Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Артегрис

Виробник: ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА», Україна (виробництво з продукції in bulk виробника: Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди).
АТ Код: АТХ J05A Х08
Клінико-фармакологічна група: Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії.
Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Склад

діюча речовина: ралтегравір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ралтегравіру 400 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію гідрофосфат безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, полоксамер, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат;

оболонка таблетки: Опадрай® ІІ сірий, до складу якого входять: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172).

Показання

Лікування дорослих та дітей, маса тіла яких не менше 25 кг, з ВІЛ-1 інфекцією, у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Дозування

Для перорального застосування. Лікування ралтегравіром повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії при ВІЛ-інфекції. Ралтегравір слід призначати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Жувати, подрібнювати або ділити таблетки на частини не рекомендовано. Ралтегравір приймають незалежно від прийому їди.

Доза ралтегравіру становить 1 таблетку 400 мг 2 рази на добу для лікування таких груп пацієнтів з ВІЛ-1 інфекцією:

  • дорослі;
  • діти з масою тіла не менше 25 кг.

Якщо дитина не може проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, можливе застосування іншої лікарської форми – таблеток жувальних – у відповідному дозуванні.

Пацієнти літнього віку

Існує обмежена інформація про застосування ралтегравіру пацієнтам літнього віку. Тому цій популяції ралтегравір слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в коригуванні дози.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функцій печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпека та ефективність застосування ралтегравіру пацієнтам з тяжкими порушеннями функцій печінки не встановлені. Тому ралтегравір слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам.

Діти.

Ралтегравір застосовують дітям з масою тіла не менше 25 кг.

Безпека та ефективність ралтегравіру для дітей віком до 4 тижнів не встановлена.

Побічні дії

Резюме профілю безпеки

Профіль безпеки ралтегравіру грунтується на об'єднаних даних безпеки, отриманих у ході двох клінічних досліджень фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше отримували лікування, і одного клінічного дослідження фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У ході лікування найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль і нудота, що виникали з частотою 5 % та більше. Серйозна побічна реакція, про яку повідомлялося найчастіше, – синдром відновлення імунітету.

У ході двох рандомізованих клінічних досліджень за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування, рекомендовану дозу ралтегравіру 400 мг 2 рази на добу у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) застосовували 462 пацієнтам порівняно з 237 пацієнтами, які приймали плацебо у комбінації з ОФТ. Під час подвійного сліпого лікування загальний період подальшого спостереження становив 708 пацієнто-років у групі застосування ралтегравіру (400 мг 2 рази на добу) і 244 пацієнто-років в групі застосування плацебо.

У багатоцентровому, рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому клінічному дослідженні за участю пацієнтів, які раніше не лікувалися 281 пацієнту застосовували дозу 400 мг ралтегравіру два рази на добу у комбінації з фіксованою дозою емтрицитабіну 200 мг плюс 245 мг тенофовіру порівняно з 282 пацієнтами, яким застосовували 600 мг ефавіренцу (EFV) на ніч у комбінації з емтрицитабіном плюс тенофовір. Під час подвійного сліпого лікування загальний період спостереження у групі, що отримувала 400 мг Артегрісу 2 рази на добу, становив 1104 пацієнто-років і 1036 пацієнто-років у групі, що отримувала 600 мг ефавіренцу на ніч.

У зведеному аналізі щодо пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показник припинення терапії через побічні реакції становив 3,9 % у пацієнтів, які отримували ралтегравір плюс ОФТ і

4,6 % у пацієнтів, які отримували плацебо плюс ОФТ.

У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показник припинення терапії через побічні реакції становив 5 % у пацієнтів, які отримували ралтегравір плюс емтрицитабін та тенофовір, і10 % у пацієнтів, які отримували ефавіренц плюс емтрицитабін та тенофовір.

Побічні реакції, зазначені в таблиці 6, були визнані дослідниками такими, що причинно пов'язані з монотерапією ралтегравіром або з лікуванням ралтегравіром у комбінації з ОФТ, та наведені за системами органів та частотою їх виникнення: часто – від ≥1/100 до <1/10, нечасто – від ≥1/1 000 до <1/100, невідомо – частоту не можна визначити за отриманими даними.

Таблиця 6. Побічні реакції

 

Системи органів Частота виникнення Побічні реакції застосування (монотерапія або у комбінації з ОФТ)
Інфекції та інвазії нечасто генітальний герпес, фолікуліт, гастроентерит, простий герпес, інфекція, спричинена вірусом герпесу, оперізувальний лишай, грип, абсцес лімфатичного вузла, контагіозний молюск, назофарингіт, інфекція верхнього відділу дихальних шляхів
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи) нечасто папіломи шкіри
З боку кров’яної та лімфатичної систем нечасто анемія, анемія, пов’язана з дефіцитом заліза, біль у лімфатичних вузлах, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцитопенія
З боку імунної системи нечасто синдром відновлення імунітету, підвищена чутливість до препарату, підвищена чутливість
З боку метаболізму та травлення часто зниження апетиту
нечасто кахексія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперфагія, посилення апетиту, полідипсія, розлад обміну жирів в організмі

 

З боку психіки Часто незвичні сновидіння, безсоння, нічні кошмари, незвична поведінка§, депресія
нечасто розумові розлади, суїцидальні спроби, відчуття страху, сплутаність свідомості, депресивний настрій, глибока депресія, інтрасомнічний розлад, зміна настрою, напад паніки, розлади сну, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психічною хворобою в анамнезі)
З боку нервової системи часто нечасто запаморочення, головний біль, психомоторна гіперактивність§ амнезія, синдром тунелю зап’ястка, розлад когнітивної функції, порушення уваги, постуральне запаморочення, дисгевзія, гіперсомнія, гіпестезія, летаргічний стан, порушення пам’яті, мігрень, периферична невропатія, парестезія, сонливість, головний біль напруження, тремор, погана якість сну
З боку органів зору нечасто порушення зору
З боку органів слуху та лабіринту часто нечасто вертиго дзвін у вухах
З боку серцевої системи нечасто прискорене серцебиття, синусова брадикардія, шлуночкові екстрасистоли
З боку судинної системи нечасто припливи, гіпертензія
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення нечасто дисфонія, носові кровотечі, закладеність носа
З боку травної системи часто здуття живота, абдомінальний біль, діарея, метеоризм, нудота, блювання, диспепсія
нечасто гастрит, відчуття дискомфорту у животі, біль у верхній частині живота, болючість у животі, відчуття дискомфорту в аноректальній ділянці кишечнику, запор, сухість у роті, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, ерозивний дуоденіт, відрижка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гінгівіт, глосит, одинофагія, гострий панкреатит, пептична виразка, ректальні крововиливи

 

З боку печінки та жовчовивідних шляхів нечасто гепатит, гепатичний стеатоз, гепатит алкогольний, печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірної клітковини часто висип
нечасто акне, алопеція, акнеподібний дерматит, сухість шкіри, еритема, кахексія обличчя, гіпергідроз, ліпоатрофія, ліподистрофія набута, ліпогіпертрофія, потовиділення вночі, пруриго, свербіж, свербіж генералізований, висип макулярний, висип макуло-папулярний, висип сверблячий, ураження шкіри, кропив’янка, ксеродерма, синдром Стівенса-Джонсона, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини нечасто артралгія, артрит, біль у спині, біль у боку, біль у м’язах та кістках, міалгія, біль у шиї, остеопенія, біль у кінцівках, тендиніт, рабдоміоліз
З боку нирок та сечовивідних шляхів нечасто ниркова недостатність, нефрит, нефролітіаз, ніктурія, кіста нирок, порушення функцій нирок, тубулоінтерстиціальний нефрит
З боку статевої системи та молочних залоз нечасто еректильна дисфункція, гінекомастія, симптоми менопаузи
Загальні порушення часто астенія, підвищена втомлюваність, підвищення температури тіла
нечасто дискомфорт у груднині, озноб, набряк обличчя, збільшення жирової тканини, відчуття нервозності, нездужання, пухлина під нижньою щелепою, периферичний набряк, біль
Дані, отримані з досліджень часто підвищений рівень аланінамінотрансферази, атипова кількість лімфоцитів, підвищений рівень аспартатамінотрансферази, підвищений рівень тригліцеридів у крові, підвищений рівень ліпази, підвищений рівень панкреатичної амілази в крові
нечасто знижений рівень абсолютної кількості нейтрофілів, підвищення алкалінфосфатази, зниження рівня альбуміну в крові, підвищений рівень амілази в крові, підвищений рівень білірубіну в крові, підвищений рівень холестерину в крові, підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений рівень азоту сечовини в крові, підвищений рівень креатинфосфокінази, підвищений рівень глюкози в крові у стані натще, наявність глюкози в сечі, підвищений рівень ліпопротеїнів високої щільності, підвищений рівень міжнародного нормалізованого співвідношення, підвищений рівень ліпопротеїнів низької щільності, знижена кількість тромбоцитів, наявність еритроцитів у сечі, збільшення об’єму талії, збільшення маси тіла, знижена кількість лейкоцитів
Поранення, отруєння та ускладнення, пов’язані з проведенням процедур нечасто випадкове передозування
§ У однієї дитини були клінічні побічні реакції ІІІ ступеня, пов’язані з прийомом препарату, а саме - психомоторна гіперактивність та незвична поведінка, у цього пацієнта також було безсоння.

Окремі побічні реакції

Рак спостерігався у пацієнтів лікування раніше лікованих та у пацієнтів раніше не лікованних, які отримували ралтегравір разом з іншими антиретровірусними препаратами. Типи та частота специфічних ракових захворювань були такими, що очікувались у групі пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Ризик розвитку раку у цих дослідженнях був подібним у групах застосування ралтегравіру та у групах застосування препаратів порівняння.

Збільшення рівня креатинкінази ІІ-ІV ступеня спостерігалося у пацієнтів, які застосовували ралтегравір. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі або тим, хто має будь-які фактори ризику, включаючи застосування інших препаратів, що призводять до виникнення таких станів .

Описані випадки розвитку остеонекрозу, зокрема в осіб із загально відомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Частота появи цієї побічної реакції є невідомою .

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми. Також повідомляли про аутоімунні розлади (наприклад, хворобу Грейвса); однак час до початку є різним і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування .

У кожної з нижчезазначених клінічних побічних реакцій був принаймні один серйозний прояв: генітальний герпес, анемія, синдром відновлення імунітету, депресія, психічний розлад, спроба суїциду, гастрит, гепатит, ниркова недостатність, випадкове передозування.

У клінічних дослідженнях з участю пацієнтів, які раніше лікувалися, висип, незалежно від причини, з’являвся частіше у пацієнтів, які отримували ралтегравір плюс дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували ралтегравір без дарунавіру або дарунавір без ралтегравіру. Частота появи висипу, визнаного дослідником таким, що був спричинений лікуванням, була однаковою в обох групах. Скориговані за експозицією відсотки появи висипу (всі причини) становили відповідно 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнто-років; а для пов’язаного з прийомом препарату висипу – відповідно 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років. У клінічних дослідженнях інтенсивність такого висипу була від слабко вираженої до помірної і не призводила до припинення терапії .

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або гепатиту С

У дослідженнях фази ІІІ було дозволено включення раніше лікованих (N=114/699 або 16 %; ВГВ=6 %, ВГС=9 %, ВГВ+ВГС=1 %) та у пацієнтів раніше не лікованних (N = 34/563 або 6 %; ВГВ=4 %, ВГС=2 %, ВГВ+ВГС=0,2 %) з одночасним хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С за умови, що показники функціональної проби печінки на етапі включення не перевищували верхню межу норми більш ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки ралтегравіру був подібним у пацієнтів без супутнього інфікування вірусом гепатиту В та/або гепатиту С та у пацієнтів із супутнім гепатитом В та/або С, хоча відхилення від норми АСТ та АЛТ були дещо вищими у підгрупі пацієнтів з супутнім гепатитом В та/або гепатитом С в обох групах лікування. На 96-му тижні, у раніше лікованих відхилення лабораторних показників ІІ ступеня або вище, щодо АСТ, АЛТ або загального білірубіну, відзначалися відповідно у 29 %, 34 % та 13 % пацієнтів, супутньою інфекцією, які лікувались ралтегравіром, порівняно з 11 %, 10 % та 9 % всіх інших пацієнтів, які лікувались ралтегравіром. Протягом 240 тижнів застосування препарату у пацієнтів раніше не лікованних відхилення лабораторних показників ІІ ступеня або вище щодо АСТ, АЛТ або загального білірубіну, відзначалися відповідно у 22 %, 44 % та 17 % пацієнтів, які мали супутню інфекцію і лікувалися ралтегравіром, порівняно з 13 %, 13 % та 5 % всіх інших пацієнтів, які лікувались ралтегравіром.

Нижчезазначені побічні реакції були визначені протягом постмаркетингового спостереження, але не повідомлені як такі, що мають відношення до прийому препарату, у рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях фази III (протоколи 018, 019 та 021): тромбоцитопенія, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психічною хворобою в анамнезі), печінкова недостатність, синдром Стівенса-Джонсона, висип з еозинофілією та системними симптомами, пов'язаний з прийомом ліків (DRESS), рабдоміоліз.

Передозування

Немає спеціальної інформації щодо лікування при передозуванні ралтегравіром.

У разі передозування рекомендовані стандартні підтримуючі заходи, наприклад видалення препарату, що не всмоктався із шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення, при необхідності, підтримуючої терапії. Слід враховувати, що ралтегравір представлений для клінічного застосування у вигляді калієвої солі. Даних про ефективність діалізу для виведення ралтегравіру немає.

Лікарська взаємодія

Антациди. Одночасне застосування ралтегравіру з антацидами, що містять алюміній та магній, призводить до зниження рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Тому таке застосування не рекомендується .

Рифампіцин. Слід з обережністю призначати ралтегравір одночасно з ефективними індукторами уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1А1 (наприклад рифампіцином). Рифампіцин знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Якщо у дорослих пацієнтів одночасного застосування із рифампіцином неможливо уникнути, слід розглянути питання про збільшення дози ралтегравіру у 2 рази . Немає даних, щоб надати рекомендації щодо одночасного застосування ралтегравіру і рифампіцину пацієнтам віком до 18 років.

Міопатія та рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі або пацієнтам з факторами ризику, такими як застосування лікарських засобів, що можуть спричиняти вищевказані стани.

Тяжкі шкірні та алергічні реакції. Тяжкі, потенційно небезпечні для життя і летальні шкірні реакції були зареєстровані у пацієнтів, які приймали ралтегравіру одночасно з іншими препаратами, пов'язаними з такими реакціями. До них належать випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Зареєстровані також реакції підвищеної чутливості, що характеризувалися висипом, системними проявами та інколи порушенням функції органів, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування ралтегравіру та інших підозрюваних препаратів при появі ознак або симптомів тяжких шкірних або алергічних реакцій (у тому числі сильного висипу або висипу, що супроводжується пропасницею, загального нездужання, втоми, болю у м'язах або суглобах, пухирів, ураження ротової порожнини, кон'юнктивіту, набряку обличчя, гепатиту, еозинофілії, ангіоневротичного набряку). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи рівні печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Затримка припинення лікування ралтегравіром або іншими підозрюваними препаратами після появи сильного висипу може призвести до небезпечної для життя реакції.

Висип. Висип спостерігається частіше при лікуванні пацієнтів, які отримують схеми лікування, що містять ралтегравір плюс дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували ралтегравір без дарунавіру або дарунавір без ралтегравіру .

Лактоза. Ралтегравір містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, недостатністю лактази Лаппа або недостатнім всмоктуванням глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.

Фармакологічні властивості

Фізико-хімічні властивості

сірого кольору, овальні, двоопуклі таблетки з гравіруванням «227» та «Merck» логотипом з одного боку та гладенькі – з іншого.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

У деяких пацієнтів виникало запаморочення під час застосування ралтегравіру. Таким чином, препарат може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами .

Особливості застосування

Пацієнти, які не лікувалися раніше

STARTMRK (безперервне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе з активним контролем дослідження) – це дослідження, в якому оцінювалася безпека та антиретровірусна активність

400 мг релтегравіру 2 рази на добу порівняно з ефавіренцом 600 мг перед сном плюс емтрицитабін плюс тенофовір для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які не лікувалися раніше, з концентрацією РНК ВІЛ >5000 копій/мл. Рандомізація проводилася за рівнем концентрації РНК ВІЛ при обстеженні (≤50000 копій/мл; та >50000 копій/мл) і за статусом гепатиту В або С (позитивний або негативний результат).

Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівнянними у групах прийому ралтегравіру, 400 мг, двічі на добу та 60 мг ефавіренцу на ніч.

Результати аналізів на 48-му тижні та 240-му тижні

Відносно первинної кінцевої точки ефективності відсоток пацієнтів, які досягли РНК ВІЛ < 50 копій/мл, на тижні 48-ому становив 241/280 (86,1 %) у групі прийому ралтегравіру та 230/281 (81,9 %) у групі прийому ефавіренцу. Різниця між лікуваннями (ралтегравір – ефавіренз) становила 4,2 % з відповідним 95 % інтервалом довіри (-1,9, 10,3), в що говорить про відсутність переваги ралтегравіру над ефавіренцом (p-значення для відсутності переваги < 0,001). На тижні 240-ому, різниця між лікуваннями (ралтегравіру – ефавіренцу) становила 9,5 % з відповідним 95 % інтервалом довіри (1,7, 17,3). Результати тижня 48-го та тижня 240-го для пацієнтів, які приймають рекомендовану дозу ралтегравіру, 400 мг, двічі на добу у дослідженні STARTMRK, вказані у таблиці 2.

Таблиця 2. Результати ефективності на тижні 48-му та 240-му

 

Дослідження STARTMRK 48 тижнів 240 тижнів
Параметр Ралтегравір 400 мг двічі на добу (N = 281) Ефавіренз 600 мг на ніч (N = 282) Ралтегравір 400 мг двічі на добу (N = 281) Ефавіренз 600 мг на ніч (N = 282)
Відсоток РНК ВІЛ < 50 копій/мл (95 % інтервал довіри)
Усі пацієнти 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)
Початкові характеристики
РНК ВІЛ > 100000 копій/мл 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72)
≤ 100000 копій/мл 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66)
Кількість клітин CD4 ≤ 50 клітин/мм3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)
> 50 і ≤ 200 клітин/мм3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69)
> 200 клітин/мм3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68)
Клада В субтип вірусу 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)
Не клада В 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)
Середня зміна клітин CD4 (95 % інтервал довіри), клітин/мм3
Усі пацієнти 189 (174, 204) 163 (148, 178)  374 (345, 403) 312 (284, 339)
Початкові характеристики
РНК ВІЛ > 100000 копій/мл 196 ( 174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364)
≤ 100000 копій/мл 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337)
Кількість клітин CD4 ≤ 50 клітин/мм3 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386)
> 50 і ≤ 200 клітин/мм3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348)
> 200 клітин/мм3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359)
Клада В субтип вірусу 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333)
Не клада В 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)
Обробка відсутніх значень: пацієнти, які не зробили потрібних вимірювань у належні терміни, вважаються такими, що не відповіли на лікування. Фіксуються відсоток пацієнтів з реакцією у відповідь та відповідний 95 % інтервал довіри. Для аналізу за прогностичними факторами вірусологічні невдачі перенесли вперед для відсотка < 400 та 50 копій/мл. Для середніх змін CD4 для вірусологічних невдач застосовували перенесення наперед початкових значень. Примітки: Аналіз базується на всіх доступних даних. Ралтегравір та ефавіренз вводили з емтрицитабіном плюс тенофовір.

Пацієнти дитячого віку

IMPAACT P1066 – це відкрите багатоцентрове дослідження фази І/ІІ, в якому оцінювалися фармакокінетичний профіль, безпека, переносимість та ефективність ралтегравіру у ВІЛ-інфікованих дітей. У цьому дослідженні брали участь 126 дітей та підлітків віком від 2 до 18 років, які лікувалися раніше. Пацієнти були стратифіковані за віком, спочатку підлітки, а потім послідовно діти молодшого віку. Пацієнти отримували таблетки 400 мг (вік від 6 до 18 років) або жувальні таблетки (вік від 2 до 11 років). Ралтегравір отримували разом з оптимізованою фоновою терапією.

Перша стадія визначення дози включала інтенсивну фармакокінетичну оцінку. Вибір дози базувався на досягненні однакового вмісту ралтегравіру у плазмі крові та мінімальної концентрації, яка спостерігалася у дорослих, а також на прийнятній короткочасній безпеці. Після вибору дози були залучені додаткові пацієнти для оцінки довгострокової безпеки, переносимості та ефективності. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу ралтегравіру.

Таблиця 3. Початкові характеристики та результати ефективності на тижні 24-му та 48-му у дослідженні IMPAACT P1066

 

Параметр Популяція остаточної дози, N=96
Демографічні характеристики
Вік (роки), медіанне значення (діапазон) 13 (2-18)
Чоловіча стать 49 %
Раса
Європеоїдна 34 %
Негроїдна 59 %
Початкові характеристики
РНК ВІЛ-1 у плазмі крові (log10 копій/мл), медіанне значення (діапазон) 4,3 (2,7-6)
Кількість клітин CD4 (клітин/мм3), медіанне значення (діапазон) 481 (0-2361)
Відсоток CD4, медіанне значення (діапазон) 23,3 % (0-44)
РНК ВІЛ-1 >100000 копій/мл 8 %
ВІЛ Центра контролю захворюваності категорії В або С 59 %
Попереднє застосування антиретровірусної терапії за класом
Ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази 78 %
Інгібітор протеази 83 %
Реакція у відповідь Тиждень 24-й Тиждень 48-й
Досягнення зменшення концентрації РНК ВІЛ відносно початкового рівня ≥1 log10 або < 400 копій/мл 72 % 79 %
Досягнення РНК ВІЛ < 50 копій/мл 54 % 57 %
Середнє збільшення кількості клітин CD4 (%) з початку 119 клітин/мм3 (3,8 %) 156 клітин/мм3 (4,6 %)

Європейська агенція з контролю якості лікарських засобів відклала зобов’язання подавати на розгляд результати досліджень ралтегравіру в одній або більше підгрупах дитячої популяції при інфекції вірусом імунодефіциту людини.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Як було продемонстровано з участю здорових добровольців, ралтегравір швидко всмоктувався, максимальна концентрація (tmax) досягалася приблизно через 3 години після прийому натще. Площа під кривою «концентрація – час» (AUC) та значення Сmax збільшуються пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Показник С12г збільшується пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 800 мг та збільшується дещо менше, ніж пропорційно до дози, у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. У пацієнтів не була встановлена пропорційність доз.

При режимі застосування препарату 2 рази на добу фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та Сmax свідчать про відсутність або мінімальне накопичення препарату, а значення С12г – про незначне накопичення препарату. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.

Ралтегравір можна приймати незалежно від прийому їжі. У базових клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися з участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ралтегравір приймали незалежно від прийому їди. Прийом багатократних доз ралтегравіру після їди з середнім вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на AUC ралтегравіру, збільшення відносно прийому натще становило 13 %. Показник C12г ралтегравіру був вищим на 66 %, а Cmax - вищим на 5 % після вживання їжі з середнім вмістом жиру у порівнянні з прийомом натще. Прийом ралтегравіру після вживання їди з високим вмістом жиру підвищував AUC та Cmax приблизно у 2, а C12 г – у 4,1 раза. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з низьким вмістом жиру зменшував AUC і Cmax на 46 % та 52 % відповідно; значних змін C12г не спостерігалося. Їда підвищує варіабельність за фармакокінетичними параметрами відносно застосування натще.

Загалом значна варіабельність спостерігалась у фармакокінетиці ралтегравіру. Для C12г, що спостерігалась у дослідженнях BENCHMRK 1 та 2, коефіцієнт варіації (CV) для міжособистої варіабельності дорівнював 212 %, а CV для внутрішньоособистої варіабельності – 122 %. Причини варіабельності можуть включати за відмінності в супутньому прийомі їди та прийом супутніх лікарських засобів.

Розподіл

Приблизно 83 % ралтегравіру зв'язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від

2 до 10 мкмоль.

Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар'єр у щурів, але не проникав у мозок у будь-якому помітному ступені.

У двох дослідженнях ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на добу, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n=18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8 % (діапазон від 1 % до 53,5 %) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n=16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3 % (діапазон від 1 % до 61 %) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні співвідношення були у 3 – 6 разів менші від вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.

Біотрансформація і виведення

Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно міченого ралтегравіру приблизно 51 % і 32 % від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. З калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, імовірно, отримується внаслідок гідролізу ралтегравіру глюкуроніду, який секретується у жовч, що спостерігалося у доклінічних дослідженнях. Два компоненти, ралтегравір та ралтегравіру глюкуронід, виділяються з сечею у кількості 9 % та 23 % від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становив близько 70 % загальної радіоактивності; решта радіоактивно міченого препарату у плазмі крові – ралтегравіруглюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформоселективні хімічні інгібітори та сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення ралтегравіру глюкуроніду. Таким чином, ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.

Поліморфізм УДФ-ГТ1A1

При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90 % ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник AUC0-12г. становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.

Особливі популяції

Діти

На підставі порівняльного дослідження лікарських форм у здорових дорослих добровольців жувальна таблетка має більш високу пероральну біодоступність, ніж таблетка, вкрита плівковою оболонкою 400 мг. В цьому дослідженні прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру призводив в середньому до зменшення AUC на 6%, зменшення Cmax на 62% і збільшення C12г  на 188% порівняно із застосуванням натще. Прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику ралтегравіру, тому жувальну таблетку можна приймати незалежно від прийому їжі.

У таблиці 4 наведені фармакокінетичні параметри таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг та жувальної таблетки залежної від маси тіла пацієнта.

Таблиця 4. Фармакокінетичні параметри ралтегравіру

з дослідження IMPAACT P1066 відповідно до дозування

 

Маса тіла пацієнта Лікарська форма Доза N* Середнє геометричне (% CV) AUC 0-12г (кмоль*год) Середнє геометричне (% CV) C12г (нмоль)
≥ 25 кг Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, 400 мг 400 мг 2 рази на добу 18 14,1 (121 %) 233 (157 %)
≥ 25 кг Жувальна таблетка Залежно від маси тіла (див. таблицю 4) 9 22,1 (36 %) 113 (80 %)
11-25 кг Жувальна таблетка Залежно від маси тіла (див. таблицю 4) 13 18,6 (68 %) 82 (123 %)
*Кількість пацієнтів з інтенсивними фармакокінетичними результатами при кінцевій рекомендованій дозі. Геометричний коефіцієнт  варіації.

Фармакокінетика ралтегравіру у дітей віком до 4 тижнів не вивчалася.

Особи літнього віку

Клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося упродовж усього вікового діапазону, що досліджувався (від 19 до 71 років, з них 8 осіб віком від 65 років).

Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)

У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.

Порушення функцій нирок

На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими добровольцями не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.

Порушення функцій печінки

Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими добровольцями не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.

Використання препарату дітьми

Ралтегравір досліджували за участю 126 ВІЛ-1 інфікованих з досвідом лікування антиретровірусними препаратами дітей та підлітків віком 2 – 18 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу ралтегравіру. У 96 дітей та підлітків частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов'язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих.

У одного пацієнта з клінічними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням препарату, спостерігалася психомоторна гіперактивність ІІІ ступеня, патологічна поведінка та безсоння; у одного пацієнта спостерігався пов'язаний із застосуванням препарату алергічний висип ІІ ступеня. У одного пацієнта спостерігалися пов'язані з лікуванням відхилення лабораторних показників – АСТ IV ступеня і АЛТ III ступеня, які були визнані серйозними.

Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років.

Релтегравір також досліджували у 26 ВІЛ-1 інфікованих немовлят та дітей віком від 4 тижнів до 2 років, в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. У цих 26 немовлят та дітей частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов'язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих. У одного пацієнта спостерігався пов'язаний з застосуванням препарату алергічний висип ІІІ ступеня, що в результаті призвів до дострокового переривання терапії.

Використання вагітними або при годуванні груддю

Вагітність. Немає належних даних щодо застосування ралтегравіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий, тому ралтегравір не можна застосовувати у період вагітності.

Для спостереження впливу ралтегравіру на матір та плід був створений Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності. Лікарям рекомендується реєструвати таких пацієнток у цьому реєстрі.

Згідно із загальним правилом, при розгляді питання про застосування антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, отже, для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому слід брати до уваги клінічний досвід лікування вагітних і результати досліджень на тваринах з метою визначення безпеки для плода.

Період годування груддю. Невідомо, чи ралтегравір проникає у грудне молоко. Однак відомо, що ралтегравір проникає у молоко тварин. У тварин при введенні самці дози 600 мг/кг/день середня концентрація активної речовини у молоці приблизно в 3 рази перевищує концентрацію у плазмі матері.

Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування ралтегравіром. Згідно із загальним правилом, не рекомендовано годувати груддю ВІЛ-інфікованим матерям з метою попередження постнатальної передачі ВІЛ.

Упаковка

По 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисною мембраною та закритому пластмасовою кришкою з пристроєм проти відкриття флакона дітьми.

По 1 флакону у картонній коробці.

Категория видачі

За рецептом.

Умови та терміни зберігання

2 роки (з дати виготовлення препарату у формі in bulk).

Не застосовувати після завершення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.


Отзывы