Россия
  • Россия
  • Украина
Укр

Анжелик

Міжнародна назва: Drospirenone and estrogen
Виробник: Байєр Фарма АГ, Німеччина / Bayer Pharma AG, Germany.
АТ Код: АТХ G03F A17
Клінико-фармакологічна група: Гормони статевих залоз. Естроген-гестагенні комбінації.
Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою

Склад

діючі речовини: естрадіол, дроспіренон; 1 таблетка містить естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату) 1,0 мг і дроспіренону 2,0 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, повідон 25 000, магнію стеарат, гідроксипропілметилцелюлоза, макрогол 6 000, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Показання

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) при симптомах дефіциту естрогенів у жінок постменопаузального періоду понад 1 рік після настання менопаузи.

Попередження остеопорозу у жінок постменопаузального періоду, що входять до групи підвищеного ризику розвитку переломів кісток та мають непереносимість інших лікарських засобів, що застосовують для профілактики остеопорозу, або яким протипоказані такі засоби .

Досвід застосування препарату у жінок віком від 65 років обмежений.

Протипоказання

  • Генітальні кровотечі нез’ясованої етіології.
  • Рак молочної залози, підозра на нього, або наявність вказаної патології в анамнезі.
  • Естроген-залежні злоякісні пухлини або підозра на них (наприклад, рак ендометрія).
  • Нелікована гіперплазія ендометрія.
  • Венозна тромбоемболія або наявність вказаної патології в анамнезі (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).
  • Артеріальна тромбоемболія у гострій стадії або перенесена недавно (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт).
  • Високий ризик венозного або артеріального тромбозу.
  • Гостре захворювання печінки або хвороби печінки в анамнезі доки показники функції печінки не повернуться до нормальних значень.
  • Тяжке захворювання печінки.
  • Наявні на даний момент або в анамнезі пухлини печінки (доброякісні або злоякісні).
  • Схильність до розвитку тромбозів (наприклад, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S або антитромбіну, див. розділ «

Дозування

Якщо ЗГТ було призначено вперше або має місце перехід на Анжелік з комбінованого препарату для безперервної ЗГТ, то прийом таблеток Анжелік можна розпочати у будь-який час. Якщо має місце перехід на Анжелік з циклічного комбінованого препарату для ЗГТ, слід завершити поточний цикл терапії перед початком застосування препарату Анжелік.

Дозування.

По 1 таблетці на добу. Кожна упаковка розрахована на 28-денний курс лікування.

Спосіб застосування.

Таблетку приймати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини. Лікування проводять безперервно, тобто прийом таблеток з наступної упаковки розпочинають одразу після закінчення попередньої упаковки, без будь-яких інтервалів. Таблетки бажано застосовувати в один і той самий час. Якщо є запізнення у прийманні чергової таблетки, слід прийняти її якомога швидше. Якщо чергова таблетка не була прийнята протягом більше ніж 24 годин не потрібно приймати додаткову таблетку. Якщо було пропущено декілька таблеток поспіль, може розпочатися кровотеча.

Додаткова інформація щодо особливих категорій пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

Немає даних, що свідчать про потребу в корекції дози у пацієнтів літнього віку. При застосуванні у жінок віком 65 років або старше .

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У жінок з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості дроспіренон добре переноситься . Застосування препарату Анжелік протипоказане жінкам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня .

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У жінок з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості спостерігається дещо збільшена експозиція дроспіренону, проте вважається, що цей ефект не має клінічного

значення . Застосування препарату Анжелік протипоказане жінкам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня .

Побічні дії

Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях із застосуванням препарату Анжелік, підсумована у таблиці нижче відповідно до класифікації Клас Систем Органів MedDRA (MedDRA SOC). Інформація про побічні реакції зібрана у ході 7 клінічних досліджень фази ІІІ (N=2424 жінок) й вважається такою, що має принаймні потенційний причинний зв’язок із застосуванням препарату Анжелік (естрадіол 1 мг/дроспіренон дози 0,5, 1, 2 або 3 мг).

Побічні реакції, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні препарату Анжелік, були біль у молочних залозах (> 10 %) та протягом перших місяців терапії – кровотечі й кровомазання (> 10 %), що зазвичай зникали по мірі продовження лікування . Частота кровотеч знижується по мірі збільшення тривалості терапії.

 

Клас системи органів Часто (³ 1/100 до < 1/10) Нечасто (³ 1/1000 до < 1/100) Поодинокі (< 1/1000)
З боку кровотворної та лімфатичної систем анемія
З боку харчування та порушення обміну речовин збільшення маси тіла або зниження маси тіла, анорексія, підвищення апетиту, гіперліпідемія
З боку психіки депресія, емоційна нестабільність, нервозність розлади сну, занепокоєння, зниження лібідо
З боку нервової системи головний біль парестезія, зниження здатності до концентрації, запаморочення вертиго
З боку органів зору хвороби очей, розлади зору
З боку органу слуху та рівноваги дзвін у вухах
З боку серця прискорене серцебиття
З боку судин емболія, тромбоз вен, артеріальна гіпертензія, мігрень, тромбофлебіт, варикозне розширення вен
З боку органів дихання, грудної клітини та середостіння задишка
З боку шлунково-кишкового тракту біль у животі, нудота, здуття живота шлунково-кишкові розлади, діарея, закреп, блювання, сухість у роті, метеоризм, розлади смакових відчуттів
З боку печінки та жовчовивідних шляхів зміни показників функції печінки жовчо-кам’яна хвороба
З боку шкіри та підшкірної клітковини запалення шкіри, акне, алопеція, свербіж, висип, гірсутизм, патологічні зміни волосся
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини болі в кінцівках, біль у спині, артралгія, судоми м’язів міалгія
З боку нирок та сечовидільної системи захворювання сечовивідних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів
З боку репродуктивної системи та молочних залоз доброякісні новоутворення молочних залоз, збільшення молочних залоз, збільшення розмірів міоми матки, доброякісні новоутворення шийки матки, розлади менструального циклу, вагінальні виділення карцинома молочних залоз, гіперплазія ендометрія, доброякісні новоутворення матки, фіброзно-кістозна мастопатія, захворювання матки, захворювання яєчників, захворювання шийки матки, біль у ділянці малого таза, вульвовагінальні розлади, вагінальний кандидоз, вагініт, сухість піхви сальпінгіт, галакторея
Загальні розлади астенія, місцеві набряки генералізовані набряки, біль у грудній клітині, дискомфорт, підвищене потовиділення озноб

Для опису окремої побічної реакції, її синонімів або супутніх станів застосовують найбільш прийнятний термін MedDRA

Додаткова інформація щодо окремих груп пацієнток.

Вказані нижче побічні реакції розглядаються як такі, що найменш вірогідно пов’язані із застосуванням препарату Анжелік, були відзначені у ході 2 клінічних досліджень у жінок, які страждають на артеріальну гіпертензію.

Розлади харчування та обміну речовин.

Гіперкаліємія.

Серцеві розлади.

Серцева недостатність, тріпотіння передсердь, подовження інтервалу QT, кардіомегалія.

Лабораторні дослідження.

Підвищення рівня альдостерону в крові.

На тлі проведення ЗГТ відмічались також наступні побічні реакції:

вузликова еритема;

мультиформна еритема;

хлоазма;

геморагічний дерматит.

Ризик розвитку раку молочних залоз.

У жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову терапію тривалістю більше 5 років, повідомлялося про підвищення до 2 разів ризику виникнення раку молочних залоз.

Збільшення ризику серед пацієнток, яким проводять монотерапію естрогенами, є значно нижчим, ніж у хворих, які отримують естроген-прогестагенові комбінації. Ступінь ризику залежить від тривалості застосування . Нижче наведені результати найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (дослідження WHI) та найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).

Дослідження «Мільйон жінок» (Million Women Study) – оцінка додаткового ризику розвитку раку молочних залоз через 5 років застосування.

 

Віковий діапазон (років) Кількість додаткових випадків на 1000 осіб, які ніколи не застосовували ЗГТ, за 5-річний періодa Коефіцієнт ризикуb Кількість додаткових випадків на 1000 осіб, які застосовували ЗГТ, за 5-річний період (95 % ДІ)
ЗГТ тільки естрогенами
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Комбінована терапія естрогеном і прогестагеном
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

a Виходячи з базових показників захворюваності в розвинених країнах.

b Загальний коефіцієнт ризику. Коефіцієнт ризику є несталим показником і збільшуватиметься по мірі продовження терміну застосування.

Примітка: Оскільки базові показники захворюваності на рак молочних залоз відрізняються в кожній країні ЄС, відповідно кількість додаткових випадків захворюваності на рак молочних залоз різниться у кожній країні ЄС пропорційно.

Дослідження WHI (США) – додатковий ризик розвитку раку молочних залоз через 5 років застосування

 

Віковий діапазон (років) Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо через 5 років Коефіцієнт ризику та 95 % ДІ Кількість додаткових випадків на 1000 осіб, що застосовували ЗГТ протягом 5 років (95 % ДІ)
ЗГТ тільки естрогенами
50-79 21 0,8 (0,7–1,0)

  • 4 (-6-0)a

Комбінована терапія естрогеном і прогестагеномb
50-79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0-9)

a Дослідження WHI з участю жінок з гістеректомією в анамнезі, в якому не було відзначено збільшення ризику виникнення раку молочних залоз.

b При звуженні діапазону аналізу до жінок, які не отримували ЗГТ до участі в дослідженні, не було виявлено очевидного збільшення ризику протягом перших 5 років лікування; через 5 років ризик був дещо вищим, ніж у жінок, що не отримували вказану терапію.

Ризик раку ендометрія.

Жінки у період постменопаузи зі збереженою маткою.

Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожні 1000 жінок зі збереженою маткою, які не приймають ЗГТ. Жінкам із збереженою маткою не рекомендується застосування ЗГТ тільки естрогенами через збільшення ризику розвитку раку ендометрія . У ході епідеміологічних досліджень показано, що залежно від тривалості монотерапії та доз естрогенів, показники ризику розвитку раку ендометрію змінювались від 5 до 55 додаткових випадків, виявлених на 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Застосування прогестагенів протягом принаймні 12 днів на цикл додатково до естрогенів може запобігти такому підвищенню ризику. У ході дослідження «Мільйон жінок» застосування протягом 5 років комбінованої (послідовної чи постійної) ЗГТ не призвело до підвищення ризику раку ендометрію (відносний ризик 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яєчників.

Тривале застосування монотерапії естрогенами та комбінованої ЗГТ естрогеном і прогестагеном асоціюється з незначним збільшенням ризику виникнення раку яєчників. У дослідженні «Мільйон жінок» після 5 років застосування ЗГТ було виявлено 1 додатковий випадок захворювання на 2500 жінок, які отримували вказану терапію.

Ризик венозної тромбоемболії.

ЗГТ асоціюється зі збільшенням у 1,3–3 рази відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або легеневої тромбоемболії. Вірогідність виникнення таких явищ є вищою протягом першого року застосування ЗГТ . Нижче представлено результати досліджень WHI.

Дослідження WHI – додатковий ризик ВТЕ за 5 років застосування ЗГТ

 

Віковий діапазон (років) Частота випадків на 1000 жінок у плацебо-групі за 5 років Коефіцієнт ризику та 95 % ДІ Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які застосовували ЗГТ
Пероральне застосування тільки естрогенуa
50-59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3-10)
Пероральне застосування комбінації естроген-прогестаген
50-59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1-13)
a Дослідження на жінках з гістеректомією в анамнезі.

Ризик ішемічної хвороби серця.

У жінок віком від 60 років, які застосовують комбіновану ЗГТ естрогеном і прогестагеном, спостерігається незначне підвищення ризику розвитку ішемічної хвороби серця .

Ризик ішемічного інсульту.

Застосування тільки естрогену та естроген-прогестагенової терапії асоціюється з підвищенням відносного ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту не зростає на фоні застосування ЗГТ.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування, але оскільки базовий ризик є суттєво залежним від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком .

Об’єднані дані досліджень WHI – додатковий ризик розвитку ішемічного інсульту за 5 років застосування ЗГТ.

 

Віковий діапазон (років) Частота випадків на 1000 жінок з плацебо-групи за 5 років Коефіцієнт ризику та 95 % ДІ Додаткова кількість випадків на 1000 жінок, які приймали ЗГТ, за 5 років
50-59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)
a Без проведення розподілу на ішемічний та геморагічний інсульт.

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку із застосуванням терапії естрогенами/прогестагенами:

  • захворювання жовчного міхура;
  • розлади з боку шкіри та підшкірної основи (хлоазма, мультиформна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура);
  • можливо, деменція у віці понад 65 років .

Також можуть спостерігатися наступні побічні реакції: дискомфорт у молочних залозах, пухлини печінки; порушення функції печінки; гіпертригліцеридемія; зміни толерантності до глюкози; рецидив ендометріозу; пролактінома; жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом; епілепсія, астма, порфірія, системний червоний вовчак; отосклероз; хорея; набряк Квінке, периферичні набряки, реакції гіперчутливості, включаючи висип та кропив’янку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у періоді постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль співвідношення користь/ризик для лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Передозування

У клінічних дослідженнях, що проводилися за участю добровольців чоловічої статі, добре переносилися дози до 100 мг дроспіренону. Виходячи із загального досвіду застосування комбінованих пероральних контрацептивів, встановлено, що передозування може спричинити нудоту, блювання та вагінальні кровотечі у дівчат та деяких жінок. Специфічного антидоту не існує, лікування повинно бути симптоматичним.

Лікарська взаємодія

Вплив інших лікарських засобів на препарат Анжелік.

Речовини, що збільшують кліренс препаратів для ЗГТ (зменшують ефективність ЗГТ шляхом індукції ферментів):

Метаболізм естрогенів та прогестогенів може бути посилений одночасним застосуванням речовин, що індукують ферменти, особливо ферменти цитохрому 450, такі як антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протиінфекційні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

Ритонавір та нелфінавір, також відомі як сильні інгібітори, навпаки демонструють індукуючі властивості при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами. Рослинні препарати, що містять звіробій (Hypericum Perforatum) можуть індукувати метаболізм естрогенів (та прогестогенів).

Клінічно збільшення метаболізму естрогенів та прогестогенів може призвести до зниження ефективності та зміни профілю маткових кровотеч.

Речовини з варіабельним впливом на кліренс препаратів для ЗГТ:

При супутньому застосуванні із ЗГТ, більшість ВІЛ/ВГС-інгібіторів протеаз та ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази може призвести до збільшення або зменшення концентрацій естрогенів, або прогестинів, або обох речовин у плазмі крові. Ці зміни можуть мати клінічне значення у деяких випадках.

Речовини, що зменшують кліренс препаратів для ЗГТ (інгібітори ферментів):

Потужні або помірні інгібітори CYP3 A4, такі як протигрибкові препарати групи азолів (наприклад ітраконазол, вориконазол, флуконазол), верапаміл, макроліди (наприклад кларитроміцин, еритроміцин), ділтіазем та грейпфрутовий сік можуть призводити до збільшення плазмових концентрацій естрогенів, або прогестинів, або обох речовин. У ході дослідження багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/день)/естрадіол (1,5 г/день) одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3 A4 кетоконазолу протягом 10 днів призвело до збільшення AUC (0-24години) дроспіренону у 2,30 рази (90 % СІ: 2,08, 2,54). Жодних змін не спостерігалося для естрадіолу, також AUC (0-24години) його менш сильного метаболіта естрона збільшилося у 1,39 рази (90 % СІ: 1,27, 1,52).

Вплив препарату Анжелік на інші лікарські засоби

In vitro дроспіренон здатен слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 та CYРЗА4.

На підставі результатів дослідження взаємодії in vivo, що було проведено за участю здорових добровольців-жінок, які отримували дроспіренон у встановлених дозах по 3 мг на добу із застосуванням омепразолу, симвастатину або мідазоламу як субстратів-маркерів, встановлено, що клінічно значуща взаємодія дроспіренону з іншими лікарськими засобами, метаболізм яких є цитохром-Р450-залежним, виглядає малоймовірною.

Малоймовірно, що комбіноване застосування препарату Анжелік і НПЗП (нестероїдних протизапальних препаратів) або інгібіторів АПФ/антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, збільшує концентрацію калію у сироватці крові. Однак, одночасне застосування цих трьох типів препаратів може зумовити невелике збільшення концентрації калію у сироватці крові, більш виражене у жінок, хворих на діабет. У жінок з артеріальною гіпертензією під час терапії препаратом Анжелік може спостерігатися додаткове зниження артеріального тиску .

Зловживання алкоголем протягом ЗГТ може призводити до зростання рівня циркулюючого естрогену у крові.

Лабораторні дослідження.

Застосування статевих стероїдів може впливати на результати певних лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитоподібної залози, наднирників, нирок, рівень білків (транспортерів), наприклад, статевий гормон, що зв’язує глобуліни, ліпіди/фракції ліпопротеїнів, показники коагуляції та фібринолізу. Як правило, зміни залишаються в межах нормативних значень. Толерантність до глюкози не змінювалась під час застосування препарату Анжелік.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Естрадіол. Анжелік містить синтетичний 17 β-естрадіол, який за своїми хімічними і біологічними властивостями ідентичний естрадіолу, що виробляється в організмі людини. Він компенсує зменшення продукції естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоматику постменопаузального періоду. Естрогени попереджають втрату кісткової маси після менопаузи або оваріектомії. Дроспіренон. Дроспіренон є синтетичним прогестогеном. Оскільки естрогени провокують ріст ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії та раку ендометрія. Застосування додатково прогестогену знижує, але не виключає повністю, викликаний естрогенами, ризик гіперплазії ендометрія у жінок зі збереженою маткою. Дроспіренон виявляє антагоністичну активність відносно альдостерону. Тому може спостерігатися збільшення виведення натрію та води та зниження екскреції калію. У доклінічних дослідженнях дроспіренон не показав естрогенної, глюкокортикоїдної або антиглюкокортикоїдної активності. Дані, отримані в ході клінічних досліджень.
  • Зниження симптомів дефіциту естрогенів та поліпшення профілю кровотеч.

Протягом кількох перших тижнів лікування було досягнуто зменшення менопаузальних симптомів. Аменорея спостерігалася в 73 % жінок протягом 10-12 місяців лікування. Менструальноподібні кровотечі та/або кровомазання зустрічалися у 59 % жінок протягом перших трьох місяців терапії та у 27 % жінок протягом 10-12 місяців лікування.

  • Попередження остеопорозу.
Дефіцит естрогенів під час менопаузи асоціюється з підвищеною швидкістю кісткового ремоделювання та зниженням кісткової маси. Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Ефективний захист забезпечується протягом періоду лікування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) втрата кісткової маси відбувається з тією ж швидкістю, що і у жінок, які не проходили лікування. Результати дослідження WHI та дані мета-аналізу інших досліджень показують, що застосування ЗГТ переважно у здорових жінок, самостійно або в комбінації з прогестогеном, дозволяє знизити ризик переломів шийки стегна, хребта та інших переломів асоційованих із остеопорозом. ЗГТ також може попереджати розвиток переломів у жінок із низькою щільністю кісткової тканини та/або наявним остеопорозом, проте дані, що підтверджують вказаний факт, обмежені. Через 2 роки терапії препаратом Анжелік збільшення мінеральної щільності кісток стегна становило 3,96 +/- 3,15 % (в середньому +/- стандартне відхилення) у хворих на остеопороз і 2,78 +/- 1,89 % (в середньому +/- стандартне відхилення) у осіб, що не страждають на остеопороз. Кількість жінок, у яких під час лікування відмічали збереження або збільшення мінеральної щільності кісток стегна становила 94,4 % у хворих на остеопороз та 96,4 % у пацієнток, які не мають остеопорозу. Встановлено також вплив препарату Анжелік на мінеральну щільність кісток поперекового відділу хребта. Збільшення щільності через 2 роки терапії становило 5,61 +/- 3,34 % (середнє значення +/- стандартне відхилення) у жінок з остеопорозом та 4,92+/- 3,02 % (середнє значення +/- стандартне відхилення) у жінок без остеопорозу. Під час лікування відмічено збереження або підвищення мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта у 100 % жінок, які страждають на остеопороз, та у 96,4 % жінок без остеопорозу.
  • Антимінералокортикоїдна активність.
Дроспіренон чинить конкуруючу антагоністичну дію до альдостерону, завдяки чому може спостерігатися зниження артеріального тиску у жінок, хворих на артеріальну гіпертензію. При проведенні подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження у жінок з артеріальною гіпертензією у постменопаузальному періоді, які отримували Анжелік (n=123) протягом 8 тижнів, спостерігалося суттєве зниження показників артеріального систолічного/діастолічного тиску (офісні показники, отримані при вимірюванні за допомогою манжет, порівняно з вихідними показниками: -12/-9 мм рт.ст., у тому числі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-4 мм.рт.ст.; 24-годинне амбулаторне вимірювання артеріального тиску порівняно з початковими показниками: -5/-3 мм.рт.ст., в тому числі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-2 мм рт.ст.). Анжелік не застосовують для лікування артеріальної гіпертензії. Жінки, хворі на артеріальну гіпертензію, повинні отримувати лікування відповідно до протоколів терапії артеріальної гіпертензії.

Фармакокінетика

  • Дроспіренон.
Абсорбція. Після перорального застосування дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація речовини в сироватці крові досягається приблизно через 1 годину після одноразового перорального застосування препарату Анжелік і становить 21,9 нг/мл. При багаторазовому застосуванні - максимальна рівноважна концентрація 35,9 нг/мл спостерігається орієнтовно через 10 днів. Біодоступність становить 76–85 % і не залежить від того, чи приймається препарат разом із їжею, чи натще. Розподіл. Після перорального застосування концентрація дроспіренону в сироватці крові знижується протягом двох фаз із середнім кінцевим періодом напіввиведення тривалістю приблизно 35–39 годин. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, але не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС) і з глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). У вигляді вільного стероїду в сироватці присутні тільки 3–5 % від загальної концентрації дроспіренону. Середній уявний об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7–4,2 л/кг. Метаболізм. Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами в плазмі є кислотна форма дроспіренону, що отримується внаслідок розкриття лактонового кільця, а також 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат. Обидва метаболіти утворюються без участі Р450-залежної системи. Ці два основних метаболіта є фармакологічно неактивними. Згідно з даними досліджень in vitro, дроспіренон незначною мірою метаболізується цитохромом Р450 ЗА4. Дані досліджень in vitro та клінічних досліджень не вказують на наявність інгібіторного впливу дроспіренону на ферменти цитохрому Р450 після застосування препарату Анжелік. Виведення. Повний кліренс дроспіренону із сироватки крові становить 1,2–1,5 мл/хв/кг з індивідуальними змінами цього показника на рівні близько 25 %. Лише дуже незначні кількості дроспіренону екскретуються у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з фекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею і фекаліями – приблизно 40 годин. Рівноважна концентрація та лінійність. Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів щоденного перорального прийому препарату Анжелік. Як наслідок співвідношення між кінцевим періодом напіввиведення та інтервалом дозування, концентрація дроспіренону в сироватці крові кумулювала приблизно в 2-3 рази. В рівноважному стані середня концентрація дроспіренону в сироватці крові змінюється у діапазоні від 14 до 36 нг/мл після застосування препарату Анжелік. Фармакокінетичні властивості дроспіренону при застосуванні препарату в дозах 1-4 мг пропорційні до дози.
  • Естрадіол.
Абсорбція. Після перорального застосування естрадіол швидко і повністю абсорбується. Під час абсорбції і першого пасажу через печінку естрадіол значно метаболізується, що скорочує абсолютну біодоступність естрогену після перорального застосування приблизно до 5 % отриманої дози. Максимальна концентрація, приблизно 22 пг/мл, досягалася десь через 6-8 годин після одноразового перорального застосування препарату Анжелік. На біодоступність естрадіолу прийом їжі не впливає у порівнянні із застосуванням натще. Розподіл. Після перорального застосування препарату Анжелік протягом 24-годинного інтервалу між отриманням доз препарату спостерігаються лише поступові зміни концентрації естрадіолу в сироватці крові. Через великий об’єм циркулюючих сульфатів і глюкуронідів естрогену з одного боку та ентеропечінкову рециркуляцію – з іншого кінцевий період напіввиведення естрадіолу є складеним параметром, що залежить від усіх зазначених процесів і триває приблизно 13-20 годин після перорального застосування. Естрадіол неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном і специфічно – із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). У вигляді вільного стероїду циркулює лише 1-2 % естрадіолу, 40-45 % зв’язано з ГЗСС. Уявний об’єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного застосування становить приблизно 1 л/кг. Метаболізм. Естрадіол швидко метаболізується, при цьому, крім естрону та естрону сульфату, утворюється велика кількість інших метаболітів і кон’югатів. Як фармакологічно активні метаболіти естрадіолу відомі естрон і естріол. У значних концентраціях у плазмі визначався тільки естрон. Вміст естрону в сироватці крові приблизно у 6 разів перевищує концентрацію естрадіолу. Концентрації кон’югатів естрону в сироватці приблизно в 26 разів вищі, ніж відповідні концентрації вільного естрону. Виведення. Метаболічний кліренс становить приблизно 30 мл/хв/кг. Метаболіти естрадіолу виводяться із сечею і жовчю з періодом напіввиведення, що становить приблизно 1 день. Рівноважна концентрація. Після щоденного перорального застосування препарату Анжелік рівноважна концентрація естрадіолу досягається приблизно через п'ять днів. Концентрація естрадіолу в сироватці кумулює приблизно в 2 рази. При пероральному застосуванні естрадіол індукує утворення ГЗСС, що впливає на розподіл в частині сироваткових білків, внаслідок чого виникає збільшення ГЗСС-зв’язаної фракції та зменшення зв’язаної з альбуміном і незв’язаної фракції, що вказує на нелінійний характер фармакокінетики естрадіолу після прийому препарату Анжелік. При 24-годинному інтервалі дозування середня рівноважна концентрація естрадіолу в сироватці крові змінюється у межах 20-43 пг/мл після прийому препарату Анжелік. Фармакокінетичні властивості естрадіолу прямо пропорційно залежать від дози при застосуванні препарату в дозах 1 і 2 мг. Особливі категорії хворих.
  • ;Печінкова недостатність.
Оцінку фармакокінетичних властивостей одноразової пероральної дози 3 мг дроспіренону в комбінації з 1 мг естрадіолу проводили у 10 пацієнток із печінковою недостатністю середнього ступеня важкості (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) та 10 здорових жінок відповідного віку, ваги й анамнезу щодо куріння. Середні сироваткові показники концентрація-час для дроспіренону виявилися аналогічними в обох групах жінок під час фаз абсорбції/розподілу з однаковими значеннями Сmax і tmax, що дозволяє припустити, що ураження печінки не впливає на швидкість абсорбції. У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, порівняно зі здоровим жінками без ураження печінки, середній кінцевий період напіввиведення був майже у 1,8 раза тривалішим, а уявний загальний кліренс (CL/f) при пероральному застосуванні знижувався на близько 50 %.
  • ;Ниркова недостатність.
Вплив ниркової недостатності на фармакокінетичні властивості дроспіренону (3 мг щоденно протягом 14 діб) досліджувався на пацієнтках із нормальною функцією нирок та з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. При досягненні рівноважного стану під час терапії дроспіреноном у групі жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та у групі жінок без порушення функції нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв) спостерігалися аналогічні концентрації дроспіренону в сироватці крові. У групі жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищі, ніж у групі жінок із нормальною функцією нирок. За результатами лінійного регресійного аналізу показників AUC дроспіренону (0-24 години) відносно до кліренсу креатиніну виявлене зростання на 3,5 % зі зменшенням на 10 мл/хв кліренсу креатиніну. Незначне збільшення не є таким, що має клінічну значимість. Доклінічні дані з безпеки. Дослідження на тваринах із застосуванням естрадіолу та дроспіренону показали очікуваний естрогенний та гестагенний ефекти. Дані доклінічних досліджень, які б доповнювали інформацію, що вже зазначена в інших пунктах даної інструкції для медичного застосування препарату Анжелік, відсутні.

Фізико-хімічні властивості

круглі, двоопуклі, помірно червоного кольору таблетки, вкриті оболонкою, з тисненням «DL» у правильному шестикутнику з одного боку.

Вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами, а так само на швидкість реакції

Вплив препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не спостерігався.

Особливості застосування

  • Порушення функції нирок або гостра ниркова недостатність.
  • Недостатність наднирникових залоз.
  • Відомі анафілактичні реакції, набряк Квінке, підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
  • Порфирія.
  • Тяжка гіпертригліцеридемія.
  • Використання препарату дітьми

    Препарат Анжелік не показний для застосування дітям та підліткам.

    Використання вагітними або при годуванні груддю

    Анжелік протипоказаний для застосування вагітним жінкам. Якщо вагітність настала під час застосування препарату Анжелік, слід негайно припинити прийом препарату. Клінічні дані про вплив дроспіренону на вагітність відсутні. Результати досліджень, проведених на тваринах, свідчать про несприятливу дію препарату протягом вагітності та лактації (репродуктивну токсичність ). Потенційний ризик для людини невідомий. Наявні на даний час результати епідеміологічних досліджень не вказують на тератогенну або ембріотоксичну дію комбінацій естрогену/прогестагену при їх випадковому застосуванні під час вагітності.

    Анжелік протипоказаний жінкам, які годують груддю.

    Упаковка

    По 28 таблеток, вкритих оболонкою, у блістері з календарною шкалою в паперовому мішечку, в картонній пачці.

    Категория видачі

    За рецептом.

    Умови та терміни зберігання

    5 років.

    Не застосовувати препарат після завершення терміну придатності, вказаного на упаковці.

    Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.


    Отзывы