP3A4.

Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної чи помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну, що також може призвести до підвищення ризику виникнення гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

Індуктори CYP3A4. (протисудомні препарати, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, рифампін): ризик зниження плазмових рівнів блокаторів кальцієвих каналів у зв’язку з посиленням печінкового метаболізму цими стимуляторами. Необхідно проводити клінічний моніторинг, корекція дози амлодипіну з подальшою відміною.

Не рекомендується одночасно застосовувати амлодипін та грейпфрути або грейпфрутовий сік, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність амлодипіну може підвищуватись, що, в свою чергу, призводить до посилення гіпотензивної дії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.

Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів.

Такролімус.

Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, за необхідності, корекція дозування.

Симвастатин.

Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Клінічні дослідження взаємодії препарату показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину, або циклоспорину.

Комбінації, перестороги щодо яких потрібно взяти до уваги

Блокатори рецепторів альфа-1 в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): підсилення гіпотензивного ефекту. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підсилення гіпотензивного ефекту через додаткові побічні ефекти.

Антидепресант іміпрамін, нейролептики: антигіпертензивний вплив та ризик ортостатичної гіпотензії (небажаний вплив).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): ризик гіпотензії та серцевої недостатності у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю (негативний інотропний ефект дигідропіридинів in vitro, залежний від препаратів, які можуть підсилити негативний ізотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну реакцію симпатичної нервової системи, яка підключається у разі надмірного гемодинамічного впливу.

Кортикостероїди, тетракозактид: зменшення антигіпертензивної дії (ефект затримки води і натрію кортикостероїдів).

Інші антигіпертензивні препарати: одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатор, блокатор ангіотензину ІІ, діуретин, інгібітор АПФ) може підсилити гіпотензивну дію амлодипіну. Лікування тринітратом, нітратами або іншими вазодилататорами необхідно призначати з обережністю.

Силденафіл: разова доза силденафілу 100 мг у пацієнтів з артеріальною гіпертензією не впливає на параметри фармакокінетики амлодипіну. Якщо амлодипін і силденафіл застосовувалися в комбінації, кожен препарат окремо чинив вплив на зниження тиску.

У дослідженнях взаємодії також було показано, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливали на фармакокінетику амлодипіну.

Циклоспорин.

Досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводилося, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40 %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, за необхідності, знизити дозу циклоспорину.

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які застосовуються одночасно

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних білків (переносник речовин, що засвоюються печінкою ОАТР1В1). Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортних білків, може призвести до підвищених плазмових концентрацій аторвастатину і підвищеного ризику міопатії. Ризик також підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть індукувати міопатію, такими як похідні фібрової кислоти та езетиміб .

Інгібітори CYP3A4

Активні інгібітори CYP3A4 показали здатність суттєво підвищувати концентрацію аторвастатину (див. табл. 1 та спеціальну інформацію нижче). Необхідно уникати одночасного застосування активних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. д.). У випадках, коли одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином не можна уникнути, необхідно застосовувати нижчі початкові та максимальні дози аторвастатину, також рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів (див. табл.1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину (див. табл. 1). Підвищений ризик міопатії відмічався при застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Дослідження взаємодії, які б оцінювали впливи аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводилися. Аміодарон і верапаміл відомі своєю здатністю пригнічувати дію CYP3A4, а одночасне застосування із аторвастатином може призвести до посиленого впливу аторвастатину. Таким чином, слід призначати меншу максимальну дозу аторвастатину, також рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4. Відповідний клінічний моніторинг рекомендується після початку або корекції дози інгібітору.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування аторвастатину зі стимуляторами цитохрому P450 3A (наприклад, ефавіренз, рифампін, звіробій) може призвести до зменшення плазмових концентрацій аторвастатину. У зв’язку з подвійним механізмом взаємодії рифампіну (стимуляція і пригнічення цитохромом Р450 ЗА переносника речовин, що засвоюються печінкою ОАТР1В1) рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки відкладене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов’язувалося з суттєвим зменшенням плазмових концентрацій аторвастатину. Вплив рифампіну на концентрації аторвастатину в гепатоцитах не відомий і якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно ретельно контролювати стан пацієнта стосовно ефективності.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системний вплив аторвастатину (див. табл. 1). Вплив пригнічення переносника речовин, що засвоюються печінкою, на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується зменшення дози і клінічний моніторинг ефективності (див. табл. 1).

Гемфіброзил похідні фібрової кислоти

Застосування фібратів як монотерапії іноді пов’язується з явищами, пов’язаними з м’язами, включаючи рабдоміоліз. Ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні похідних фібрової кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно застосовувати найнижчу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети, а стан пацієнта необхідно відповідним чином контролювати .

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапія пов’язується з явищами, пов’язаними з м’язами, включаючи рабдоміоліз. Таким чином, ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином. Рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Колестипол

Плазмова концентрація аторвастатину і його активних метаболітів була нижчою (приблизно на 25%), коли колестипол застосовувався одночасно з аторвастатином. Однак вплив на ліпіди був сильнішим, коли аторвастатин та колестипол застосовувалися разом, ніж при застосуванні кожного лікарського засобу окремо.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії з аторвастатином та фузидовою кислотою не проводилися. Як і при застосуванні інших статинів, повідомлялося про явища, пов’язані з м’язами, включаючи рабдоміоліз, під час післяреєстраційного одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти. Механізм цієї взаємодії не відомий. Пацієнтів необхідно більш ретельно контролювати, і може бути відповідною тимчасова відміна аторвастатину.

Колхіцин.

Незважаючи на те, що дослідження щодо взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводилися, було зафіксовано кілька випадків виникнення міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином. Необхідно бути обережним при застосуванні цих препаратів одночасно.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Дигоксин

При застосуванні багаторазових доз дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважна концентрація дигоксину незначно підвищувалася. Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, слід ретельно контролювати.

Пероральні протизаплідні засоби

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами створює підвищену плазмову концентрацію норетиндрону та етинілестрадіолу.

Варфарин

У клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували постійну терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину 80 мг на добу з варфарином викликало невелике зменшення (близько 1,7 секунди) протромбінового часу протягом перших 4 днів застосування, а повернення до норми відбувалося протягом 15 днів лікування аторвастатином. Хоча випадки клінічно суттєвої взаємодії антикоагулянтів спостерігалися дуже рідко. Перед початком лікування аторвастатином у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти необхідно визначати протромбіновий час, щоб підтвердити відсутності його суттєвої зміни. Після досягнення стабільного протромбінового часу, його можна контролювати через часові проміжки, які зазвичай рекомендовані пацієнтам, які отримують кумаринові антикоагулянти. Якщо доза аторвастатину змінюється або відміняється, необхідно повторити аналогічну процедуру. Лікування аторвастатином не пов’язувалося з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які приймають антикоагулянти.

Таблиця 1.

Вплив лікарських засобів, які застосовуються одночасно, на фармакокінетику аторвастатину.

 

Лікарські засоби, які застосовуються одночасно, та режим дозування Аторвастатин
Доза (мг) Зміна AUC1 Клінічна рекомендація2
Типранавір 500 мг 2 р./д. ритонавір 200 мг 2 р./д. 8 днів (дні 14-21-й) 40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день ↑ 9,4 рази Якщо необхідне одночасне застосування з аторвастатином, не перевищувати дозу 10 мг аторвастатину на добу. Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Телапревір 750 мг кожні 8 годин протягом 10 днів 20 мг одноразово ↑ 7,9 разу
Циклоспорин 5,2 мг/кг/доба, стабільна доза 10 мг 1 р./д. протягом 28 днів ↑ 8,7 разу
Лопінавір 400 мг 2 р./д. ритонавір 100 мг 2 р./д., 14 днів 20 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 5,9 разу Спеціальних рекомендацій немає. Атордапін містить 10 мг аторвастатину
Кларитроміцин 500 мг 2 р./д., 9 днів 80 мг 1 р./д. протягом 8 днів ↑ 4,4 разу
Саквінавір 400 мг 2 р./д. ритонавір (300 мг 2 р./д. з дня 5-7-го, збільшення до 400 мг 2 р./д. на 8-й день), дні 4-18 днів – 30 хв після прийому аторвастатину 40 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 3,9 разу Спеціальних рекомендацій немає. Атордапін містить 10 мг аторвастатину
Дарунавір 300 мг 2 р./д. ритонавір 100 мг 2 р./д., 9 днів 10 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 3,3 разу
Ітраконазол 200 мг 1 р./д., 4 дні 40 мг ОД ↑ 3,3 разу
Фосампренавір 700 мг 2 р./д. ритонавір 100 мг 2 р./д., 14 днів 10 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 2,5 разу
Фосампренавір 1400 мг 2 р./д., 14 днів 10 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 2,3 разу
Нелфінавір 1250 мг 2 р./д., 14 днів 10 мг 1 р./д. протягом 28 днів ↑ 1,7 разу3 Спеціальних рекомендацій немає
Грейпфрутовий сік, 240 мл 1 р./д.4 40 мг, ОД ↑ 37% Одночасне вживання грейпфрутового соку у великій кількості та застосування аторвастатину не рекомендується
Дилтіазем 240 мг 1 р./д., 28 днів 40 мг, ОД ↑ 51% Після початку або після корекції дози дилтіазему рекомендується відповідний клінічний моніторинг цих пацієнтів
Еритроміцин 500 мг 4 р./д., 7 днів 10 мг, ОД ↑ 33%3 Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Амлодипін 10 мг, одна доза 80 мг, ОД ↑ 18% Спеціальних рекомендацій немає
Циметидин 300 мг, 4 р./д., 2 тижні 10 мг 1 р./д. протягом 2 тижнів ↓ менше ніж 1%3 Спеціальних рекомендацій немає
Антацидна суспензія магнію та алюмінію гідроксиду, 30 мл 4 р./д., 2 тижні 10 мг 1 р./д. протягом 4 тижнів ↓ 35%3 Спеціальних рекомендацій немає
Ефавіренз 600 мг 1 р./д., 14 днів 10 мг протягом 3 днів ↓ 41% Спеціальних рекомендацій немає
Рифампін 600 мг 1 р./д., 7 днів (одночасне застосування) 40 мг, ОД ↑ 30% Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується паралельне одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, з клінічним моніторингом
Рифампін 600 мг 1 р./д., 5 днів (окреме застосування) 40 мг, ОД ↓ 80%
Гемфіброзил 600 мг 2 р./д., 7 днів 40 мг, ОД ↑ 35% Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Фенофібрат 160 мг 1 р./д., 7 днів 40 мг, ОД ↑ 3% Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Боцепревір 800 мг три рази на добу протягом 7 днів 40 мг одноразово ↑ 2,3 разу Рекомендовані нижчі початкові дози і клінічний моніторинг цих пацієнтів. Під час одночасного прийому з боцепревіром доза аторвастатину не може перевищувати добову дозу 20 мг.

1 Зміни, представлені у разах, відображають просте співвідношення між одночасним застосуванням та монотерапією аторвастатином (тобто, зміна в 1 раз = немає зміни). Зміни, представлені у процентах, представляють процент різниці стосовно монотерапії аторвастатином (тобто зміна 0% = немає зміни).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Атордапін має подвійний механізм дії: дія дигідропіридинового антагоніста кальцію (антагоніст іонів кальцію або блокатор повільних кальцієвих каналів) амлодипіну та інгібітора ГМГ-КоА-редуктази аторвастатину. Компонент препарату Атордапін амлодипін пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію до гладких м’язів судин та міокарда. Компонент препарату Атордапін аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, який обмежує швидкість і перетворює 3-гідрокси-3-метилглутаргіл-коензим А на мевалонат, попередник стеринів, включаючи холестерин. Не спостерігалося зміни впливу амлодипіну на систолічний тиск при застосуванні фіксованої комбінації амлодипіну/аторвастатину у порівнянні з монотерапією амлодипіном. Так само, не спостерігалося зміни впливу аторвастатину на холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) при застосуванні фіксованої комбінації амлодипіну/аторвастатину у порівнянні з монотерапією аторвастатином. Дослідження серцево-судинних наслідків, а також ефект додавання 10 мг аторвастатину у порівнянні з плацебо показали вплив на летальні і нелетальні коронарні явища. Комбінація амлодипіну з аторвастатином суттєво зменшила ризик в комбінованій первинній кінцевій точці летальної ішемічної хвороби серця (ІХС) і нелетального інфаркту міокарда (ІМ) на:
  • 53% (95% довірчий інтервал 31-68%, p < 0,0001) у порівнянні з комбінацією амлодипін + плацебо;
  • 39% (95% довірчий інтервал 8-59%, p < 0,016) у порівнянні з комбінацією атенолол + аторвастатин.
Артеріальний тиск суттєво знижувався при обох режимах лікування, але зниження було більше при застосуванні режиму на основі амлодипіну в комбінації з аторвастатином, ніж при застосуванні режиму на основі атенололу в комбінації з аторвастатином (–26,5/–15,6 мм рт.ст. проти –24,7/–13,6 мм рт.ст. відповідно). Дослідження антигіпертензивного і ліпідознижувального лікування для профілактики серцевого нападу (ALLHAT) були проведені для порівняння впливів амлодипіну або лізиноприлу на хлорталідон як препарат першої лінії у пацієнтів з гіпертензією легкого та середнього ступеня. Дослідження не показало більш високої ефективності будь-якого препарату стосовно первинної кінцевої точки. Аналіз результатів, проведений апостеріорі, показав, що амлодипін знижує летальну ІХС та нелетальний ІМ первинної кінцевої точки, а загальну смертність вторинної точки – до тих самих рівнів, що і хлорталідон. У дослідженні профілактики інсульту шляхом агресивного зменшення рівнів холестерину (SPARCL) вплив аторвастатину в дозі 80 мг на добу або плацебо на інсульт оцінювався серед пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) протягом попередніх 6 місяців та з відсутністю в анамнезі ішемічної хвороби серця (ІХС). 60% пацієнтів були чоловіками у віці 21-92 роки (середній вік 63 роки) і мали середній вихідний рівень ЛПНЩ 3,4 ммоль/л (133 мг/дл). Середній рівень холестерину ЛПНЩ склав 1,9 ммоль/л (73 мг/дл) протягом лікування аторвастатином і 3,3 ммоль/л (129 мг/дл) протягом лікування плацебо. Середній період спостереження склав 4,9 року. Аторвастатин 80 мг зменшував ризик первинної кінцевої точки летального або нелетального інсульту на 15% (ВР 0,85; 95% ДІ, 0,72-1,00; p = 0,05 або 0,84; 95% ДІ, 0,71-0,99; p = 0,03 після корекції стосовно вихідних факторів) у порівнянні з плацебо. Загальна смертність становила 9,1% у групі застосування аторвастатину проти 8,9% у групі плацебо. У ретроспективному аналізі аторвастатин 80 мг зменшував частоту виникнення ішемічного інсульту (9,2% проти 11,6%, p = 0,01) і збільшував частоту виникнення геморагічного інсульту (2,3% проти 1,4%, p = 0,02) у порівнянні з плацебо. Ризик геморагічного інсульту збільшувався у пацієнтів, які мали в анамнезі геморагічний інсульт (7/45 у групі аторвастатину проти 2/48 у групі плацебо; ВР 4,06; 95% ДІ, 0,84-19,57), а ризик ішемічного інсульту був однаковим (3/45 у групі аторвастатину проти 2/48 у групі плацебо; ВР 1,64; 95% ДІ, 0,27-9,82). Ризик геморагічного інсульту збільшувався у пацієнтів, які мали в анамнезі акунарний інфаркт (20/708 у групі аторвастатину проти 4/701 у групі плацебо; ВР 4,99; 95% ДІ, 1,71-14,61), але ризик ішемічного інсульту також зменшувався у цих пацієнтів (79/708 у групі аторвастатину проти 102/701 у групі плацебо; ВР 0,76; 95% ДІ, 0,57-1,02). Можливо, чистий ризик інсульту збільшується у пацієнтів з лакунарним інфарктом в анамнезі, які отримують аторвастатин 80 мг на добу. Загальна смертність становила 15,6% у групі застосування аторвастатину у порівнянні з 10,4% у підгрупі пацієнтів з геморагічним інсультом в анамнезі. Загальна смертність склала 10,9% у групі аторвастатину у порівнянні з 9,1% у групі плацебо у підгрупі пацієнтів з лакунарним інфарктом в анамнезі.

Фармакокінетика

Після перорального застосування спостерігалися два чіткі піки концентрації у плазмі. Перший – протягом 1-2 години після застосування – стосується аторвастатину, другий – через 6-12 годин після застосування – стосується амлодипіну. Швидкість і ступінь абсорбції (біодоступності) амлодипіну та аторвастатину у фіксованій комбінації не суттєво відрізняються від біодоступності амлодипіну та аторвастатину після одночасного застосування окремо таблеток амлодипіну та аторвастатину. Біодоступність амлодипіну у фіксованій комбінації амлодипіну та аторвастатину не зазнавала впливу після вживання їжі. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції аторвастатину у фіксованій комбінації амлодипіну та аторвастатину приблизно на 32% та 11% відповідно, як видно із значень Cmax та AUC, аналогічне зниження плазмових концентрацій після вживання їжі відмічалося при застосуванні аторвастатину без зниження впливу на холестерин ЛПНЩ (див. нижче). Амлодипін Абсорбція. Після перорального застосування терапевтичних доз амлодипіну як монотерапії абсорбція створювала пік плазмової концентрації протягом 6-12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність оцінювалася на рівні 64-80%. Об’єм розподілу складав приблизно 21 л/кг. Біодоступність амлодипіну не зазнає впливу їжі. Розподіл. Дослідження in vitro з амлодипіном показали, що приблизно 97,5% циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми у пацієнтів з гіпертензією. Біотрансформація. Амлодипін активно перетворюється на неактивні метаболіти шляхом метаболізму в печінці (близько 90%). Виведення. Виведення амлодипіну з плазми є двофазним з термінальним періодом напіввиведення 30-50 годин. Плато концентрації досягається через 7-8 днів послідовного застосування. 10% основного складу амлодипіну та 60% метаболітів амлодипіну виділяється з сечею. Аторвастатин Абсорбція. Аторвастатин швидко абсорбується, максимальні плазмові концентрації виникають протягом 1-2 годин. Ступінь абсорбції збільшується пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність (вихідний препарат) складає приблизно 12%, а системна біодоступність пригнічувальної активності ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низька системна доступність пов’язана з пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або ефектом першого проходження в печінці. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь абсорбції препарату приблизно на 25% та 9% відповідно, як видно із значень Cmax та AUC, зниження холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину з їжею або окремо аналогічне. Плазмові концентрації аторвастатину нижчі (приблизно 30% Cmax та AUC) після вечірнього застосування препарату у порівнянні з ранковим. Однак зменшення холестерину ЛПНЩ не залежить від часу доби, коли застосовувався препарат. Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 літр. Аторвастатин зв’язується з білками плазми на ≥ 95%. Метаболізм. Аторвастатин активно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. Пригнічення ГМГ-КоА редуктази in vitro орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне пригніченню аторвастатину. Приблизно 70% циркулюючої пригнічувальної активності ГМГ-КоА-редуктази пов’язується з активними метаболітами. Виведення. Аторвастатин і його метаболіти виводяться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Але препарат не підлягає суттєвій кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення з плазми аторвастатину у людей складає приблизно 14 годин, але період напіввиведення пригнічувальної активності ГМГ-КоА-редуктази складає 20-30 годин у зв’язку з впливом активних метаболітів. Менше 2% дози аторвастатину виводиться з сечею після перорального прийому. Особливі групи пацієнтів Пацієнти літнього віку. Час досягнення пікових концентрацій амлодипіну у плазмі у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів аналогічний. Кліренс амлодипіну знижується, що призводить до підвищення AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів літнього віку. Підвищення AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю були такими, як очікувалося у пацієнтів досліджуваної вікової групи. Плазмові концентрації аторвастатину більш високі (приблизно 40% Cmax и 30% AUC) у здорових людей літнього віку (≥ 65 років), ніж у молодих людей. Клінічні дані вказують на високий ступінь зниження ЛПНЩ при будь-якій дозі аторвастатину в популяції літніх людей у порівнянні з молодими людьми. Діти. Фармакокінетичні дані стосовно дітей відсутні. Ниркова недостатність. Фармакокінетика амлодипіну не зазнає суттєвого впливу у разі ниркової недостатності. Амлодипін не діалізується. Таким чином, пацієнти з нирковою недостатністю можуть отримувати звичайну початкову дозу амлодипіну. У дослідженнях з аторвастатином захворювання нирок не мало впливу на плазмові концентрації або зниження холестерину ЛПНЩ аторвастатином. Таким чином, немає необхідності в корекції дози аторвастатину для пацієнтів з порушенням функції нирок. Печінкова недостатність. Пацієнти з печінковою недостатністю мають знижений кліренс амлодипіну, що призводить до збільшення AUC приблизно на 40-60 %. Терапевтична відповідь на аторвастатин залишається без змін у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня, але вплив препарату сильно збільшується. Плазмова концентрація аторвастатину суттєво підвищується (приблизно в 16 разів Cmax та в 11 разів AUC) у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (за Чайлдом-П’ю, клас B). Поліморфізм SLOC1B1. Засвоєння печінкою всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, охоплює переносник OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеного впливу аторвастатину, що може підвищити ризик рабдоміолізу . Жодного клінічного дослідження з фіксованою комбінацією амлодипіну та аторвастатину не проводилося. У дослідженнях безпеки, фармакології, токсичності повторних доз, генотоксичності або канцерогенності амлодипіну не виявили особливого ризику для людей. У дослідженнях репродуктивної токсичності амлодипіну, збільшена тривалість пологів та більш висока перинатальна смертність спостерігалися у щурів. Аторвастатин не був ні генотоксичним (in vitro та in vivo), ні канцерогенним у щурів. У 2-річному дослідженні на мишах частота виникнення гепатоцелюлярної аденоми серед самців та гепатоцелюлярної карциноми серед самок була підвищеною при максимальній дозі, системний вплив якої був у 6 і 11 разів вищий, ніж найвищої дози у людей (на основі AUC (0-24)). Є докази з досліджень на тваринах, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть впливати на розвиток ембріона або плода. Розвиток потомства щурів був затриманий, а постнатальне виживання знизилося під час впливу аторвастатину на організм матері в дозі вище 20 мг/кг/доба (клінічний системний вплив). Концентрація аторвастатину і його активних метаболітів в молоці щурів була майже однаковою з концентрацією в плазмі матері. Аторвастатин не впливав на фертильність самців і самок в дозі до 175 та 225 мг/кг/добу відповідно і не чинив тератогенної дії.

Фізико-хімічні властивості

5 мг/10 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями;10 мг/10 мг: блакитні, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Немає повідомлень про вплив аторвастатину на здатність керувати автомобілем і використовувати технічні пристрої. Але під час застосування препарату пацієнтам слід враховувати можливість виникнення запаморочення, головного болю, втоми, нудоти.

Особливості застосування

3 Загальна еквівалентна активність аторвастатину.

Збільшення позначено як “↑”, зменшення – “↓”

1 р./д. = один раз на добу; ОД = одна доза; 2 р./д. = два рази на добу; 4 р./д. = чотири рази на добу

4 Містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4 і можуть збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4. Вживання однієї склянки грейпфрутового соку об’ємом 240 мл також призводило до зменшення AUC на 20,4% активного ортогідрокси метаболіту. Великі кількості грейпфрутового соку (більше 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшували AUC аторвастатину в 2,5 разу і AUC активної частини (аторвастатин та метаболіти).

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, які застосовуються одночасно

 

Аторвастатин і режим дозування Лікарські засоби, які застосовуються одночасно
Лікарський засіб/ Доза (мг) Зміна AUC1 Клінічна рекомендація
80 мг 1 р./д. протягом 10 днів Дигоксин 0,25 мг 1 р./д., 20 днів ↑ 15% Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, потрібно контролювати відповідним чином
40 мг 1 р./д. протягом 22 днів Пероральні контрацептиви 1 р./д., 2 місяці:

  • норетиндрон 1 мг;
  • етинілестрадіол 35 мкг

↑ 28% ↑ 19% Спеціальних рекомендацій немає
80 мг 1 р./д. протягом 15 днів 2Феназон, 600 мг ОД ↑ 3% Спеціальних рекомендацій немає
10 мг одноразово Тіпранавір 500 мг 2 р./д., ритонавір 200 мг 2 р./д., протягом 7 днів Без змін Без особливих рекомендацій.
10 мг один раз на день протягом 4 днів Фозампренавір 1400 мг 2 р./д., протягом 14 днів ↓ 27% Без особливих рекомендацій.
10 мг один раз на день протягом 4 днів Фозампренавір 700 мг 2 р./д., ритонавір 100 мг 2 р./д., протягом 14 днів Без змін Без особливих рекомендацій.

1Зміни, представлені у процентах, представляють процент різниці стосовно монотерапії аторвастатином (тобто зміни 0% = немає зміни).

2 Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину та феназону показало відсутність або незначний вплив, який можна визначити, на кліренс феназону.

Збільшення позначено як “↑”, зменшення – “↓”

1 р./д. = один раз на добу; ОД = одна доза

Використання вагітними або при годуванні груддю

Аторвастатин протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні контрацептивні засоби .

Вагітність.

Безпека застосування вагітним жінкам не досліджувалася. Контрольованих досліджень застосування аторвастатину за участі вагітних жінок не проводили. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.

Застосування аторвастатину під час вагітності може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначний вплив на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.

З цих причин препарат не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти, або якщо є підозра, що жінка вагітна. Застосування препарату слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтверджено, що жінка не вагітна.

При виявленні вагітності під час лікування прийом препарату Атордапін необхідно припинити.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає амлодипін і аторвастатин (або їх метаболіти) у материнське молоко. Через ризик виникнення тяжких побічних реакцій, жінкам, що застосовують Атордапін, слід утримуватись від годування груддю . Аторвастатин протипоказаний під час годування груддю .

Фертильність.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у головці сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які проходили терапію блокаторами кальцієвих каналів. Даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 1, 2, 3, 5, 6, 9, або 10 блістерів у картонній коробці.

По 14 таблеток у блістері; по 1, 2, або 4 блістери в картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.